Какие пациенты действительно получают пользу от гипретиниба в комбинированной терапии при рецидивирующем/рефрактерном (Р/Р) остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) с мутацией FLT3: анализ данных одного канадского центра — Nature

Полный текст статьи

Получение этического одобрения и согласия на участие Лечение рецидивирующего рефрактерного (Р/Р) ОМЛ с мутацией FLT3 является нерешенной проблемой. Применение монотерапии гилтеритинибом в исследовании ADMIRAL привело к умеренному увеличению общей выживаемости (ОВ) с 5,6 месяцев до 9,3 месяцев. После результатов исследований in vitro, показавших синергизм между гилтеритинибом и венетоклаксом, эта комбинация была изучена в исследовании фазы Ib/II, в результате чего медиана ОВ составила 10,0 месяцев. Комбинация гилтеритиниба с азацитидином-венетоклаксом в другом исследовании фазы I/II привела к медиане ОВ 5,8 месяцев в когорте Р/Р. Таким образом, хотя комбинированная терапия демонстрирует улучшенные показатели ответа, сравнения между исследованиями показывают, что выживаемость при комбинированной терапии аналогична выживаемости при монотерапии, но при этом увеличивается токсичность. Таким образом, Сохраняется клиническое равновесие в отношении оптимального режима лечения рецидивирующего/рефрактерного острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) с мутацией FLT3. Для восполнения этого пробела в знаниях мы провели ретроспективное исследование в одном центре, чтобы оценить наш опыт применения терапии на основе гилтеритиниба у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ с мутацией FLT3. В частности, мы сравнили результаты лечения пациентов, получавших монотерапию гилтеритинибом, с результатами комбинированной терапии гилтеритинибом. В исследование были включены пациенты из Канады, которые: (1) имели рецидив или рефрактерность (Р/Р) к первой или последующим линиям лечения ОМЛ;

(2) имели подтвержденную мутацию FLT3 на момент рецидива;

и (3) использовали гилтеритиниб или комбинации гилтеритиниба (гилтеритиниб + венетоклакс, гилтеритиниб + азацитидин и гилтеритиниб + венетоклакс + азацитидин) для терапии второй линии. Мутации FLT3 ITD были идентифицированы с помощью фрагментного анализа, проведенного после мультиплексной полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием флуоресцентных праймеров, в то время как мутации TKD оценивались с помощью переваривания рестрикционными ферментами и электрофореза. Для получения соответствующей клинической информации был проведен анализ медицинских карт. Исследование было одобрено Комитетом по этике исследований Университетской сети здравоохранения (UHN) (REB CAPCR 19-5870.0). Исследование проводилось в соответствии с Декларацией Хельсинки. Учитывая ретроспективный характер исследования, было получено разрешение на отказ от информированного согласия. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие на сбор образцов периферической крови или костного мозга в рамках Банка тканей гематологических злокачественных новообразований Университетской сети здравоохранения (REB CAPCR 01-0573). Первичными конечными точками были выживаемость без событий (EFS) и общая выживаемость (OS) всей популяции. Вторичные конечные точки включали сравнение выживаемости без прогрессирования заболевания (EFS) и общей выживаемости (OS) между монотерапией гилтеритинибом и комбинациями гилтеритиниба, а также сравнение доли пациентов, достигших модифицированной полной ремиссии (mCRc) и прошедших аллогенную трансплантацию стволовых клеток/инфузию донорских лимфоцитов (DLI) между подгруппами. Кроме того, мы также изучили геномный профиль для выявления наиболее часто встречающихся сопутствующих мутаций. Дополнительно мы проанализировали сопутствующие мутации и их связь с ответом на лечение и выживаемостью. Из институциональной базы данных мы выявили 68 пациентов, среди которых 47 получали монотерапию гилтеритинибом, а 21 — комбинации гилтеритиниба (гилтеритиниб + венетоклакс (n = 8), гилтеритиниб + азацитидин (n = 2) и гилтеритиниб + венетоклакс + азацитидин (n = 11)). Основные характеристики общей популяции и этих подгрупп суммированы в Таблице 1. В общей когорте полная ремиссия (CR) была достигнута у 5 (7,3%) пациентов, частичная ремиссия (CRi) — у 9 (13,2%), а минимально выраженная ремиссия (MLFS) — у 16 ​​(23,5%) пациентов, что привело к показателю метастатической полной ремиссии (mCRc) (CR + CRi + MLFS) в 44% (Дополнительная Таблица 1). Большая доля пациентов, получавших комбинированную терапию, достигла полной ремиссии (14,3% против 4,3%) и минимально выраженной ремиссии (MLFS) (42,8% против 14,8%), что привело к более высокому показателю mCRc (71,4% против 34,0%) (p = 0,009) (Дополнительный Рис. 1А). Один пациент, получавший монотерапию гилтеритинибом, отказался от оценки костного мозга после восстановления показателей. Прием гилтеритиниба продолжался в течение 14 месяцев, после чего у пациента произошел рецидив. Для целей анализа этот пациент был отнесен к группе с Ответ на терапию mCRc. В общей когорте 10 (14,7%) пациентов перенесли аллогенную трансплантацию стволовых клеток, а 4 (5,8%) пациента получили инфузию донорских лимфоцитов. Медианное время до трансплантации/инъекции донорских лимфоцитов (DLI) с момента начала приема гилтеритиниба составило 3 месяца. Поддерживающая терапия после трансплантации проводилась у 12 из 14 (85,7%) пациентов (гилтеритиниб — 9 из 12 и сорафениб — 3 из 12) (график Свиммера, дополнительный рис. 2). Для сравнения, 6 (12,8%) и 8 (38,1%) пациентов получали трансплантацию/DLI в монотерапии и комбинированной терапии соответственно (p = 0,039). Медианное время до трансплантации/DLI составило 4,5 месяца и 2,5 месяца соответственно (p = 0,353). После медианного периода наблюдения в 34 месяца (95% ДИ: 22-43) было зарегистрировано 17 (25,0%) рецидивов (FLT3-отрицательные: 3, FLT3-положительные: 7, данные недоступны: 7) и 50 (73,5%) смертей. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (EFS) (дополнительный рис. 3A) и общей выживаемости (OS) (дополнительный рис. 3B) для всей когорты составила 3,5 месяца (95% ДИ: 2,9–4,9) и 7,5 месяца (95% ДИ: 4,8–11,1) соответственно. Медиана EFS и OS в группе монотерапии составила 3,5 месяца (95% ДИ: 2,9–4,7) и 5,8 месяцев (95% ДИ: 3,9–8,5) соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (EFS) и общей выживаемости (OS) в группе комбинированной терапии составила 4,7 месяца (95% ДИ: 2,6–NA) и 14,9 месяца (95% ДИ: 4,7–NA) (рис. 1A, B). Наиболее распространенными сопутствующими мутациями были DNMT3A (44%), NPM1 (41%), RUNX1 (19%), ASXL1 (15%) и IDH2 (15%). У 21 (30,8%) пациента были сопутствующие мутации NPM1 и DNMT3A (тройная мутация) (дополнительный рис. 4). У пациентов с тройной мутацией была более высокая вероятность достижения полной ремиссии (CR)/частичной ремиссии с неполным восстановлением (CRi) (42,9% против 10,6%;

