Применение дабрафениба и траметиниба для лечения меланомы у детей и подростков: эмпирические данные одного центра, полученные в рамках программы применения в гуманных целях в Италии — Wiley Online Library

Полный текст статьи

Кожная меланома редко встречается у детей и подростков, составляя около 6% всех опухолей, тогда как у подростков и молодых взрослых она составляет около 10% опухолей. Согласно отчету EUROCARE-6, частота заболеваемости составляет 0,43/100 000 среди пациентов в возрасте 0–19 лет и возрастает до 6,9/100 000 среди подростков и молодых взрослых. Прогноз меланомы у взрослых значительно улучшился благодаря применению ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИК) и ингибиторов BRAF/MEK у пациентов с меланомой, имеющей мутацию BRAF. Кроме того, таргетная терапия и ИИК показали улучшение выживаемости без рецидивов (ВБР) и выживаемости без отдаленных метастазов (ВБОМ) в адъювантном режиме. Поскольку специфические клинические данные по этой возрастной группе отсутствуют из-за редкости заболевания и трудностей с набором пациентов в специализированные клинические исследования, Методы лечения в значительной степени экстраполированы из протоколов лечения взрослых. Здесь, Мы сообщаем об эффективности и безопасности таргетной терапии у детей и подростков, получавших дабрафениб и траметиниб в рамках программы «сострадательного применения» (СП) в нашем учреждении. Данное исследование получило одобрение нашего Институционального наблюдательного совета. Мы ретроспективно получили данные пациентов с меланомой, получавших дабрафениб и траметиниб в нашем учреждении в рамках СП. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие на участие в этой программе. В СП были включены педиатрические пациенты с мутацией BRAFV600E/K, меланомой III или IV стадии, которые исчерпали стандартные методы лечения, вряд ли могли бы получить пользу от стандартных методов лечения, и для которых были исключены все клинические исследования, в которых они могли бы участвовать. Все пациенты начали лечение с рекомендуемой дозы в соответствии с возрастом и весом. Длительность лечения составляла 12 месяцев в адъювантном режиме или до прогрессирования заболевания (ПЗ). Отчет о неприемлемых токсических эффектах или решение пациентов в случае метастатического заболевания. Радиологическая оценка заболевания проводилась с помощью компьютерной томографии (КТ) всего тела с контрастным усилением и/или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ, выполняемых на исходном этапе и каждые четыре курса (т. е. каждые 4 месяца). Радиологический ответ оценивался с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST;

версия 1.1). Были собраны демографические данные и исходные характеристики пациентов. Статус мутации BRAF определялся с помощью ПЦР-амплификации и прямого секвенирования (генетический анализатор 3500DX; Thermo Fisher Scientific). Стадирование заболевания классифицировалось в соответствии с системой стадирования Американского объединенного комитета по раку (AJCC), восьмое издание. Данные о нежелательных явлениях (НЯ) собирались в соответствии с Общими критериями терминологии нежелательных явлений (CTCAE;

версия 4.0). Безрецидивная выживаемость (БРВ) определялась как время от начала лечения до даты первого рецидива (местного, регионального или отдаленного метастазирования), появления новой первичной меланомы или смерти от любой причины. Общая выживаемость (ОВ) определялась как время от начала лечения до даты смерти от любой причины. Данные суммированы с использованием основных описательных статистических методов. В исследование дабрафениба-траметиниба были включены шесть пациентов (три женщины и три мужчины). Медианный возраст на момент постановки диагноза составлял 15 лет (диапазон: 9,5–17,6). На момент постановки диагноза у одного пациента была стадия IIB, у пяти — стадия III (у двух пациентов — IIIA, у двух — IIIB, и у одного — IIID). Стадия заболевания на начало лечения была III у четырех пациентов и IV у двух пациентов. У всех пациентов была мутация BRAFV600E. Ни один из пациентов ранее не получал системной терапии меланомы. В таблице 1 представлены исходные характеристики пациентов. Три пациента получали дабрафениб 300 мг/сут плюс траметиниб 2 мг/сут, два — дабрафениб 250 мг/сут плюс траметиниб 1,5 мг/сут, и один — дабрафениб 300 мг/сут плюс траметиниб 1,5 мг/сут. После медианного периода наблюдения в 22 месяца (диапазон: 5,4–42,4) с начала лечения все четыре пациента, получавшие адъювантную терапию, живы и не имеют признаков заболевания. Один пациент с метастатическим заболеванием все еще находится на лечении с длительным полным ответом (длительность лечения: 19,3 месяца);

один пациент умер от прогрессирования заболевания через 5,4 месяца после начала терапии. Что касается безопасности, пять пациентов сообщили о связанных с лечением нежелательных явлениях (таблица 2). Наиболее часто сообщаемые нежелательные явления были легкими (т. е. , G1–G2) и включали лихорадку и повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК). У двух пациентов наблюдалось бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более чем на 10%, которое разрешилось после временного прекращения приема траметиниба;

