Dos quatro pacientes com adenocarcinoma pulmonar avançado portadores de mutações no gene NF1 e com baixo desempenho clínico, apenas um apresentou estabilização da doença após o tratamento de terceira linha com trametinibe. Isso pode estar relacionado a uma mutação alélica, sendo necessário um rastreamento mais aprofundado do gene MAPK. – Sohu.com

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A proteína 1 da neurofibromatose (NF1) regula as vias de sinalização RAS/RAF/MEK/ERK, atuando como um supressor tumoral. No câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC), aproximadamente 4,7% a 10% dos pacientes apresentam mutações somáticas patogênicas no gene NF1, com uma frequência maior no adenocarcinoma de pulmão, chegando a 15% em algumas coortes. O trametinibe, um inibidor de MEK, demonstrou atividade contra tumores com mutação em NF1 em modelos pré-clínicos e apresentou atividade clínica em gliomas de baixo grau e neurofibromas plexiformes associados à neurofibromatose tipo 1. No entanto, no estudo NCI-Match, o trametinibe apresentou eficácia clínica limitada contra outros tipos de tumores com mutações em NF1. Mesmo assim, o único paciente com CPNPC avaliável nesse estudo obteve uma resposta parcial profunda. Mais dados sobre a atividade de inibidores de MEK em CPNPC com mutação em NF1 são necessários. Este artigo relata uma série de quatro pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) com mutações patogênicas no gene NF1 que receberam trametinibe. Todos os pacientes foram submetidos a testes moleculares e análise de variação do número de cópias (CNV) e identificados como portadores de tumores potencialmente impulsionados pela inativação do NF1 após discussão dos casos por um comitê multidisciplinar de oncologia molecular. Dois pacientes apresentaram variantes homozigóticas de perda de função no NF1 e outros dois, variantes heterozigóticas de perda de função. Todos os pacientes receberam trametinibe oral 2 mg uma vez ao dia após falha da terapia padrão. A duração mais longa da administração de trametinibe foi de 9 semanas. A melhor resposta observada foi a estabilização da doença em um paciente. Todos os pacientes faleceram em até 3 meses após o início do tratamento. Não ocorreram efeitos colaterais que exigissem a interrupção do tratamento. Nesta pequena série de casos, pacientes com CPNPC com mutação no NF1 não obtiveram benefício clínico com o tratamento com trametinibe. Embora esses dados não sustentem o trametinibe como opção de tratamento para CPNPC com mutação no NF1, estudos em maior escala são necessários para conclusões definitivas. A proteína 1 da neurofibromatose (NF1) codifica uma pequena proteína ativadora de GTPase que se liga à família de proteínas RAS e funciona como um gene supressor de tumor. A NF1 se liga a KRAS, HRAS e NRAS, colocando-as em um estado inativado de ligação ao GDP, regulando assim o crescimento e a diferenciação celular. Mutações germinativas no gene NF1 estão associadas à neurofibromatose tipo 1, caracterizada pelo desenvolvimento de neurofibromas. Indivíduos com essa síndrome também apresentam risco aumentado de vários tipos de câncer, incluindo tumores malignos da bainha de nervos periféricos (MPNST), leucemia, gliomas e câncer de mama. Mutações somáticas adquiridas no gene NF1 foram encontradas em diversas neoplasias malignas não relacionadas à neurofibromatose tipo 1. Notavelmente, Aproximadamente 8% dos casos de câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) apresentam mutações patogênicas no gene NF1, embora a maioria dos estudos não relate a proporção de pacientes com inativação completa de ambos os alelos, e essa proporção provavelmente seja ainda menor. Uma compreensão mais profunda da biologia tumoral e a detecção de genes condutores no CPNPC impulsionaram o desenvolvimento de terapias direcionadas que revolucionaram o tratamento dos pacientes e melhoraram o prognóstico. O trametinibe, um inibidor da proteína quinase ativada por mitogênio (MEK) que tem como alvo os principais componentes da via MAPK/ERK, MEK1 e MEK2, surgiu como um tratamento potencial para tumores com mutação no gene NF1. Ele demonstrou resultados promissores em pacientes com neurofibromas plexiformes irressecáveis ​​e gliomas de baixo grau associados à neurofibromatose tipo 1. No entanto, o trametinibe