p = 0,007), мЧР с полным восстановлением (mCRc) (71,4% против 34%; p = 0,008) (Дополнительный рис. 1B), и более низкая вероятность события EFS (52,4% против 91,5%; p = 0,001) или смерти (42,9% против 87,2%; p По результатам многофакторного анализа с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, получение трансплантата/DLI (ОР: 0,15 (0,04–0,56);

p = 0,0044) и наличие тройной мутации (ОР: 0,31 (0,13–0,76); (p = 0,0099) положительно влияло на общую выживаемость, тогда как предшествующее применение HMA + венетоклакс (HR = 5,09 (1,97–13,14); p = 0,0008) отрицательно влияло на общую выживаемость (дополнительный рис. 6). По результатам логистической регрессии, применение комбинации с гилтеритинибом (OR 3,996 (1,235–12,931);

p = 0,0208) и наличие тройной мутации (OR 3,996 (1,235–12,931);

p = 0,0208) независимо предсказывали ответ mCRc (дополнительный рис. 7). Для корректировки исходных различий между группами монотерапии гилтеритинибом и комбинированной терапии использовалось сопоставление по индексу предрасположенности с помощью сопоставления ближайших соседей с шириной калибра 0,2 (дополнительная таблица 6). После сопоставления по индексу предрасположенности осталось 18 пациентов. В группе монотерапии было 16 пациентов, а в группе комбинированной терапии — 16. Медиана общей выживаемости в группах монотерапии и комбинированной терапии составила 10,37 месяцев (95% ДИ: 5,52–Н/Д) и 19,10 месяцев (95% ДИ: 2,36–NA) (p = 0,8164) (Дополнительный рис. 8). Наиболее распространенными побочными эффектами были фебрильная нейтропения и инфекция, которые наблюдались почти у половины пациентов. Не было различий в частоте этих нежелательных явлений в зависимости от типа полученной терапии. Нежелательные явления, возникшие в ходе лечения, суммированы в Дополнительной таблице 7. В этом ретроспективном анализе пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ с мутацией FLT3, получавших терапию на основе гилтеритиниба, комбинированная терапия привела к лучшим показателям полной ремиссии, метастатической полной ремиссии и трансплантации/инъекции донорских лимфоцитов, чем монотерапия гилтеритинибом. После медианного периода наблюдения в 34 месяца (95% ДИ: 22–43) медианная общая выживаемость составила 14,9 месяцев (95% ДИ: 4,7–NA) при комбинированной терапии по сравнению с 5,8 месяцами (95% ДИ: 3,9–8,5) при монотерапии. Однако эта разница не была статистически значимой. по лог-ранговому тесту. Одномерный и многомерный анализы также показали, что тип терапии (монотерапия или комбинированная терапия) не влиял на общую выживаемость (ОВ). Кроме того, после сопоставления по исходным переменным не было различий в ОВ и выживаемости без прогрессирования (ВБП) между монотерапией и комбинированной терапией. Напротив, получение аллогенной трансплантации стволовых клеток/DLI и наличие тройной мутации значительно влияли на ОВ. Предшествующее применение HMA + венетоклакс отрицательно влияло на ОВ. Лучшая выживаемость, наблюдаемая при комбинированной терапии гилтеритинибом, была обусловлена ​​высокой частотой метастатического полного ответа (mCRc) (71,4% против 34,0%;

p = 0,009), что, следовательно, привело к улучшению возможности трансплантации (38,1% против 12,8%;

