От открытия до клинического применения: специальная конференция AACR охватила весь спектр исследований лимфомы.

Полный текст статьи

В Филадельфии сейчас напряженное время. Помимо мероприятий, посвященных 50-летию со дня рождения, и матчей чемпионата мира по футболу, в городе недавно собралась еще одна группа людей на пятой конференции «Достижения в области злокачественной лимфомы: от открытия до клинического применения», организованной Американской ассоциацией исследований рака (AACR) в сотрудничестве с Международной конференцией по злокачественной лимфоме. Встреча, проходившая с 24 по 27 июня, собрала экспертов из академических кругов, промышленности, правительства и фондов для изучения достижений в области исследований лимфомы, которые способствуют улучшению результатов лечения пациентов с лимфомой — широким термином, охватывающим более 100 различных видов рака, которые начинаются в белых кровяных клетках, называемых лимфоцитами. Встреча объединила исследователей фундаментальных и трансляционных исследований и способствовала плодотворным дискуссиям о том, как новейшие открытия будут внедрены в новые методы лечения. «Десять лет назад у нас не было одобрения для Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR) или биспецифических антител», — сказал председатель конференции Майкл Грин, доктор философии, профессор и заместитель председателя по исследованиям в отделении лимфомы и миеломы Онкологического центра им. М. Д. Андерсона Техасского университета. «Сейчас, и на этой встрече, мы обсуждаем очень интересные терапевтические средства, такие как биспецифические антитела следующего поколения, препараты, нацеленные на BCL-6, и другие вещи… которые станут терапией завтрашнего дня». Вступительная речь была посвящена тому, как моноклональные антитела изменили лечение лимфомы. Встреча началась с вступительной речи Рональда Леви, доктора медицины, члена Американской академии онкологических исследований (FAACR), профессора имени Роберта К. и Хелен К. Самми в Медицинской школе и директора программы по лимфоме в Стэнфордском университете. Леви представил исторический обзор методов лечения лимфомы с помощью моноклональных антител, затронув ранние эксперименты 1970-х годов, которые показали способность антител локализоваться в опухолях и возможности гибридомной технологии для непрерывного производства моноклональных антител;

успешное лечение первого пациента, Филиппа Карра, моноклональным антителом против CD20, называемым ритуксимабом; одобрение ритуксимаба в 1998 году под торговой маркой Rituxan;

и ключевое исследование III фазы, подтвердившее превосходные результаты лечения пациентов этим препаратом. Сейчас, по его словам, антитела продолжают демонстрировать многообещающие результаты, поскольку исследователи изучают радиоактивно меченные антитела, конъюгаты антител с лекарственными препаратами, биспецифические антитела и CAR T-клетки для лечения рака. Леви также обсудил потенциал вакцинации in situ с использованием агониста TLR9 для индукции абскопального (или системного) эффекта и поделился результатами недавних исследований, посвященных пониманию клональной эволюции фолликулярной лимфомы. Заключительный доклад был посвящен балансу между аффинностью и разнообразием в ответе антител. Заключительный доклад был представлен Мишелем К. Нуссенцвейгом, доктором медицины, доктором философии, профессором иммунологии имени Занвила А. Кона и Ральфа М. Штейнмана в Рокфеллеровском университете и медицинским исследователем Говарда Хьюза, чья работа с B-клетками помогла определить динамику и характеристики клеток, в которых часто развивается лимфома. В ходе своего выступления Нуссенцвейг затронул фундаментальный вопрос биологии B-клеток: как антитела приобретают одновременно аффинность и разнообразие?

Нуссенцвейг рассмотрел свою работу по процессам, происходящим внутри герминативных центров лимфатических узлов. которые производят высокоаффинные антитела, связывающиеся с антигенами в ходе иммунного ответа организма. Его лаборатория показала, что при хронических или персистентных инфекциях антитела, образующиеся в зародышевых центрах, постепенно теряют сродство к основной мишени внутри антигена, к которому они должны были связываться. По словам Нуссенцвейга, постепенная потеря сродства, вероятно, является естественной адаптацией иммунной системы, позволяющей ей справляться с быстро мутирующими патогенами. Например, если вирус изменяет структуру своих антигенов в процессе эволюции, то у иммунной системы появляется больше шансов продолжать реагировать на мутирующий вирус, используя более широкий спектр антител, — сказал Нуссенцвейг, — процесс, который биологически оправдывает производство как высокоаффинных, так и низкоаффинных антител. Он завершил свою презентацию, поделившись результатами ранних исследований, демонстрирующих возможность модификации производства антител посредством генного редактирования для превращения B-клеток в «фабрики белков для лечения рака». Репозиторий моделей PDX для изучения лимфомы На встрече также были представлены различные методы применения антител, последние достижения в клеточной терапии, новые целевые терапевтические стратегии, данные о редких лимфомах и многое другое. В рамках сессии по эпигенетике Грин представил результаты своей недавней работы, проведенной в его лаборатории. Их работа сосредоточена на понимании того, как генетические и эпигенетические изменения влияют на дифференцировку B-клеток и приводят к развитию B-клеточной лимфомы и миеломы. «В качестве модельных систем для этой работы мы традиционно использовали клеточные линии, которые очень однородны. Недавно…»«Мы разработали обширную базу данных ксенотрансплантационных моделей крупноклеточной B-клеточной лимфомы (LBCL), полученных от пациентов, которая помогла нам понять, как таргетная эпигенетическая терапия приводит к развитию резистентности», — сказал Грин. Результаты исследования были одновременно опубликованы в журнале AACR Blood Cancer Discovery. Используя эту базу данных, Грин и его команда обнаружили эпигенетическую пластичность как механизм резистентности к таргетной терапии BCL-6, который можно преодолеть с помощью комбинированного лечения с другими таргетными препаратами, такими как леналидомид (Revlimid). «На исходном уровне наблюдается значительная степень гетерогенности и пластичность, позволяющая переходить между фенотипами, но мы можем использовать это в терапевтических целях», — пояснил Грин. Узнайте больше об этом исследовании и других достижениях в исследованиях лимфомы в специальной подборке статей, опубликованных в Blood Cancer Discovery.