parece ter eficácia limitada em outros tumores com mutações no gene NF1. No estudo NCI-Match, que recrutou pacientes com tumores com mutações em NF1, GNAQ ou GNA11, três pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) com mutação em NF1 foram inicialmente incluídos, mas apenas um foi avaliável para eficácia, apresentando resposta quase completa. Os outros dois pacientes não foram avaliáveis ​​devido à rápida progressão da doença ou desistência precoce. Os pesquisadores desconhecem outros estudos ou relatos de casos que detalhem a resposta do CPNPC com mutação em NF1 aos inibidores de MEK. Portanto, permanece incerto se pacientes nessa situação podem obter um benefício clinicamente significativo com os inibidores de MEK. Este artigo relata uma série de casos de quatro pacientes com adenocarcinoma metastático de pulmão com mutação em NF1 tratados com trametinibe no Hospital Universitário de Genebra, Suíça, e apresenta uma revisão abrangente da literatura. Todos os quatro pacientes foram submetidos aos mesmos testes moleculares extensivos, incluindo sequenciamento de nova geração (NGS) e análise de variação do número de cópias. O painel de NGS tinha mais de 1 Mb. A interpretação e classificação das variantes foram realizadas utilizando o Cancer Gene Census, o COSMIC (Catálogo de Mutações Somáticas de Tumores), o CIVIC (Interpretação Clínica de Variantes de Câncer) e o OncoKb. Para as variantes de splicing do NF1, a patogenicidade foi determinada com base nos algoritmos SpliceAI e Pangolin. As características clínicas e os resultados do tratamento estão resumidos na Figura 1. As descrições das diferentes alterações genômicas encontradas em cada paciente são apresentadas na Tabela 1 e na Figura 2. Após discussões pelo Comitê de Oncologia Molecular, com base em evidências teóricas pré-clínicas (sugerindo a potencial eficácia dos inibidores de MEK em tumores com deficiência de NF1) e considerando evidências de outros cânceres com mutação no NF1, foram propostos regimes de tratamento com trametinibe para cada paciente. O uso off-label do trametinibe e a natureza de seus ensaios clínicos foram discutidos detalhadamente com cada paciente individualmente. A paciente era uma mulher de 62 anos com histórico de tabagismo, diagnosticada com adenocarcinoma pulmonar PD-L1 negativo em setembro de 2020. O paciente foi diagnosticado com estágio IIIB de acordo com a 8ª edição do sistema de estadiamento TNM. Ele recebeu quimiorradioterapia concomitante (carboplatina e paclitaxel), seguida de terapia de manutenção com durvalumabe por um ano. Dois meses após a interrupção da imunoterapia, o paciente apresentou recidiva metastática peritoneal confirmada por biópsia. A quimioterapia de primeira linha com carboplatina e pemetrexede estabilizou a doença, seguida de terapia de manutenção com pemetrexede até a ocorrência de nova progressão metastática em novembro de 2022. Duas mutações patogênicas no gene NF1 foram detectadas (Tabela 1). Com base nas recomendações, o paciente iniciou o tratamento com trametinibe em março de 2023. No início do tratamento, o escore ECOG do paciente era 2 e o escore de Charlson era 7. Durante o tratamento, desenvolveu erupção cutânea de grau 3, necessitando de corticosteroides tópicos e doxiciclina oral. A primeira tomografia computadorizada (TC) foi realizada na 7ª semana de tratamento, mostrando progressão da doença com aumento de 70% no tamanho da lesão, de acordo com os critérios RECIST (Figura 3). O tratamento foi interrompido e o paciente faleceu rapidamente. O paciente era um homem de 80 anos com histórico de tabagismo de 65 anos-maço. Em janeiro de 2022, foi diagnosticado com adenocarcinoma pulmonar metastático PD-L1 negativo. O tratamento inicial consistiu em 4 ciclos de carboplatina-pemetrexede-pembrolizumabe. Devido à estabilidade da doença, iniciou-se terapia de manutenção com pemetrexede-pembrolizumabe, que foi interrompida após um ciclo devido à fadiga relacionada ao tratamento de grau 3. O quadro clínico do paciente permaneceu relativamente estável até novembro de 2022, quando uma TC mostrou progressão na pleura e nos pulmões. Iniciou-se então terapia de segunda linha com paclitaxel em combinação com bevacizumabe. A paciente apresentou baixa tolerância clínica à quimioterapia, manifestando-se por fadiga grau 3, trombocitopenia grau 