оба пациента возобновили прием траметиниба в сниженной дозе без дальнейшего развития кардиотоксичности. Один пациент окончательно прекратил прием траметиниба из-за кишечного кровотечения, которое не было расценено как связанное с лечением. Этот краткий отчет о таргетной терапии для лечения детей с меланомой, имеющей мутацию BRAF, призван подчеркнуть эффективность и безопасность таргетной терапии в этой популяции как в адъювантном, так и в метастатическом режимах. Мутации BRAF обнаруживаются примерно в 50% случаев кожной меланомы и являются известными патогенными факторами прогрессирования заболевания и метастазирования. Хотя эффективность таргетной терапии хорошо изучена при лечении меланомы у взрослых, данные о ее применении у детей и подростков ограничены. Основными причинами этого являются редкость заболевания и трудности с набором таких пациентов в специализированные клинические исследования. Клиническое исследование BRIM-P I фазы было направлено на определение оптимальной дозы вемурафениба для пациентов с меланомой с мутацией BRAF в возрасте 12–17 лет, но было преждевременно прекращено из-за низкого набора пациентов, что не позволило определить максимально переносимую дозу (МТД). Напротив, имеются убедительные данные о фармакокинетике и безопасности таргетной терапии в контексте детской глиомы с мутацией BRAF, что привело к одобрению дабрафениба и траметиниба для лечения как низкозлокачественной, так и высокозлокачественной глиомы. Недавно в рамках исследования MELCAYA были опубликованы данные крупной ретроспективной серии пациентов с меланомой детского и подросткового возраста, получавших анти-PD1 терапию. Полученные результаты свидетельствуют о том, что эффективность этих препаратов в адъювантной терапии аналогична той, которая наблюдается у взрослых, в то время как результаты при метастатическом раке, по-видимому, хуже, возможно, из-за особенностей биологии меланомы в этой возрастной группе. В то же время, профиль безопасности сопоставим с таковым у взрослых. На основании этих данных авторы рекомендуют использовать анти-PD1-терапию у пациентов младше 18 лет, включая детей младше 12 лет. Несмотря на ограниченность выборки, наша серия исследований показывает, что лечение дабрафенибом и траметинибом эффективно в этой подгруппе пациентов, при этом профиль безопасности сопоставим с таковым у взрослых и в ранее опубликованных педиатрических исследованиях. В нашей серии у двух пациентов наблюдалось бессимптомное, обратимое снижение ФВЛЖ. Подчеркивается необходимость регулярного мониторинга сердечной деятельности для обеспечения возможности своевременного прерывания лечения и его возобновления в сниженной дозе. В заключение, наш отчет показывает, что таргетная терапия при меланоме с мутацией BRAF у детей безопасна и обеспечивает показатели выживаемости, сопоставимые с показателями, наблюдаемыми у взрослых. Эти данные, в сочетании с недавним одобрением комбинированной терапии для лечения глиом у детей, могут проложить путь к расширению показаний к ее применению у детей с меланомой с мутацией BRAF. Кроме того, следует поощрять включение детей и подростков с меланомой в клинические исследования для взрослых и программы EAP для облегчения тестирования новых препаратов и расширения возможностей лечения в этой подгруппе пациентов. Дабрафениб и траметиниб были предоставлены компанией Novartis в рамках программы сострадательного использования в соответствии с итальянским законом D. M. 2 от 2 ноября 2017 года. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов. Данные, подтверждающие результаты этого исследования, доступны у соответствующего автора по обоснованному запросу. Данные об ингибиторах BRAF/MEK у детей и подростков с меланомой ограничены. Мы представляем данные о пациентах, получавших дабрафениб/траметиниб в рамках программы сострадательного применения в нашем учреждении. С января 2020 года лечение получали четыре пациента со стадией III и два пациента со стадией IV заболевания. Наш отчет демонстрирует, что таргетная терапия у детей и подростков безопасна и обеспечивает показатели выживаемости, сопоставимые с показателями, наблюдаемыми у взрослых. Эти результаты подтверждают необходимость предоставления молодым пациентам с опухолями, возникшими во взрослом возрасте, доступа к сострадательному применению, а также увеличения их участия в клинических исследованиях. Такие меры обеспечат равный доступ к лечению, доступному для взрослых пациентов, и будут способствовать улучшению результатов лечения. Сокращение: AJCC, Американский объединенный комитет по раку. Сокращения: AEs, нежелательные явления;

ALP, щелочная фосфатаза; CPK, креатинфосфокиназа; CR, полный ответ; LDH, лактатдегидрогеназа; LVEF, фракция выброса левого желудочка;

NED, отсутствие признаков заболевания; NR, не сообщается; OS, общая выживаемость; PD, прогрессирование заболевания; RFS, выживаемость без рецидивов;

