Выбор редакции, июнь 2026 г.: Профилактика колоректального рака, воздействие на нейронные взаимодействия для предотвращения рецидива глиобластомы и многое другое.

Полный текст статьи

В июне весь мир собрался на самое захватывающее событие лета: обзор лучших публикаций из журналов Американской ассоциации исследований рака (AACR). Возможно, будет и один-два футбольных матча, но это ничто по сравнению с тем, каких больших успехов добились исследователи благодаря открытиям и достижениям в области исследования рака. Результаты исследований этого месяца включают в себя: выявление пациентов с множественной миеломой, которым может быть полезна химиотерапия для уменьшения объема опухоли перед применением теклистамаба (Теквайли);

обнаружение ключевого посредника во взаимодействии между клетками глиобластомы и нейронами, который может быть использован для предотвращения рецидива;

оценку потенциала вакцины на основе общего неоантигена для профилактики колоректального рака у людей с синдромом Линча. и выявили значительные улучшения в пятилетних относительных показателях выживаемости детей и подростков с онкологическими заболеваниями в период с 1975 по 2020 год. Ознакомьтесь с полными аннотациями всех представленных исследований ниже и перейдите по ссылкам для получения полного текста каждой статьи, доступного бесплатно в течение ограниченного времени. Журнал: Blood Cancer Discovery Децитационная химиотерапия может преодолеть первичную резистентность к теклистамабу при рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломе Биспецифические антитела произвели революцию в лечении множественной миеломы;

однако первичная неэффективность лечения наблюдается у 30–40% пациентов. В этом исследовании мы проанализировали корреляты ответа на теклистамаб и стратегии преодоления первичной резистентности. В двух независимых когортах (n = 90) мы разработали переменную высокого риска первичной резистентности (Hi-MM), определяемую внекостномозговым поражением, плазмоклеточным лейкозом, плазмоцитозом костного мозга ≥50%, или переливание крови в течение 30 дней в качестве комплексного показателя отсутствия ответа на лечение. У пациентов без высокоэффективной химиотерапии общая частота ответа на лечение составляла от 84% до 96% (против 20%–40% с высокоэффективной химиотерапией), а также наблюдалась значительно более высокая выживаемость без прогрессирования заболевания (P < 0,001) и общая выживаемость (P < 0,001). Циркулярная химиотерапия была применена у 19 пациентов;

