Лечение рецидива после трансплантации при остром миелоидном лейкозе с мутацией FLT3 с помощью гилтеритиниба | Rzetelska | Acta Haematologica Polonica — Via Medica Journals

Полный текст статьи

Лечение рецидива после трансплантации при ОМЛ с мутацией FLT3 с помощью гилтеритиниба Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз, мутация FLT3-ITD, гилтеритиниб, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) составляет 80% всех острых лейкозов у ​​взрослого населения. Мутация гена рецептора fms-подобной тирозин-киназы 3 (FLT3) встречается примерно у 30% пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, при этом мутация FLT3-ITD (ITD, внутренняя тандемная дупликация) составляет 25% этих случаев. Примерно у 50% пациентов с ОМЛ происходит рецидив, и 10–40% из них резистентны к первоначальному лечению первой линии. В настоящее время гилтеритиниб является единственным ингибитором FLT3 для лечения рецидивирующего/рефрактерного ОМЛ, зарегистрированным в Европе. Было показано, что он увеличивает частоту достижения полного ответа и продлевает общую выживаемость по сравнению с спасительная химиотерапия. Этот клинический пример иллюстрирует проблемы в лечении пациентов с ОМЛ, вызванным мутацией FLT3.63-летний мужчина был направлен в гематологическое отделение в связи с лейкоцитозом, анемией и тромбоцитопенией, выявленными при рутинных лабораторных исследованиях. На основании исследования костного мозга в ноябре 2021 года был поставлен диагноз острого миелоидного лейкоза с признаками созревания, при этом бластные клетки составляли 48%. В цитогенетико-молекулярном анализе была подтверждена мутация FLT3-ITD с исключением других рецидивирующих аберраций, а кариотип был оценен как нормальный мужской (46;

XY). Пациент страдал хроническими заболеваниями внутренних органов, такими как сахарный диабет 2 типа, гипертония и хроническая обструктивная болезнь легких. Ему потребовалось назначение антибиотиков из-за диффузных эритематозных изменений кожи и воспаления среднего уха с выделениями. Пациент был признан недееспособным (ECOG 3, HCT-CI 4) и начал лечение неинтенсивной терапией AZA-VEN (азацитидин, режим лечения азатиоклаксом). Во время первого цикла ему потребовалась госпитализация. После завершения первого цикла он достиг частичной ремиссии (ЧР), и его общее состояние улучшилось. Поэтому терапия была продолжена в условиях дневной госпитализации. После второго курса азатиоклакса-венетоклакса он достиг полной ремиссии (ПР), которая сохранялась до шестого курса, когда был подтвержден рецидив ОМЛ. Несмотря на потерю ремиссии во время лечения азатиоклаксом-венетоклаксом, этот режим способствовал улучшению его общего состояния (ECOG 1, HCT-CI 3). Гилтеритиниб уже был зарегистрированным препаратом, но в то время не покрывался программой возмещения расходов в Польше. Однако в то время появилась возможность включить пациента в клиническое исследование Польской группы по изучению лейкемии у взрослых PALG AML-1/2018 для лечения рефрактерной и рецидивирующей ОМЛ. Лечение было начато с CPX-351 (липосомальная форма даунорубицина и цитарабина) с добавлением кладрибина. После индукционного цикла у пациента была достигнута полная ремиссия с положительным измеримым остаточным заболеванием, сохраняющимся после двух курсов консолидации. В январе 2022 года была проведена трансплантация гемопоэтических клеток от неродственного донора с совместимостью по HLA 10/10 с использованием режима кондиционирования сниженной интенсивности FluBu2 (флударабин, бусульфан). Была отмечена несовместимость по группе крови ABO с донором трансплантата. После трансплантации была отмечена полная ремиссия с положительным минимальным остаточным заболеванием (0,39%) и полным донорским химеризмом. В ходе последующих контрольных визитов иммуносупрессия постепенно снижалась, достигнув минимального остаточного заболевания в 0,12% через шесть месяцев после трансплантации. Клинически у пациента не наблюдалось симптомов РТПХ (реакция «трансплантат против хозяина»), но он зависел от переливания концентрата эритроцитов. Вероятно, это было связано с несовместимостью групп крови. Через семь месяцев после процедуры был диагностирован второй рецидив. Молекулярный анализ подтвердил мутацию FLT3-ITD, при этом химеризм снизился до 84%. Пациент начал лечение гилтеритинибом и продемонстрировал хорошую переносимость. Концентрация гемоглобина постепенно увеличивалась, и пациент достиг независимости от переливаний крови. После четырех недель лечения проточная цитометрия костного мозга показала 7% бластных клеток (PR). Дозировка гилтеритиниба была увеличена до 200 мг одновременно с проведением инфузий донорских лимфоцитов (DLI). Пациент сохранил хорошую переносимость лечения и независимость от переливаний крови. Среди побочных эффектов у пациента наблюдалось только повышение уровня аланинтрансаминазы и аспартаттрансаминазы, классифицированное как 1-я степень согласно CTCAE (Общие терминологические критерии нежелательных явлений). У пациента не наблюдалось никаких симптомов РТПХ, и качество его жизни значительно улучшилось, что позволило ему оставаться дома и посещать больницу только для профилактических осмотров. Во время лечения пациент получал амоксициллин, ацикловир и сульфаметоксазол с триметопримом в качестве посттрансплантационной профилактики. После трех циклов гилтеритиниба и одной инфузии донорских лимфоцитов (дозировка 1 × 10^6/кг клеток CD3+) он достиг гематологической полной ремиссии с положительным минимальным остаточным заболеванием, снизив количество бластных клеток до 4,5%. После шести циклов и трех инфузий донорских лимфоцитов (дозировка 5 × 10^6/кг клеток CD3+) была подтверждена полная ремиссия с положительным минимальным остаточным заболеванием 1,8%. Вторая трансплантация не показана из-за общего клинического состояния пациента и имеющихся сопутствующих заболеваний. Представленный пациент получал лечение различными молекулами, такими как азацитидин, венетоклакс, цитарабин и антрациклины, с различными механизмами действия. действие. Данные об эффективности CPX-351 у пациентов с FLT3 AML обнадеживают, хотя они все еще основаны на небольших группах пациентов. Проводятся многочисленные клинические исследования, в которых к CPX-351 добавляются ингибиторы FLT3. Лечение гилтеритинибом, из-за возможного отсроченного ответа, следует продолжать до шести месяцев. В случаях отсутствия ответа рекомендуется назначать его до тех пор, пока пациент не получит клиническую пользу, например, независимость от переливания крови (одна треть пациентов в исследовании ADMIRAL), или до возникновения неприемлемой токсичности. Гилтеритиниб является важным компонентом во многих клинических исследованиях и будущих схемах лечения. Авторы заявляют, что исследование, представленное в данной рукописи, соответствует этическим принципам, изложенным в соответствующих институциональных и международных стандартах. Согласие биоэтического комитета не требовалось. Пациент дал информированное согласие на публикацию. ZR, AS — сбор и анализ данных, подготовка рукописи;