ULN, верхняя граница нормы. a У пациента наблюдалось кишечное кровотечение 3 степени, не связанное с лечением. 1A. Indini, F. Didonè, D. Massi и др. , «Частота и прогноз кожной меланомы у европейских подростков и молодых взрослых (AYAs): результаты ретроспективного когортного исследования EUROCARE-6», European Journal of Cancer 213 (2024): 115079.10.1016/j. ejca. 2024.115079PubMed Web of Science® Google Scholar 2J. D. Wolchok, V. Chiarion-Sileni, P. Rutkowski и др. , «Окончательные 10-летние результаты применения ниволумаба плюс ипилимумаба при распространенной меланоме», New England Journal of Medicine 392 (2025): 11–22, https: //doi. org/10.1056/NEJMoa2407417.10.1056/NEJMoa2407417CAS PubMed Web of Science® Google Scholar 3G. V. Long, M. S. Carlino, C. McNeil и др. , «Пембролизумаб против ипилимумаба при распространенной меланоме: 10-летнее наблюдение в рамках III фазы исследования KEYNOTE-006», Annals of Oncology 35, № 12 (2024): 1191–1199, https: //doi. org/10.1016/j. annonc. 2024.08.2330.10.1016/j. annonc. 2024.08.2330CAS PubMed Google Scholar 4C. Robert, J. J. Grob, D. Stroyakovskiy и др. , «Пятилетние результаты применения дабрафениба плюс траметиниб при метастатической меланоме», New England Journal of Medicine 381 (2019): 626–636, https: //doi. org/10.1056/NEJMoa1904059.10.1056/NEJMoa1904059CAS PubMed Web of Science® Google Scholar 5D. Schadendorf, R. Dummer, K. T. Flaherty и др. , «7-летнее обновление данных COLUMBUS: рандомизированное открытое исследование, Испытание III фазы энкорафениба плюс биниметиниб по сравнению с вемурафенибом или энкорафенибом у пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600E/K», European Journal of Cancer 204 (2024): 114073, https: //doi. org/10.1016/j. ejca. 2024.114073.10.1016/j. ejca. 2024.114073CAS PubMed Web of Science® Google Scholar 6. Г. В. Лонг, А. Хаушильд, М. Сантинами и др. , «Окончательные результаты применения адъюванта дабрафениб плюс траметиниб при меланоме III стадии», New England Journal of Medicine 391, № 18 (2024): 1709–1720, https: //doi. org/10.1056/NEJMoa2404139.10.1056/NEJMoa2404139CAS PubMed Web of Science® Google Scholar 7A. M. Eggermont, M. Kicinski, C. U. Blank и др. , «Семилетний анализ адъювантной терапии пембролизумабом по сравнению с плацебо при меланоме III стадии в исследовании EORTC1325/KEYNOTE-054», European Journal of Cancer 211 (2024): 114327, https: //doi. org/10.1016/j. ejca. 2024.114327.10.1016/j. ejca. 2024.114327CAS PubMed Web of Science® Google Scholar 8J. Larkin, M. Del Vecchio, M. Mandalá и др. , «Адъювантная терапия ниволумабом против ипилимумаба при резекции меланомы III/IV стадии: 5-летние результаты эффективности и биомаркеров из исследования CheckMate 238», Clinical Cancer Research 29 (2023): 3352–3361, https: //doi. org/10.1158/1078-0432. CCR-22-3145.10.1158/1078-0432. CCR-22-3145CAS PubMed Web of Science® Google Scholar 9J. C. Chisholm, J. Suvada, И. Дж. Дункель и др. , «BRIM-P: I фаза, открытое многоцентровое исследование с повышением дозы вемурафениба у детей с хирургически неизлечимой меланомой с мутацией BRAF», Pediatric Blood & Cancer 65 (2018): e26947, https: //doi. org/10.1002/pbc. 26947.10.1002/pbc. 26947PubMed Web of Science® Google Scholar 10H. Дэвис, Г. Р. Бигнелл, К. Кокс и др. , «Мутации гена BRAF при раке человека», Nature 417 (2002): 949–954, https: //doi. org/10.1038/nature00766.10.1038/nature00766CAS PubMed Web of Science® Google Scholar 11M. W. Kieran, B. Geoerger, I. J. Dunkel и др. , «Исследование I фазы и фармакокинетики перорального дабрафениба у детей и подростков с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями с мутацией BRAF V600», Clinical Cancer Research 25 (2019): 7294–7302.10.1158/1078-0432. CCR-17-3572CAS PubMed Web of Science® Google Scholar 12E. Bouffet, B. Geoerger, C. Moertel и др. , «Эффективность и безопасность монотерапии траметинибом» или в комбинации с дабрафенибом при детской глиоме низкой степени злокачественности с мутацией BRAF V600», Журнал клинической онкологии 41 (2023): 664–674.10.1200/JCO. 22.01000CAS PubMed Web of Science® Google Scholar