Trong số bốn bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tuyến phổi giai đoạn tiến triển có đột biến gen NF1 và tình trạng sức khỏe kém, chỉ có một bệnh nhân đạt được tình trạng ổn định sau điều trị bằng trametinib ở liệu trình thứ ba. Điều này có thể liên quan đến đột biến alen, và cần tiến hành sàng lọc gen MAPK thêm nữa. – Sohu.com

Noi dung day du cua bai viet

Protein Neurofibromatosis 1 (NF1) điều chỉnh các con đường tín hiệu RAS/RAF/MEK/ERK, hoạt động như một chất ức chế khối u. Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), khoảng 4,7%–10% bệnh nhân có đột biến gây bệnh thể soma trong NF1, với tần suất cao hơn ở ung thư biểu mô tuyến phổi, đạt tới 15% trong một số nhóm nghiên cứu. Trametinib, một chất ức chế MEK, đã cho thấy hoạt tính chống lại các khối u đột biến NF1 trong các mô hình tiền lâm sàng và đã chứng minh hoạt tính lâm sàng trong u tế bào thần kinh đệm cấp thấp và u xơ thần kinh dạng đám rối liên quan đến bệnh u xơ thần kinh loại 1. Tuy nhiên, trong thử nghiệm NCI-Match, trametinib cho thấy hiệu quả lâm sàng hạn chế đối với các loại khối u khác có đột biến NF1. Mặc dù vậy, bệnh nhân NSCLC duy nhất có thể đánh giá được trong thử nghiệm này đã được hưởng lợi từ đáp ứng một phần sâu. Cần thêm dữ liệu về hoạt tính của các chất ức chế MEK trong NSCLC đột biến NF1. Bài báo này trình bày một loạt bốn bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến gây bệnh NF1 đã được điều trị bằng trametinib. Tất cả bệnh nhân đều được xét nghiệm phân tử và phân tích biến thể số lượng bản sao, và được xác định là các khối u có khả năng do bất hoạt NF1 gây ra sau khi thảo luận ca bệnh bởi một ủy ban ung thư phân tử đa ngành. Hai bệnh nhân có biến thể NF1 mất chức năng đồng hợp tử, và hai bệnh nhân khác có biến thể mất chức năng dị hợp tử. Tất cả bệnh nhân đều được điều trị bằng trametinib đường uống 2 mg mỗi ngày một lần sau khi điều trị bằng liệu pháp tiêu chuẩn thất bại. Thời gian điều trị trametinib dài nhất là 9 tuần. Đáp ứng tốt nhất được quan sát thấy là ổn định bệnh ở một bệnh nhân. Tất cả bệnh nhân đều tử vong trong vòng 3 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị. Không có tác dụng phụ nào cần phải ngừng điều trị. Trong loạt ca bệnh nhỏ này, bệnh nhân mắc NSCLC đột biến NF1 không thu được lợi ích lâm sàng từ điều trị bằng trametinib. Mặc dù dữ liệu này không ủng hộ trametinib như một lựa chọn điều trị cho NSCLC đột biến NF1, nhưng cần có các nghiên cứu quy mô lớn hơn để đưa ra kết luận dứt khoát. Protein Neurofibromatosis 1 (NF1) mã hóa một protein kích hoạt GTPase nhỏ liên kết với họ protein RAS và hoạt động như một gen ức chế khối u. NF1 liên kết với KRAS, HRAS và NRAS, đưa chúng vào trạng thái liên kết GDP bất hoạt, từ đó điều chỉnh sự phát triển và biệt hóa tế bào. Đột biến NF1 trong tế bào mầm có liên quan đến bệnh u sợi thần kinh loại 1, đặc trưng bởi sự phát triển của u sợi thần kinh. Những người mắc hội chứng này cũng phải đối mặt với nguy cơ mắc nhiều loại ung thư khác nhau, bao gồm u ác tính bao thần kinh ngoại biên (MPNST), bệnh bạch cầu, u tế bào thần kinh đệm và ung thư vú. Các đột biến soma mắc phải trong gen NF1 đã được tìm thấy trong