Лорлатиниб против кризотиниба при распространенном немелкоклеточном раке легких с положительным статусом ALK: 5-летние результаты III фазы клинических испытаний CROWN — ASCO Post

Полный текст статьи

В статье, опубликованной в журнале Clinical Oncology, ведущий автор Бенджамин Дж. Соломон, MBBS, BS, PhD, из онкологического центра Питера МакКаллума в Мельбурне, и его коллеги представили долгосрочный анализ 5-летних результатов III фазы исследования CROWN. 1 Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания не была достигнута у пациентов, получавших ингибитор тирозинкиназы третьего поколения лорлатиниб, по сравнению с медианой 9,1 месяца у пациентов, получавших ингибитор тирозинкиназы первого поколения кризотиниб, при ранее нелеченном распространенном ALK-позитивном немелкоклеточном раке легких (НМРЛ). Исследование послужило основанием для расширенного одобрения лорлатиниба в этом контексте в марте 2021 года на основании улучшения выживаемости без прогрессирования заболевания и внутричерепной активности по сравнению с кризотинибом и преобразовало ускоренное одобрение 2018 года в обычное одобрение в этом контексте. В этом международном открытом исследовании. . . 296 пациентов с ALK-позитивным немелкоклеточным раком легких были случайным образом распределены для получения лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в день (n = 149) или кризотиниба в дозе 250 мг два раза в день (n = 147) в 28-дневных циклах. В настоящем анализе представлены результаты за 5 лет. Выживаемость без прогрессирования заболевания среди всех пациентов На момент окончания сбора данных для настоящего анализа (октябрь 2023 г. ) медиана периода наблюдения для оценки выживаемости без прогрессирования заболевания составила 60,2 месяца при применении лорлатиниба и 55,1 месяца при применении кризотиниба. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания не была достигнута (95% доверительный интервал = 64,3 месяца до недостигнутого значения) в группе лорлатиниба против 9,1 месяца (95% ДИ = 7,4–10,9 месяца) в группе кризотиниба (отношение рисков = 0,19,95% ДИ) = 0,13–0,27). Показатели через 4 и 5 лет составили 63% против 10% и 60% против 8% соответственно. Общие результаты выживаемости еще не являются окончательными. Образцы циркулирующей опухолевой ДНК, взятые в конце лечения, были доступны для 31 пациента в группе лорлатиниба и 89 пациентов в группе кризотиниба. Новые мутации резистентности ALK были обнаружены в конце лечения кризотинибом, но не в конце лечения лорлатинибом. Результаты в зависимости от исходного статуса метастазов в головном мозге Среди 35 и 38 пациентов с измеримыми или неизмеримыми исходными метастазами в головном мозге медиана выживаемости без прогрессирования не была достигнута (95% ДИ = 32,9 месяца до недостигнутого значения) при лечении лорлатинибом против 6,0 месяцев (95% ДИ = 3,7–7,6 месяца) при лечении кризотинибом (ОР = 0,08,95% ДИ = 0,04–0,19). Показатель через 5 лет составил 53% при лечении лорлатинибом против не поддающегося оценке при лечении кризотинибом, поскольку у всех наблюдалось прогрессирование заболевания. или умерли в течение 2 лет. Среди пациентов без исходных метастазов в головном мозге, Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания не была достигнута (95% ДИ = 64,3 месяца до недостигнутого значения) при применении лорлатиниба по сравнению с 10,8 месяцами (95% ДИ = 9,0–12,8 месяцев) при применении кризотиниба (ОР = 0,24,95% ДИ = 0,16–0,36). Показатель через 5 лет составил 63% против 10% соответственно. Время до прогрессирования внутричерепного заболевания Среди всех пациентов медиана времени до прогрессирования внутричерепного заболевания не была достигнута (95% ДИ = недостигнутое значение до недостигнутого значения) в группе лорлатиниба по сравнению с 16,4 месяцами (95% ДИ = 12,7–21,9 месяцев) в группе кризотиниба (ОР = 0,06,95% ДИ = 0,03–0,12). Вероятность отсутствия прогрессирования внутричерепного заболевания через 5 лет составила 92% против 21% соответственно. Среди пациентов с исходными метастазами в головном мозге отношение рисков для времени до прогрессирования внутричерепного заболевания при применении лорлатиниба по сравнению с кризотинибом составило 0,03 (95% ДИ = 0,01–0,13). Через 5 лет, Вероятность отсутствия прогрессирования внутричерепного заболевания составила 83% при применении лорлатиниба и не поддавалась оценке при применении кризотиниба, поскольку у всех пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания в течение 2 лет. Среди пациентов без исходных метастазов в головном мозге отношение рисков для времени до прогрессирования заболевания при применении лорлатиниба по сравнению с кризотинибом составило 0,05 (95% ДИ = 0,02–0,13). Вероятность отсутствия прогрессирования заболевания через 5 лет составила 96% против 27% соответственно. Медианная продолжительность лечения составила 57,0 месяцев при применении лорлатиниба и 9,6 месяцев при применении кризотиниба. В целом, нежелательные явления 3 или 4 степени тяжести наблюдались у 77% пациентов в группе лорлатиниба против 57% в группе кризотиниба;

К числу наиболее часто встречающихся в группе лорлатиниба относились гипертриглицеридемия (25% против 0%), гиперхолестеринемия (21% против 0%), увеличение веса (23% против 2%) и гипертония (12% против 1%). Через 5 лет. . . Сердечно-сосудистые нежелательные явления любой степени тяжести наблюдались у 28% пациентов в каждой группе. Нежелательные явления со стороны центральной нервной системы были зарегистрированы у 42% пациентов в группе лорлатиниба;

86% из них были 1 или 2 степени тяжести. Серьезные нежелательные явления наблюдались у 44% пациентов по сравнению с 32% у пациентов в группе лорлатиниба. Нежелательные явления привели к прекращению лечения у 11% пациентов в каждой группе. Смерть, связанная с лечением, была зарегистрирована у двух пациентов в группе лорлатиниба в результате сердечной и дыхательной недостаточности. Исследователи пришли к выводу: «После 5 лет наблюдения медиана [выживаемости без прогрессирования] еще не достигнута в группе лорлатиниба, что соответствует самой длительной [выживаемости без прогрессирования], когда-либо зарегистрированной при любом монотерапевтическом молекулярно-таргетированном лечении распространенного НМРЛ и всех метастатических солидных опухолей». Эти результаты в сочетании с длительной внутричерепной эффективностью и отсутствием новых сигналов безопасности представляют собой беспрецедентный результат для пациентов с распространенным ALK-позитивным немелкоклеточным раком легких и устанавливают новый стандарт для таргетной терапии рака. РАСКРЫТИЕ ИНФОРМАЦИИ: Исследование было поддержано компанией Pfizer. Доктор Соломон получал гонорары от компаний AstraZeneca и Roche/Genentech;

институциональные гонорары от Merck Sharp & Dohme, Pfizer и Amgen;

а также выступал в качестве консультанта или советника для Merck Sharp & Dohme, Amgen, Lilly, BeiGene, Takeda, GlaxoSmithKline, Bristol Myers Squibb, AstraZeneca, Pfizer, Roche/Genentech и Janssen. Полную информацию о конфликте интересов других авторов исследования можно найти на сайте ascopubs. org. 1. Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al: Lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced ALK-positive non–small cell lung cancer: 5-Year outcomes from the phase III CROWN study. J Clin Oncol. May 31,2024 (ранний онлайн-релиз). Бенджамин Дж. Соломон, MBBS, BS, PhD