4 e leucopenia grau 3. Análises moleculares adicionais revelaram uma mutação de códon de parada no gene NF1 e um aumento no número de cópias do gene NF1 (4 cópias). Nenhuma alteração no gene RASA1 foi encontrada. Com base na abundância da mutação, é provável que ela esteja localizada nos alelos obtidos (Tabela 1). Após discussão, e considerando a baixa tolerância da paciente à quimioterapia, o escore ECOG PS de 2 e o escore de Charlson de 15, o tratamento com trametinibe foi iniciado em fevereiro de 2023. A paciente tolerou o trametinibe adequadamente, apresentando tosse, e desenvolveu elevação de creatinina grau 2, trombocitopenia grau 2 e anemia grau 1. Todos os efeitos colaterais, exceto a tosse, foram considerados relacionados ao tratamento. Nenhum desses efeitos colaterais exigiu a interrupção do tratamento ou ajuste de dose. Seis semanas após o início do tratamento com trametinibe, uma tomografia computadorizada mostrou doença estável (de acordo com os critérios RECIST, Figura 3). O quadro clínico foi posteriormente complicado por uma queda acidental e fratura de quadril, seguida de insuficiência cardíaca com edema pulmonar agudo. O tratamento com trametinibe foi imediatamente interrompido e a paciente faleceu duas semanas depois. A paciente era do sexo feminino. Uma paciente de 70 anos foi diagnosticada com adenocarcinoma pulmonar irressecável em estágio IIIC no lobo superior direito, com expressão de PD-L1 de 10%. A paciente recebeu quimioimunoterapia de primeira linha, incluindo quatro ciclos de carboplatina, pemetrexede e pembrolizumabe. Após remissão parcial inicial, a paciente apresentou progressão da doença durante a terapia de manutenção com pemetrexede-pembrolizumabe. O tratamento de segunda linha consistiu em paclitaxel em combinação com bevacizumabe por três ciclos até janeiro de 2022. A análise molecular revelou uma mutação na sequência conservada doadora de splicing do gene NF1;

com base na abundância da variação, esse alelo mutado estava amplificado, potencialmente levando à inativação parcial do NF1 (Tabela 1). Não foram encontradas co-mutações ativadoras da via RAS/MAPK, particularmente nenhuma alteração no gene RASA1. Em seguida, iniciou-se o tratamento com trametinibe 2 mg em fevereiro de 2023. O escore ECOG do paciente era 2 e o Índice de Comorbidade de Charlson era 9. O paciente desenvolveu erupção cutânea de grau 1 e diarreia. Oito semanas após o início do tratamento, uma tomografia computadorizada mostrou progressão da doença no tórax e no sistema nervoso central (Figura 3). O trametinibe foi suspenso e, devido à rápida deterioração do quadro clínico, o paciente foi transferido para cuidados paliativos e faleceu em abril de 2023. Um paciente do sexo masculino, de 62 anos, foi diagnosticado com adenocarcinoma pulmonar metastático com expressão de PD-L1 de 10%. Ele recebeu terapia de primeira linha com carboplatina, pemetrexede e pembrolizumabe, obtendo remissão parcial. Um ano depois, ocorreu progressão da doença e ele recebeu terapia de segunda linha com carboplatina e gencitabina por 3 meses, após os quais ocorreu nova progressão metastática. A análise molecular revelou uma mutação patogênica no gene NF1 e deleção de outro alelo (Tabela 1). Não foi encontrada nenhuma co-mutação com RASA1. O escore ECOG do paciente era 2 e seu índice de comorbidade de Charlson era 7. O tratamento com trametinibe foi iniciado, mas o estado geral do paciente deteriorou-se rapidamente e ele faleceu uma semana depois. A deterioração clínica foi devida à progressão da doença, e não à toxicidade do trametinibe. Mutações no gene NF1 foram relatadas tanto em adenocarcinoma de pulmão quanto em carcinoma de células escamosas, com incidências de 8,3% e 12%, respectivamente, mas com menor prevalência em populações asiáticas. O NF1 é um gene grande, composto por 60 exons (>280 kb), e pode apresentar uma variedade de alterações — incluindo mutações sem sentido, mutações de sentido trocado, mutações de deslocamento de quadro de leitura, variações de sítio de splicing, inserções/deleções e grandes deleções — o que torna a análise abrangente tecnicamente desafiadora. Este pode ser um dos motivos pelos quais a pesquisa sobre tumores com mutação no NF1 é relativamente limitada em comparação com outros genes oncogênicos. Observou-se que a maioria dos casos de