nhiều bệnh ác tính không liên quan đến bệnh u sợi thần kinh loại 1. Đáng chú ý là, Khoảng 8% trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) mang đột biến NF1 gây bệnh, mặc dù hầu hết các nghiên cứu không báo cáo tỷ lệ bệnh nhân bị bất hoạt hoàn toàn cả hai alen, và tỷ lệ này có thể còn thấp hơn nữa. Hiểu biết sâu sắc hơn về sinh học khối u và việc phát hiện các gen chủ đạo trong NSCLC đã thúc đẩy sự phát triển của các liệu pháp nhắm mục tiêu, làm thay đổi cách chăm sóc bệnh nhân và cải thiện tiên lượng. Trametinib, một chất ức chế kinase protein hoạt hóa bởi chất kích thích phân bào (MEK) nhắm vào các thành phần chính của con đường MAPK/ERK, MEK1 và MEK2, đã nổi lên như một phương pháp điều trị tiềm năng cho các khối u đột biến NF1. Thuốc này đã cho thấy kết quả khả quan ở những bệnh nhân mắc u xơ thần kinh dạng đám rối không thể phẫu thuật và u tế bào thần kinh đệm cấp thấp liên quan đến bệnh u xơ thần kinh loại 1. Tuy nhiên, trametinib dường như có hiệu quả hạn chế ở các khối u khác mang đột biến NF1. Trong thử nghiệm NCI-Match, tuyển chọn bệnh nhân mắc khối u đột biến NF1, GNAQ hoặc GNA11, ban đầu có ba bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) đột biến NF1 được tuyển chọn, nhưng chỉ có một bệnh nhân được đánh giá hiệu quả điều trị, cho thấy đáp ứng gần như hoàn toàn. Hai bệnh nhân còn lại không được đánh giá do bệnh tiến triển nhanh hoặc rút khỏi nghiên cứu sớm. Các nhà nghiên cứu không biết đến các nghiên cứu hoặc báo cáo trường hợp nào khác mô tả chi tiết đáp ứng của ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến NF1 với thuốc ức chế MEK. Do đó, vẫn chưa rõ liệu bệnh nhân trong trường hợp này có thể thu được lợi ích lâm sàng đáng kể từ thuốc ức chế MEK hay không. Bài báo này báo cáo một loạt trường hợp của bốn bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tuyến phổi di căn đột biến NF1 được điều trị bằng trametinib tại Bệnh viện Đại học Geneva, Thụy Sĩ, và cung cấp một đánh giá toàn diện về tài liệu liên quan. Cả bốn bệnh nhân đều trải qua cùng một xét nghiệm phân tử chuyên sâu, bao gồm giải trình tự thế hệ tiếp theo và phân tích biến thể số lượng bản sao. Bảng NGS có kích thước lớn hơn 1 Mb. Việc giải thích và phân loại biến thể được thực hiện bằng cách sử dụng Cancer Gene Census, COSMIC (Catalogue of Somatic Tumor Mutations), CIVIC (Clinical Interpretation of Cancer Variants) và OncoKb. Đối với các biến thể ghép nối NF1, khả năng gây bệnh được xác định dựa trên thuật toán SpliceAI và Pangolin. Đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị được tóm tắt trong Hình 1. Mô tả về các biến đổi gen khác nhau được tìm thấy ở mỗi bệnh nhân được trình bày trong Bảng 1 và Hình 2. Sau khi thảo luận bởi Ủy ban Ung thư Phân tử, dựa trên bằng chứng lý thuyết tiền lâm sàng (cho thấy hiệu quả tiềm năng của thuốc ức chế MEK trong các khối u thiếu NF1) và dựa trên bằng chứng từ các bệnh ung thư đột biến NF1 khác, phác đồ điều trị trametinib đã được đề xuất cho mỗi bệnh nhân. Việc sử dụng trametinib ngoài chỉ định và bản chất của các thử nghiệm lâm sàng đã được thảo luận rõ ràng với từng bệnh nhân. Bệnh nhân là một phụ nữ 62 tuổi, có tiền sử hút thuốc, được