Затем 79% пациентов ответили на теклистамаб, включая 100%, у которых больше не наблюдалась высокая степень MM. Все четыре пациента, которые были первично резистентны к биспецифическому препарату BCMA непосредственно перед циторедуктивной операцией, затем достигли глубокого ответа на теклистамаб. В заключение, простые клинические параметры коррелируют с ответом на теклистамаб, тогда как циторедуктивная химиотерапия может преодолеть высокую степень MM и успешно подготовить пациентов к теклистамабу или к спасительной терапии не отвечающих на лечение пациентов. Значение: Клинически оцениваемая составная переменная, высокая степень MM, позволяет идентифицировать пациентов, которым может быть полезна циторедуктивная химиотерапия перед теклистамабом. Лечение пациентов на стадии низкой тяжести заболевания или применение циторедуктивной химиотерапии для пациентов с высоким риском резистентности позволяет добиться глубокой и длительной ремиссии, достигаемой с помощью теклистамаба, практически у всех пациентов. Узнайте больше о множественной миеломе: Секретируемый глиобластомой белок C1QL1 регулирует расширение опухолевых микротрубочек и нейронную синаптическую обрезку, способствуя формированию злокачественных синапсов и рецидиву заболевания. Клетки глиобластомы (ГБМ) образуют злокачественные синапсы между нейронами и глиомой на нейритоподобных опухолевых микротрубочках (ТМ), что приводит к инфильтративному росту и рецидиву. Механизмы, лежащие в основе скоординированного взаимодействия между клетками ГБМ и нейронами, способствующего формированию злокачественных синапсов по сравнению с нормальными, остаются в значительной степени неизвестными. Здесь мы демонстрируем, что секретируемый глиомой белок C1QL1 является ключевым мессенджером для взаимодействия между глиомой и нейронами, а также между самими глиомами, способствуя расширению ТМ и формированию злокачественных синапсов. C1QL1 связывается со своим рецептором BAI3 на соседних нейронах и клетках глиобластомы, активируя опосредованную RAC1 перестройку цитоскелета, которая приводит к обрезке нормальных синапсов и разрастанию ТМ, способствуя формированию злокачественных синапсов и сети глиомы. Целенаправленное лечение с помощью не нацеленного на GEF, первого в своем классе ингибитора RAC1 предотвращает опосредованную C1QL1 обрезку синапсов, ингибируя ТМ и злокачественные синапсы, что препятствует рецидиву глиомы. Наши результаты объясняют, как взаимодействие между клетками глиобластомы и нейронами позволяет инфильтрирующим клеткам глиобластомы формировать и интегрироваться в существующую нейронную сеть, подчеркивая терапевтическую стратегию против рецидива глиобластомы посредством одновременного ингибирования ТМ и индуцированной глиомой обрезки синапсов. Значение: Наше исследование идентифицирует C1QL1 как ключевой мессенджер, секретируемый инфильтрирующими клетками глиомы, организующий взаимодействие глиома-глиома. а также взаимодействие между глиомой и нейронами, способствующее расширению ТМ и синаптической обрезке нейронов. Стимулирование образования злокачественных синапсов и рецидивов через ось C1QL1–BAI3–RAC1. Воздействие на RAC1 с помощью ингибитора RAC1, не нацеленного на GEF, может предотвратить рецидив глиомы и улучшить выживаемость. Статья была размещена на обложке июньского номера, который также включал соответствующий комментарий. Журнал: Эпидемиология рака, биомаркеры и профилактика Тенденции в долгосрочном риске избыточной смертности и выживаемости среди детей и подростков, переживших рак в Соединенных Штатах Введение: Дети и подростки, пережившие рак, представляют собой растущую популяцию, результаты лечения которой отражают как достижения в терапии, так и отдаленные последствия лечения. Мы количественно оценили тенденции в долгосрочном риске избыточной смертности и выживаемости, используя стандартизированные коэффициенты смертности (SMR) и относительную выживаемость соответственно. Методы: Используя данные программы «Наблюдение, эпидемиология и результаты лечения», Мы оценили 5-летнюю относительную выживаемость и 5-летнюю относительную выживаемость при условии выживания в течение 5 лет в зависимости от периода постановки диагноза (1975–1979 гг. против 2016–2020 гг. и 1975–1979 гг. против 2011–2015 гг. соответственно). Тенденции были количественно оценены по годам постановки диагноза с использованием модели выживаемости с точками перелома. Стандартизированные коэффициенты смертности (SMR) были оценены по 5-летним интервалам времени с момента постановки диагноза и периодам постановки диагноза в календарных годах. Результаты: В период с 1975 по 2020 год наблюдалось улучшение 5-летней относительной выживаемости, при этом наибольший прирост выживаемости был отмечен при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) и неходжкинской лимфоме (НХЛ). Для остеосаркомы, опухолей центральной нервной системы и опухоли Вильмса 5-летняя относительная выживаемость стабилизировалась в последние десятилетия. Пятилетняя относительная выживаемость при условии выживания в течение 5 лет составляла >90% для выживших, которым был поставлен диагноз в период с 1975 по 2020 год. Данные за 2011 и 2015 годы по всем проанализированным локализациям рака. В целом, стандартизированные коэффициенты смертности снижались с увеличением времени, прошедшего с момента постановки диагноза. Риск избыточной смертности также снижался в течение календарных лет с момента постановки диагноза, особенно в первые 5 лет после постановки диагноза, для таких видов рака, как лимфоидный лейкоз, ОМЛ, лимфома Ходжкина и НХЛ. Выводы: В целом, мы наблюдали значительное улучшение относительной 5-летней выживаемости и снижение риска избыточной смертности с течением времени. Значение: Эти результаты отражают прогресс в лечении и уходе за выжившими. Для понимания долгосрочных рисков смертности в условиях меняющегося подхода к лечению и достижения дальнейшего прогресса необходимы долгосрочное наблюдение и продолжение исследований. Соответствующий комментарий был опубликован в июньском номере. Узнайте о