câncer de pulmão de não pequenas células com mutações no gene NF1 não apresenta comutações. Em uma grande coorte genômica analisada por Bowman et al. , na população caucasiana, As mutações no gene KRAS foram a co-alteração mais comum (16,5%), seguidas pelas alterações no EGFR (6,8%) e no BRAF (3,9%). Essas mutações no KRAS localizavam-se principalmente nos sítios G12 e G13. Tlemsani et al. também descreveram padrões de co-mutação semelhantes e sua associação com o tabagismo. Em um estudo observacional anterior, a maioria dos pacientes com mutações no gene NF1 eram fumantes atuais ou ex-fumantes (88%). Em populações asiáticas, o número de co-mutações no gene NF1 com mutações oncogênicas conhecidas foi significativamente maior, envolvendo principalmente mutações no EGFR, que são sabidamente mais prevalentes nessa população. Ainda não está claro se as mutações no gene NF1 têm um papel prognóstico no câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC), e esse papel parece depender do contexto específico. O prognóstico de pacientes com tumores portadores de mutações de inativação do gene NF1 parece ser comparável ao de pacientes portadores de mutações nos códons 12 ou 13 do KRAS, mas pior do que o de pacientes com mutações no EGFR. Curiosamente, na população chinesa, as mutações no gene NF1 parecem estar associadas a um melhor prognóstico em pacientes com mutações no EGFR/TP53 selvagem. Em pacientes com mutações no EGFR, a ocorrência simultânea de mutações no TP53 com alterações em genes supressores de tumor, como o NF1, parece estar associada a um pior prognóstico. Em um estudo de Liu et al. , as mutações no NF1 foram associadas a uma melhor sobrevida em pacientes submetidos à imunoterapia, mas pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) com mutação no EGFR ou rearranjo do ALK apresentaram prognósticos piores com terapia-alvo. Outras mutações concomitantes com o NF1 também são dignas de nota, como a do RASA1 (uma proteína ativadora de Ras-GTPase), visto que as co-mutações RASA1/NF1 parecem ser mutuamente exclusivas com outras mutações condutoras e são mais sensíveis à inibição de MEK em modelos pré-clínicos. A literatura sobre o uso de trametinibe em tumores com mutação no NF1 é praticamente inexistente. O estudo NCI-MATCH avaliou a eficácia do trametinibe em pacientes com tumores avançados portadores de mutações no gene NF1 em um de seus sub-regimes. Os pacientes elegíveis eram aqueles com tumores sólidos avançados, linfomas ou mieloma múltiplo que haviam progredido após pelo menos uma linha de terapia sistêmica. Inicialmente, três pacientes diagnosticados com câncer de pulmão foram incluídos no estudo;

no entanto, apenas um paciente foi avaliável quanto à eficácia, apresentando remissão quase completa com sobrevida livre de progressão mediana de 6,4 meses. Notavelmente, nenhuma comutação foi encontrada neste caso, particularmente nenhuma alteração no gene KRAS. Embora tanto a deleção do gene NF1 quanto as mutações ativadoras do gene KRAS possam levar à ativação da via MAPK e à sensibilidade à inibição de MEK in vitro, os inibidores de MEK não demonstraram eficácia em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células com mutação no gene KRAS. Isso pode ser devido à existência de múltiplos mecanismos que contornam a inibição da via MAPK, como a sinalização aumentada de AKT em tumores com mutação no gene KRAS. No estudo National Lung Matrix (um estudo guarda-chuva), Em um estudo com 14 pacientes com deficiência de NF1 tratados com o inibidor de MEK selmetinibe em combinação com docetaxel, a taxa de resposta objetiva foi de 31% e a mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 5,3 meses. Os pacientes elegíveis haviam recebido terapia antineoplásica prévia ou recusado o tratamento padrão de primeira linha. Infelizmente, a eficácia da monoterapia com selmetinibe neste estudo não é clara, e os resultados podem ter sido influenciados pelo docetaxel. O ensaio clínico NCT03232892 teve como objetivo investigar a eficácia do trametinibe em pacientes diagnosticados com câncer de pulmão de não pequenas células portadores de mutações no gene NF1. Infelizmente, este ensaio foi encerrado precocemente devido ao recrutamento insuficiente de participantes. Portanto, os quatro casos descritos neste artigo representam a maior série de casos