chẩn đoán mắc ung thư biểu mô tuyến phổi âm tính với PD-L1 vào tháng 9 năm 2020. Bệnh nhân được chẩn đoán mắc ung thư giai đoạn IIIB theo hệ thống phân loại TNM phiên bản thứ 8. Bệnh nhân được điều trị hóa xạ trị đồng thời (carboplatin và paclitaxel), tiếp theo là điều trị duy trì bằng durvalumab trong một năm. Hai tháng sau khi ngừng liệu pháp miễn dịch, bệnh nhân bị tái phát di căn phúc mạc được xác nhận bằng sinh thiết. Hóa trị bước đầu với carboplatin và pemetrexed giúp ổn định bệnh, tiếp theo là điều trị duy trì bằng pemetrexed cho đến khi bệnh tiến triển di căn mới vào tháng 11 năm 2022. Hai đột biến NF1 gây bệnh đã được phát hiện (Bảng 1). Dựa trên các khuyến nghị, bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng trametinib vào tháng 3 năm 2023. Khi bắt đầu điều trị, điểm ECOG của bệnh nhân là 2 và điểm Charlson là 7. Trong quá trình điều trị, bệnh nhân bị phát ban da độ 3, cần phải sử dụng corticosteroid bôi ngoài da và doxycycline đường uống. Lần chụp CT đầu tiên được thực hiện vào tuần thứ 7 của điều trị, cho thấy bệnh tiến triển với kích thước tổn thương tăng 70% theo tiêu chí RECIST (Hình 3). Việc điều trị đã bị ngừng lại và bệnh nhân tử vong nhanh chóng. Bệnh nhân là nam giới 80 tuổi, có tiền sử hút thuốc 65 gói/năm. Vào tháng 1 năm 2022, ông được chẩn đoán mắc ung thư biểu mô tuyến phổi di căn PD-L1 âm tính. Điều trị ban đầu bao gồm 4 chu kỳ carboplatin-pemetrexed-pembrolizumab. Do bệnh ổn định, liệu pháp duy trì bằng pemetrexed-pembrolizumab được bắt đầu, nhưng đã bị ngừng sau một chu kỳ do mệt mỏi cấp độ 3 liên quan đến điều trị. Tình trạng của bệnh nhân tương đối ổn định cho đến tháng 11 năm 2022, khi chụp CT cho thấy sự tiến triển ở màng phổi và phổi. Liệu pháp điều trị bước hai được bắt đầu bằng paclitaxel kết hợp với bevacizumab. Bệnh nhân cho thấy khả năng dung nạp hóa trị kém, gặp phải tình trạng mệt mỏi cấp độ 3, giảm tiểu cầu cấp độ 4 và giảm bạch cầu cấp độ 3. Phân tích phân tử sâu hơn cho thấy đột biến mã dừng trong gen NF1 và số lượng bản sao gen NF1 tăng lên (4 bản sao). Không tìm thấy đột biến gen RASA1. Dựa trên mức độ đột biến, đột biến có khả năng nằm trên các alen thu được (Bảng 1). Sau khi thảo luận và xem xét khả năng dung nạp hóa trị kém của bệnh nhân, điểm ECOG PS là 2 và điểm Charlson là 15, việc điều trị bằng trametinib được bắt đầu vào tháng 2 năm 2023. Bệnh nhân dung nạp trametinib khá tốt, xuất hiện triệu chứng ho, và phát triển tăng creatinin độ 2, giảm tiểu cầu độ 2 và thiếu máu độ 1. Tất cả các tác dụng phụ, ngoại trừ ho, đều được coi là liên quan đến điều trị. Không có tác dụng phụ nào cần phải ngừng điều trị hoặc điều chỉnh liều. Sáu tuần sau khi điều trị bằng trametinib, chụp CT cho thấy bệnh ổn định (theo tiêu chí RECIST, Hình 3). Diễn biến lâm sàng sau đó phức tạp do té ngã và gãy xương hông, tiếp theo là suy tim kèm phù phổi cấp. Việc điều trị bằng trametinib đã được ngừng ngay lập tức, và bệnh nhân tử vong hai tuần sau đó. Bệnh nhân là nữ. Một bệnh nhân 70 tuổi được chẩn đoán mắc ung thư biểu mô tuyến phổi giai đoạn IIIC không thể phẫu thuật ở thùy trên bên phải, với biểu hiện PD-L1 ở mức 10%. Bệnh nhân được điều trị hóa trị liệu miễn dịch bước đầu, bao gồm bốn chu kỳ carboplatin, pemetrexed và pembrolizumab. Sau khi thuyên giảm một phần ban đầu, bệnh nhân bị tiến triển bệnh trong quá trình điều trị duy trì bằng pemetrexed-pembrolizumab. Điều trị bước hai bao gồm paclitaxel kết hợp với bevacizumab trong ba chu kỳ cho đến tháng 1 năm 2022. Phân tích phân tử cho thấy đột biến trong trình tự cho điểm nối được bảo tồn của gen NF1;