долгосрочных рисках для здоровья, с которыми сталкиваются выжившие после детского рака: Последствия детского рака: проблемы для выживших после детства Журнал: Исследования в области иммунологии рака Целенаправленное воздействие ФНО усиливает активность биспецифических активаторов Т-клеток в солидных опухолях, превращая «холодные» опухоли в «горячие». Колоректальный рак остается серьезной глобальной проблемой здравоохранения и областью неотложных неудовлетворенных медицинских потребностей. Иммунотерапия показала ограниченный успех при колоректальном раке, поскольку у большинства пациентов наблюдается иммуноисключенная, «холодная» микросреда опухоли (МСО). В этом исследовании мы описываем двухкомпонентный подход к лечению колоректального рака, сочетающий в себе гибридный белок на основе фактора некроза опухоли (ФНО), направленный на экстрадомен B (ЭДБ) фибронектина, L19-ФНО, который вызывает локализованное внутриопухолевое воспаление и способствует инфильтрации Т-клеток, с биспецифическим активатором Т-клеток (ТСК) на основе CD3, нацеленным на карциноэмбриональный антиген (КЭА), который опосредует антиген-специфическую цитотоксичность. Вместе эти агенты направлены на ремоделирование МСО, превращение «холодных» опухолей в воспаленные «горячие» очаги. и расширить терапевтический охват иммунотерапии при колоректальном раке. Иммуногистохимия подтвердила коэкспрессию CEA и EDB в микросателлитно-стабильных и микросателлитно-нестабильных опухолях. In vitro, L19-TNF в сочетании с CEAxCD3 TCE значительно усилил уничтожение опухолевых клеток и пролиферацию CD8+ Т-клеток. In vivo, комбинация вызвала полную регрессию опухоли у большинства животных, продлила выживаемость и обеспечила длительную защиту от повторного воздействия опухоли. Кроме того, механистический анализ выявил усиленную экстравазацию TCE, повышенную экспрессию межклеточной молекулы адгезии 1 и увеличение инфильтрации CD8+ Т-клеток, что указывает на сосудистую модуляцию и ремоделирование микроокружения опухоли в сторону воспаленного «горячего» фенотипа. Эти результаты подтверждают, что целенаправленная доставка TNF в микроокружение опухоли может эффективно усиливать активность иммунотерапевтических агентов, таких как терапии, перенаправляющие Т-клетки. в сложных условиях лечения опухолей. Журнал: Исследования по профилактике рака Мутации, являющиеся мишенью иммунотерапии Nous-209, возникают на ранних стадиях предраковых поражений у носителей синдрома Линча с микросателлитной нестабильностью В этом исследовании представлена ​​молекулярная характеристика предраковых поражений толстой кишки у носителей синдрома Линча (СЛ) для оценки профилактического потенциала иммунотерапии Nous-209 против развития рака толстой кишки. Всего было собрано 50 аденом и 12 запущенных аденом (АА) от 26 носителей СЛ с патогенными вариантами в генах MLH1 или MSH2. Молекулярный анализ включал оценку статуса системы репарации ошибок спаривания (MMR), микросателлитной нестабильности (MSI) и выявление мутаций, являющихся мишенью Nous-209. Мы обнаружили, что 83% АА и 58% аденом были с дефицитом MMR (dMMR). Примечательно, что, хотя все АА с дефицитом MMR имели высокий уровень MSI, (MSI-H), только 66% аденом с дефицитом репарации ДНК показали MSI-H. Наличие мутаций Nous-209 сильно коррелировало со статусом MSI, при этом количество мутаций варьировалось от 15 до 57 в поражениях dMMR/MSI-H. Аденомы dMMR, классифицированные как MSI-low, содержали ограниченное количество мутаций (6–19), тогда как микросателлитно-стабильные поражения содержали очень мало (0–2) мутаций Nous-209, независимо от эффективности MMR. Эти результаты подтверждают молекулярную гетерогенность предраковых поражений и поддерживают потенциал иммунотерапии Nous-209 для предотвращения колоректального рака с MSI при синдроме Линча путем воздействия на последовательность аденома-карцинома в момент приобретения MSI. Актуальность для профилактики: Наше исследование показывает, что MSI и накопление неоантигенов возникают во время развития предраковых поражений при синдроме Линча. Эти результаты подтверждают клиническую оценку Nous-209, вакцины на основе общего неоантигена, в качестве стратегии иммунопрофилактики колоректального канцерогенеза, обусловленного MSI. с важными последствиями для исследований в области профилактики рака. Узнайте о клинической эффективности Nous-209 для профилактики колоректального рака: Предотвращение рака до его начала при синдроме Линча Журнал: Исследования рака (выпуск от 1 июня) Динамическое перепрограммирование стромальных клеток, экспрессирующих PDGFRA, способствует WNT-опосредованной трансформации, способствуя формированию фетоподобного состояния в эпителии кишечника Стромальные фибробласты мезенхимы регулируют критические сигнальные градиенты вдоль оси крипта-ворсинка в кишечнике и обеспечивают нишу, поддерживающую кишечные стволовые клетки. В этом исследовании мы сообщили, что фибробласты, экспрессирующие PDGFRA, секретируют лиганды, которые способствуют формированию фетоподобного состояния в слизистой оболочке кишечника на ранних стадиях WNT-опосредованного канцерогенеза. Данные, полученные на мышиной модели онкогенеза, опосредованного WNT, и секвенирование РНК отдельных клеток мезенхимальных клеточных популяций выявили динамическое перепрограммирование фибробластов PDGFRA+, которое способствует WNT-опосредованной трансформации тканей. Функциональные анализы потенциальных медиаторов межклеточной коммуникации между этими фибробластами и онкогенным эпителием показали, что сигнализация TGFβ заметно индуцируется в фибробластах PDGFRA+ в присутствии онкогенного эпителия, и TGFβ необходим для поддержания фетального роста органоидов ex vivo. Снижение уровня CDX2 в кишечном эпителии с мутацией β-катенина повысило фетальный транскриптом и ускорило WNT-зависимую онкогенную трансформацию in vivo. Эти результаты демонстрируют, что фибробласты PDGFRA+ активируются во время WNT-опосредованного онкогенеза, способствуя формированию фетального состояния в эпителии, которое предшествует и облегчает образование опухоли.