LG — критический анализ важного интеллектуального содержания. Все авторы одобрили окончательный вариант рукописи. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Авторы заявляют, что данное исследование не финансировалось из внешних источников. Acta Haematologica Polonica 2024 Номер 5, Том 55, страницы 285–286 *Адрес для корреспонденции: Зузанна М. Ржетельска, Клиника гематологии и трансплантации Шпику Университетской клинической больницы, ул. Шамаржевского 84,60–101 Познань, электронная почта: rzetelskazuzanna@gmail. com Получено: 08.03.2024 Принято: 06.06.2024 Ранняя публикация: 18.10.2024 Daver N, Schlenk RF, Russell NH, et al. Targeting FLT3 mutations in Острый миелоидный лейкоз: обзор современных знаний и доказательств. Leukemia. 2019;

33(2): 299–312, doi: 10.1038/s41375-018-0357-9, индексировано в Pubmed: 30651634. Russell-Smith TA, Gurskyte L, Muresan B, et al. Эффективность неинтенсивных методов лечения, одобренных для рецидивирующего/рефрактерного острого миелоидного лейкоза: систематический обзор литературы. Future Oncol. 2022;

18(16): 2029–2039, doi: 10.2217/fon-2021-1355, индексировано в Pubmed: 35196866. Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. Гилтеритиниб или химиотерапия при рецидивирующем или рефрактерном –мутированном ОМЛ. N Engl J Med. 2019;

381(18): 1728–1740, doi: 10.1056/NEJMoa1902688, индексируется в Pubmed: 31665578. Wierzbowska A, Pluta A, Stelmach P, et al. Исследование фазы 1 по эскалации дозы кладрибина, добавленного к CPX-351, у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) — исследование польской группы по изучению лейкемии у взрослых AML-1/2018. Blood. 2023;

142(Supplement 1): 5914–5914, doi: 10.1182/blood-2023-181633. Andrews C, Pullarkat V, Recher C. CPX-351 при остром миелоидном лейкозе с мутацией FLT3. Front Oncol. 2023; 13: 1271722, doi: 10.3389/fonc. 2023.1271722, индексируется в Pubmed: 38044999. Perrone S, Ottone T, Zhdanovskaya N, et al. Как острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) ускользает от ингибиторов тирозин-киназы 3, связанной с FMS (FLT3)?

Все еще переоцененное осложнение? Cancer Drug Resist. 2023; 6(2): 223–238, doi: 10.20517/cdr. 2022.130, индексируется в Pubmed: 37457126. Kennedy VE, Smith CC. FLT3 targeting in the modern era: from clonal selection to combination therapies. Int J Hematol. 2023, doi: 10.1007/s12185-023-03681-0, индексируется в Pubmed: 38112995.