Комбинация адаграсиба и цетуксимаба не превзошла химиотерапию при метастатическом колоректальном раке с мутацией KRAS G12C — ESMO Daily Reporter

Полный текст статьи

Изменение подхода к лечению рака желудочно-кишечного тракта Может ли более сложный молекулярный анализ помочь в клиническом ведении пациентов с колоректальным раком с плохим прогнозом на основе биомаркеров?

Длительность комбинированной иммунотерапии не влияет на выживаемость без рецидивов при раке толстой кишки с дефицитом репарации ДНК (dMMR) Комбинации золдонрасиба демонстрируют обнадеживающие показатели ответа при раке поджелудочной железы с мутацией KRAS G12D Место применения комбинаций ТАЦЭ при гепатоцеллюлярной карциноме остается неопределенным Химиотерапевтический режим, включающий селективный ингибитор KRAS G12C адаграсиб и цетуксимаб, химерное моноклональное антитело IgG1, нацеленное на EGFR, не превосходит стандартное лечение при ранее леченном метастатическом колоректальном раке (мКРР) с мутацией KRAS G12C, согласно окончательным данным III фазы исследования KRYSTAL-10 (LBA1). Хотя для комбинированной терапии адаграсибом и цетуксимабом во второй линии лечения была отмечена численно более высокая общая частота ответа (ОРР) (47%) по сравнению с химиотерапией (16%), исследование не достигло своих двух основных конечных точек: выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ), как было представлено на Конгрессе ESMO по раку желудочно-кишечного тракта 2026 года (Мюнхен, 1–4 июля). Высокие ожидания от комбинированной терапии возникли в связи с результатами фазы I/II исследования эффективности и безопасности KRYSTAL-1 у пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией KRAS G12C, прошедших интенсивное предварительное лечение, в котором сообщалось о частоте ответа 46%, медианной продолжительности ответа 7,6 месяцев и медианной ВБП 6,9 месяцев, при этом у 16% пациентов наблюдались нежелательные явления 3–4 степени тяжести (N Engl J Med. 2023;

388: 44–54). «Однако такой уровень пользы не был подтвержден в исследовании фазы III, и не превосходила стандартную химиотерапию. «Поэтому данные разочаровывают», — говорит профессор Пер Пфайффер из Университета Южной Дании и Университетской больницы Оденсе, Дания. KRYSTAL-10 — это глобальное открытое рандомизированное исследование 461 пациента с метастатическим колоректальным раком, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне химиотерапии первой линии на основе фторпиримидинов, и которые были рандомизированы в соотношении 1: 1 на адаграсиб плюс цетуксимаб (n=231) или химиотерапию с ингибитором фактора роста эндотелия сосудов (VEGF)/рецептора VEGF (VEGFR) или без него (n=230). Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) по результатам слепой независимой централизованной оценки составила 7,5 месяцев при комбинации с адаграсибом против 8,1 месяцев при химиотерапии (отношение рисков 0,89;

95% доверительный интервал 0,71–1,13; p=0,3241), а медиана общей выживаемости (OS) (при минимальном периоде наблюдения 35,3 месяцев для OS) составила 21,6 месяца против 21,7 месяца соответственно (ОР 0,83; 95% ДИ 0,67–1,03;

p=0,0938). Новых сигналов безопасности не наблюдалось. «Похоже, экспериментальная группа показала ожидаемые результаты, исходя из результатов фазы I/II, но группа химиотерапии показала гораздо лучшие результаты, чем можно было бы предположить на основе предыдущих рандомизированных исследований», — отмечает Пфайффер. «Медианная выживаемость в 21,7 месяца при химиотерапии с ингибитором VEGF(R) или без него очень трудно объяснить, особенно учитывая, что у пациентов с мутацией KRAS G12C, как правило, худший прогноз, чем у пациентов с другими опухолями с мутацией KRAS и опухолями дикого типа. Ожидается, что медианная общая выживаемость у этих пациентов составит 12–14 месяцев». Пфайффер отмечает, что численно кривая общей выживаемости для адаграсиба-цетуксимаба немного лучше, чем для химиотерапии, но имеет форму песочных часов вокруг медианы, добавляя, что более длительный период наблюдения за общей выживаемостью может оказаться интересным. «Кроме того, «Более высокая доля пациентов в группе химиотерапии (30% против 4%) впоследствии получала терапию ингибитором KRAS G12C, что может повлиять на общую выживаемость, но не на выживаемость без прогрессирования», — отмечает Пфайффер. Кроме того, анализ данных по общей выживаемости в подгруппах показал, что комбинация адаграсиба и цетуксимаба была связана с благоприятными результатами у европейских пациентов и пациентов с правосторонними опухолями. Сравнивая данные с исследованиями метастатического колоректального рака с мутацией BRAF, становится ясно, что медиана общей выживаемости в 21,6 месяца при применении комбинации адаграсиба в исследовании KRYSTAL-10 обычно считается крайне положительным результатом для пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией KRAS G12C во второй линии терапии», — отмечает Пфайффер. В исследовании BEACON комбинация ингибитора BRAF энкорафениба и цетуксимаба увеличила медиану общей выживаемости на 3 месяца по сравнению со стандартной терапией (8,4 месяца против 5,4 месяца, соответственно) у пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией BRAF V600E, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после 1 или 2 предыдущих режимов лечения (N Engl J Med. 2019;

381: 1632–1643). При применении энкорафениба и цетуксимаба в сочетании с модифицированной схемой FOLFOX6 в качестве терапии первой линии в исследовании BREAKWATER общая выживаемость увеличилась с 15,1 месяцев при стандартной терапии до 30,3 месяцев у пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией BRAF V600E (N Engl J Med. 2025;

392: 2425–2437). Исследования лечения опухолей с мутацией RAS недавно дали замечательные результаты: были опубликованы беспрецедентные данные о выживаемости из III фазы исследования RASolute 302 мультиселективного ингибитора RAS(ON) дараксонрасиба у ранее леченных пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы с мутацией RAS G12. В ходе исследования медиана общей выживаемости увеличилась почти вдвое: с 6,6 месяцев в группе химиотерапии до 13,2 месяцев в группе дараксонрасиба (ОР 0,40;

95% ДИ 0,30–0,54;

p < 0,050). Дискуссия в формате вопросов и ответов во время сессии представленных докладов на Конгрессе ESMO по раку желудочно-кишечного тракта 2026 (1-4 июля, Мюнхен, Германия) Исследование III фазы KRYSTAL-10 не достигло своих основных показателей выживаемости Tabernero J, et al. Вторая линия терапии адаграсибом плюс цетуксимаб против химиотерапии у пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией KRASG12C: результаты исследования KRYSTAL-10. Конгресс ESMO по раку желудочно-кишечного тракта 2026 — LBA1 Рисунок. Медиана выживаемости без прогрессирования и медиана общей выживаемости у пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией KRAS G12C, рандомизированных на вторую линию терапии адаграсибом плюс цетуксимаб или химиотерапию в исследовании KRYSTAL-10 (Конгресс ESMO по раку желудочно-кишечного тракта 2026, LBA1)