dựa trên mức độ biến đổi, alen đột biến này được khuếch đại, có khả năng dẫn đến bất hoạt một phần NF1 (Bảng 1). Không tìm thấy đột biến đồng hoạt hóa nào của con đường RAS/MAPK, đặc biệt là không có thay đổi nào trong gen RASA1. Sau đó, bệnh nhân được bắt đầu điều trị bằng trametinib 2 mg vào tháng 2 năm 2023. Điểm ECOG của bệnh nhân là 2, và chỉ số bệnh lý kèm theo Charlson là 9. Bệnh nhân bị phát ban da độ 1 và tiêu chảy. Tám tuần sau điều trị, chụp CT cho thấy bệnh tiến triển ở ngực và hệ thần kinh trung ương (Hình 3). Trametinib đã được ngừng sử dụng, và do tình trạng xấu đi nhanh chóng, bệnh nhân được chuyển sang chăm sóc hỗ trợ tốt nhất và tử vong vào tháng 4 năm 2023. Một bệnh nhân nam 62 tuổi được chẩn đoán mắc ung thư biểu mô tuyến phổi di căn với biểu hiện PD-L1 là 10%. Ông được điều trị bước đầu bằng carboplatin, pemetrexed và pembrolizumab, đạt được thuyên giảm một phần. Một năm sau, bệnh tiến triển, và ông được điều trị bước hai bằng carboplatin và gemcitabine trong 3 tháng, sau đó bệnh tiếp tục di căn. Phân tích phân tử cho thấy đột biến gây bệnh trong gen NF1 và mất một alen khác (Bảng 1). Không tìm thấy đột biến đồng thời với RASA1. Điểm ECOG của bệnh nhân là 2, và chỉ số bệnh lý kèm theo Charlson là 7. Bệnh nhân được bắt đầu điều trị bằng trametinib, nhưng tình trạng chung của bệnh nhân xấu đi nhanh chóng, và tử vong một tuần sau đó. Tình trạng xấu đi về mặt lâm sàng là do bệnh tiến triển, chứ không phải do độc tính của trametinib. Đột biến NF1 đã được báo cáo ở cả ung thư biểu mô tuyến phổi và ung thư biểu mô tế bào vảy, với tỷ lệ mắc lần lượt là 8,3% và 12%, nhưng tỷ lệ thấp hơn ở các quần thể châu Á. NF1 là một gen lớn, bao gồm 60 exon (>280 kb), và có thể mang nhiều biến đổi khác nhau—bao gồm đột biến vô nghĩa, đột biến sai nghĩa, đột biến dịch khung, biến thể vị trí nối, chèn/xóa và xóa đoạn lớn—khiến việc phân tích toàn diện trở nên khó khăn về mặt kỹ thuật. Đây có thể là một lý do tại sao nghiên cứu về các khối u đột biến NF1 tương đối hạn chế so với các gen gây ung thư khác. Người ta đã quan sát thấy rằng hầu hết các trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ mang đột biến NF1 không có đột biến đồng thời. Trong một nhóm dữ liệu gen lớn được Bowman và cộng sự phân tích ở quần thể người da trắng, Đột biến KRAS là biến đổi đồng thời phổ biến nhất (16,5%), tiếp theo là đột biến EGFR (6,8%) và BRAF (3,9%). Các đột biến KRAS này chủ yếu nằm ở vị trí G12 và G13. Tlemsani và cộng sự cũng mô tả các mô hình đột biến đồng thời tương tự và mối liên hệ của chúng với việc hút thuốc. Trong một nghiên cứu quan sát trước đây, hầu hết bệnh nhân có đột biến NF1 đều là người hút thuốc hiện tại hoặc trước đây (88%). Ở các quần thể châu Á, số lượng đột biến đồng thời NF1 với các