p = 0,039). Следует отметить, что комбинированная терапия привела к большей доле пациентов, достигших ответа MLFS на момент оценки ответа (40,9% против 14,9%). Использование составного критерия ответа, такого как mCRc, который включает MLFS, таким образом, имеет большее значение в данном контексте. Важным результатом нашего исследования стало значительное улучшение исхода у пациентов с ко-мутациями FLT3/NPM1/DNMT3A (т. е. тройными мутациями). У этих пациентов была повышена вероятность достижения mCRc независимо от типа полученной терапии. У пациентов с тройными мутациями медиана общей выживаемости была выше (45 месяцев (95% ДИ: 4–Н/Д)) по сравнению с пациентами без тройных мутаций (5 месяцев (95% ДИ: 3–7)). Пациенты с тройными мутациями ОМЛ были идентифицированы как подгруппа, связанная с плохим прогнозом, как описано в основополагающей статье Папаэммануила и др. в 2016 году. В объединенном анализе исследований NCRI AML17 и AML19, проведенном Отманом и др. , у пациентов с тройными мутациями наблюдалось худшее удаление MRD, более высокая частота рецидивов и худшая выживаемость. Эти наборы данных включали исследования и пациентов до включения ингибиторов FLT3 в индукционную терапию. С другой стороны, в исследовании венетоклакс + гилтеритиниб у пациентов с тройной мутацией частота достижения мКР составила 100%, что подтверждает, что включение ингибитора FLT3 было особенно важным для улучшения результатов лечения этой подгруппы пациентов. Однако не совсем ясно, требуется ли для этой подгруппы дополнительный препарат, такой как венетоклакс. Наши данные свидетельствуют о том, что достигнутая у этих пациентов частота мКР не зависит от типа терапии (80,0% (комбинированная терапия) против 63,6% (монотерапия);

p = 0,635). Аналогично, 24-месячная общая выживаемость у пациентов с тройной мутацией была схожей при комбинированной терапии (60,0% (95% ДИ: 16,4–86,5)) по сравнению с монотерапией (54,5% (95% ДИ: 22,9–78%);

p = 0,562). Мы предполагаем, что тип терапии у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым миелоидным лейкозом с мутацией FLT3 должен зависеть от состояния здоровья и конечной цели лечения. У нездорового пациента с паллиативной целью лечения будет достаточно монотерапии, особенно если у пациента имеется тройная мутация. У здорового пациента с конечной целью трансплантации целью будет достижение мКР, поэтому идеальным вариантом будет использование комбинированной терапии для достижения этой цели. Идеальная комбинированная терапия (венетоклакс + гилтеритиниб или азацитидин + венетоклакс + гилтеритиниб) должна быть определена в будущих исследованиях. В будущих исследованиях также необходимо рассмотреть вопрос о том, можно ли принимать решение о назначении монотерапии или комбинированной терапии в зависимости от наличия или отсутствия тройной мутации. Одним из основных ограничений данного анализа является его ретроспективный характер, что вносит предвзятость в назначение терапии. Мы признаем, что более здоровым пациентам была бы назначена комбинированная терапия, а пациентам, которые были нездоровы или имели запущенное заболевание, — монотерапия гилтеритинибом. В когорте комбинированной терапии было всего 21 пациент, и было 3 различных комбинации терапии. В заключение, при рецидивирующем/рефрактерном ОМЛ с мутацией FLT3 наличие тройной мутации, достижение мЧР и проведение трансплантации/ДЛИ независимо предсказывали лучшую общую выживаемость. Вероятность достижения мЧР была наибольшей при комбинированной терапии гилтеритинибом и у пациентов с тройной мутацией, причем оба фактора были независимы друг от друга. Пациенты с тройной мутацией (ко-мутация FLT3/NPM1/DNMT3A) представляют собой отдельную подгруппу, которая особенно хорошо реагирует на ингибитор FLT3. Мы благодарим всех пациентов, прошедших лечение в Онкологическом центре принцессы Маргарет, Университетской сети здравоохранения. AR и HS разработали и реализовали исследование;