relatada até o momento sobre o uso do inibidor de MEK trametinibe em pacientes com adenocarcinoma de pulmão metastático portadores de alterações no gene NF1. Todos os pacientes apresentavam baixo desempenho funcional (escore ECOG 1-2) no início do tratamento, e o trametinibe foi utilizado como terapia de terceira linha. Embora alguns pacientes tenham apresentado efeitos colaterais graves, como erupção cutânea de grau 3 e toxicidade hematológica, esses efeitos foram controlados eficazmente sem interrupção ou redução da dose. Isso indica que o trametinibe é bem tolerado nessa população submetida a múltiplas linhas de tratamento, com monitoramento rigoroso (incluindo avaliações clínicas regulares, hemogramas completos, testes de função hepática e renal e consideração de ajuste de dose ou interrupção temporária do tratamento para eventos adversos de grau ≥ 2). No entanto, o monitoramento rigoroso permanece crucial. O tratamento foi geralmente bem tolerado, mas nenhum evento adverso justificou a sua interrupção. Dois dos três pacientes apresentaram progressão rápida da doença, de acordo com os critérios RECIST, na tomografia computadorizada inicial. O terceiro paciente alcançou estabilidade da doença, mas infelizmente faleceu nos estágios iniciais do tratamento devido a uma queda acidental. O quarto paciente faleceu apenas uma semana após receber o tratamento com trametinibe e não pôde ser formalmente avaliado. Em resumo, um dos três pacientes pode ter obtido algum benefício radiográfico com o trametinibe, mas nenhuma resposta profunda foi observada. Nos casos apresentados neste estudo, diversos fatores podem ter contribuído para a falta de resposta ao trametinibe. Em primeiro lugar, dois dos quatro pacientes apresentavam apenas uma mutação patogênica, acompanhada de amplificação do gene NF1 — provavelmente uma amplificação do alelo mutante — sugerindo que o outro alelo selvagem ainda pode ser funcional. Nesses casos, uma única alteração alélica em NF1 pode não ser suficiente para ativar a via MAPK isoladamente, levando à resistência ao tratamento. Em segundo lugar, nenhuma alteração concomitante da via MAPK/ERK foi encontrada em nenhum dos pacientes. Embora algumas mutações (como KRAS) pareçam conferir resistência a inibidores de MEK nesse contexto, outras alterações, como a deleção de RASA1, demonstraram aumentar significativamente a sensibilidade de linhagens celulares deficientes em NF1 à inibição de MEK, talvez destacando a necessidade de considerar não apenas as mutações em NF1. A importância do contexto genético geral também precisa ser considerada. No caso 3, permanece incerto se a amplificação de MAP3K13 pode promover a sobrevivência por meio da regulação positiva do eixo de sinalização JNK. Nessa perspectiva, pesquisas futuras explorando terapias combinadas para abordar vias compensatórias ou mecanismos de resistência que limitam a eficácia da inibição de MEK nessa situação podem ser valiosas. Por fim, todos os pacientes receberam terapia de terceira linha e apresentavam baixo desempenho funcional e expectativa de vida curta. Em resumo, este artigo relata quatro casos de adenocarcinoma pulmonar metastático com inativação completa ou parcial de NF1, todos tratados com monoterapia com trametinibe como terapia de terceira linha. Nenhum deles obteve benefício clinicamente significativo. Os achados deste estudo levantam questões sobre o uso de trametinibe nessa população, especialmente em casos com mutação em apenas um alelo, apesar da pequena população de pacientes, da alta heterogeneidade molecular e das limitações significativas de iniciar o tratamento como terapia de terceira linha. Estudos futuros abrangentes, incluindo um número maior de pacientes e uma análise completa de todos os genes MAPK, são necessários para aprofundar nossa compreensão desse subgrupo de pacientes. Os testes genéticos para tumores sólidos 1299, tumores sólidos 272 PLUS e câncer de pulmão 126 abrangem toda a região codificadora do gene NF1, auxiliando no diagnóstico e tratamento clínico precisos. Kim F, Borgeaud M, De Vito C, Tsantoulis P e Addeo A (2025) Relato de Caso: Trametinibe no tratamento de pacientes com adenocarcinoma pulmonar metastático portadores de mutação NF1: uma série de casos e revisão da literatura. Front. Oncol. 15: 1481284. doi: 10.3389/fonc. 2025.1481284