đột biến sinh ung thư đã biết cao hơn đáng kể, chủ yếu liên quan đến đột biến EGFR, được biết là phổ biến hơn ở quần thể này. Vai trò tiên lượng của đột biến NF1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) hay không vẫn chưa rõ ràng và dường như phụ thuộc vào bối cảnh cụ thể. Tiên lượng của bệnh nhân có khối u mang đột biến bất hoạt NF1 dường như tương đương với bệnh nhân mang đột biến KRAS codon 12 hoặc 13, nhưng xấu hơn so với bệnh nhân có đột biến EGFR. Điều thú vị là, trong quần thể người Trung Quốc, đột biến NF1 dường như có liên quan đến tiên lượng tốt hơn ở những bệnh nhân có đột biến EGFR/TP53 kiểu hoang dã. Ở những bệnh nhân có đột biến EGFR, sự xuất hiện đồng thời của đột biến TP53 với những thay đổi trong các gen ức chế khối u như NF1 dường như dẫn đến tiên lượng xấu hơn. Trong một nghiên cứu của Liu et al. , đột biến NF1 có liên quan đến sự sống sót được cải thiện ở những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch, nhưng những bệnh nhân mắc NSCLC có đột biến EGFR hoặc sắp xếp lại ALK lại có tiên lượng kém hơn khi điều trị nhắm mục tiêu. Các đột biến xuất hiện đồng thời khác với NF1 cũng đáng chú ý, chẳng hạn như RASA1 (một protein hoạt hóa Ras-GTPase), vì đột biến đồng thời RASA1/NF1 dường như loại trừ lẫn nhau với các đột biến gây bệnh khác và nhạy cảm hơn với sự ức chế MEK trong các mô hình tiền lâm sàng. Tài liệu về trametinib cho các khối u đột biến NF1 hầu như không tồn tại. Thử nghiệm NCI-MATCH đã đánh giá hiệu quả của trametinib ở những bệnh nhân mắc khối u tiến triển có đột biến NF1 trong một trong các phác đồ điều trị phụ. Bệnh nhân đủ điều kiện là những người mắc khối u rắn tiến triển, u lympho hoặc đa u tủy đã tiến triển sau ít nhất một liệu trình điều trị toàn thân. Ban đầu, ba bệnh nhân được chẩn đoán mắc ung thư phổi đã được đưa vào nghiên cứu;

tuy nhiên, chỉ có một bệnh nhân được đánh giá hiệu quả, cho thấy sự thuyên giảm gần như hoàn toàn với thời gian sống không tiến triển trung bình là 6,4 tháng. Đáng chú ý, không tìm thấy đột biến đồng thời nào trong trường hợp này, đặc biệt là không có đột biến KRAS. Mặc dù cả đột biến mất đoạn NF1 và đột biến hoạt hóa KRAS đều có thể dẫn đến hoạt hóa con đường MAPK và nhạy cảm với ức chế MEK trong ống nghiệm, nhưng thuốc ức chế MEK đã không cho thấy hiệu quả ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến KRAS. Điều này có thể là do sự tồn tại của nhiều cơ chế bỏ qua sự ức chế con đường MAPK, chẳng hạn như tín hiệu AKT tăng cường trong các khối u đột biến KRAS. Trong thử nghiệm National Lung Matrix (một nghiên cứu tổng hợp), Trong một nghiên cứu trên 14 bệnh nhân thiếu hụt NF1 được điều trị bằng thuốc ức chế MEK selmetinib kết hợp với docetaxel, tỷ lệ đáp ứng khách quan là 31%, và thời gian sống thêm không tiến triển trung bình (PFS) là 5,3 tháng. Các bệnh nhân đủ điều kiện tham gia nghiên cứu hoặc đã được điều trị ung thư trước đó hoặc từ chối điều trị chuẩn bước đầu. Thật không may, hiệu quả của liệu pháp đơn trị selmetinib trong nghiên cứu này chưa rõ ràng, và kết quả có thể bị ảnh hưởng bởi docetaxel. Thử nghiệm NCT03232892 nhằm mục đích nghiên cứu hiệu quả của trametinib ở bệnh nhân được