AR, ES и HS внесли вклад в сбор данных и процесс документирования; AR, HS и EGA спланировали и провели анализ данных; AR, HS и EGA подготовили черновик статьи; VG, KT, MDM и MAP внесли вклад в критическую редакцию статьи;

и AB, SC, MD, DM, GRC, ADS, ACS и KY рецензировали статью и одобрили окончательную версию для публикации. Адрес для корреспонденции: Хассан Сибай. Данное исследование не финансировалось никакими фармацевтическими компаниями. Не было прямых конфликтов интересов, непосредственно связанных с этим исследовательским проектом. ADS получала финансирование исследований от Takeda Pharmaceuticals, BMS и Medivir AB, а также гонорары/вознаграждения от Takeda, Novartis, Jazz и Otsuka Pharmaceuticals. ADS указана в патентной заявке на использование клеток DNT для лечения ОМЛ. ADS является членом Медицинского и научного консультативного совета Канадского общества по борьбе с лейкемией и лимфомой. Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Исследование было одобрено комитетом по этике исследований (REB), и было предоставлено разрешение на отказ от согласия. Примечание издателя: Springer Nature сохраняет нейтральную позицию в отношении юрисдикционных претензий, указанных на опубликованных картах и ​​в отношении институциональной принадлежности. Открытый доступ. Данная статья лицензирована в соответствии с международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0, которая разрешает любое некоммерческое использование, совместное использование, распространение и воспроизведение в любом формате и на любом носителе, при условии надлежащего указания авторства и источника, предоставления ссылки на лицензию Creative Commons и указания на то, были ли внесены изменения в лицензированный материал. В соответствии с данной лицензией вы не имеете права распространять адаптированные материалы, полученные из этой статьи или ее частей. Изображения или другие материалы третьих лиц, включенные в эту статью, подпадают под действие лицензии Creative Commons, если иное не указано в примечании к материалу. Если материал не подпадает под действие лицензии Creative Commons, и предполагаемое вами использование не разрешено законодательством или превышает допустимое использование, вам необходимо получить разрешение непосредственно от правообладателя. Чтобы ознакомиться с копией данной лицензии, посетите http: //creativecommons. org/licenses/by-nc-nd/4.0/. Кафедра медицинской онкологии и гематологии, Онкологический центр принцессы Маргарет, Университет Торонто, Торонто, Онтарио, Канада. Ахил Раджендра, Мария Агустина Перусини, Аникет Банкар, Стивен Чан, Марта Б. Дэвидсон, Викас Гупта, Доун Мейз, Марк Д. Минден, Гийом Ришар-Карпентье, Аарон Д. Шиммер, Андре К. Шух, Карен Йи и Хассан Сибай Онкологический центр принцессы Маргарет, Университет Торонто, Торонто, Онтарио, Канада;

Эллиот Смит Врач-гематолог, больница Блэктаун и Маунт-Друитт, приглашенный лектор Университета Западного Сиднея, Пенрит, Австралия; Кенни Танг Отдел биостатистики, Университетская сеть здравоохранения, Торонто, Онтарио, Канада; Эшету Г. Атенафу Банк тканей злокачественной гематологии, Онкологический центр принцессы Маргарет, Университет Торонто, Торонто, Онтарио, Канада;

Марк Д. Минден Отдел медицинской онкологии и гематологии, Онкологический центр принцессы Маргарет, Университет Торонто, Торонто, Онтарио, Канада Ахил Раджендра, Мария Агустина Перусини, Аникет Банкар, Стивен Чан, Марта Б. Дэвидсон, Викас Гупта, Доун Мейз, Марк Д. Минден, Гийом Ричард-Карпантье, Аарон Д. Шиммер, Андре К. Шу, Карен Йи и Хасан Сибай