chẩn đoán mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ mang đột biến NF1. Thật không may, thử nghiệm này đã bị chấm dứt sớm do không đủ số lượng người tham gia. Do đó, bốn trường hợp được mô tả trong bài báo này đại diện cho chuỗi ca bệnh lớn nhất được báo cáo cho đến nay về việc sử dụng thuốc ức chế MEK trametinib ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến phổi di căn mang đột biến NF1. Tất cả bệnh nhân đều có tình trạng sức khỏe kém (điểm ECOG 1–2) khi bắt đầu điều trị, và trametinib được sử dụng như liệu pháp điều trị bước ba. Mặc dù một số bệnh nhân gặp phải tác dụng phụ nghiêm trọng, chẳng hạn như phát ban da độ 3 và độc tính huyết học, nhưng những tác dụng phụ này đã được kiểm soát hiệu quả mà không cần ngừng điều trị hoặc giảm liều. Điều này cho thấy trametinib được dung nạp tốt ở nhóm bệnh nhân điều trị đa phác đồ này với sự theo dõi chặt chẽ (bao gồm đánh giá lâm sàng thường xuyên, xét nghiệm công thức máu toàn phần, xét nghiệm chức năng gan và thận, và xem xét điều chỉnh liều hoặc tạm ngừng điều trị đối với các biến cố bất lợi từ độ 2 trở lên). Tuy nhiên, việc theo dõi chặt chẽ vẫn rất quan trọng. Nhìn chung, điều trị được dung nạp tốt, nhưng không có biến cố bất lợi nào cần phải ngừng điều trị. Hai trong số ba bệnh nhân bị tiến triển bệnh nhanh chóng theo tiêu chí RECIST ở lần chụp CT ban đầu. Bệnh nhân thứ ba đạt được tình trạng bệnh ổn định nhưng không may đã tử vong ở giai đoạn đầu điều trị do ngã. Bệnh nhân thứ tư tử vong chỉ một tuần sau khi điều trị bằng trametinib và không thể được đánh giá chính thức. Tóm lại, một trong ba bệnh nhân có thể đã nhận được một số lợi ích về mặt hình ảnh học từ trametinib, nhưng không quan sát thấy đáp ứng sâu. Trong các trường hợp được trình bày trong nghiên cứu này, một số yếu tố có thể đã góp phần vào việc thiếu đáp ứng với trametinib. Trước hết, hai trong số bốn bệnh nhân chỉ có một đột biến gây bệnh, kèm theo sự khuếch đại gen NF1—có khả năng là sự khuếch đại alen đột biến—cho thấy alen kiểu hoang dã còn lại vẫn có thể hoạt động. Trong những trường hợp này, sự thay đổi một alen duy nhất trong NF1 có thể không đủ để kích hoạt con đường MAPK, dẫn đến kháng thuốc. Thứ hai, không tìm thấy sự thay đổi đồng thời của con đường MAPK/ERK ở bất kỳ bệnh nhân nào. Mặc dù một số đột biến (như KRAS) dường như gây ra kháng thuốc đối với thuốc ức chế MEK trong bối cảnh này, nhưng các thay đổi khác, chẳng hạn như đột biến mất đoạn RASA1, đã được chứng minh là làm tăng đáng kể độ nhạy cảm của các dòng tế bào thiếu NF1 đối với sự ức chế MEK, có lẽ nhấn mạnh sự cần thiết phải xem xét không chỉ các đột biến NF1. Tầm quan trọng của toàn bộ nền tảng di truyền cũng cần được xem xét. Trong trường hợp 3, vẫn chưa chắc chắn liệu sự khuếch đại MAP3K13 có thể thúc đẩy sự sống sót bằng cách điều hòa tăng trục tín hiệu JNK hay không. Từ góc độ này, nghiên cứu trong tương lai về các liệu pháp kết hợp để giải quyết các con đường bù trừ hoặc cơ chế kháng thuốc hạn chế hiệu quả ức chế MEK trong trường hợp này có thể rất có giá trị. Cuối cùng, tất cả bệnh nhân đều được điều trị ở liệu pháp bậc ba và có tình trạng sức khỏe kém cũng như thời gian sống dự kiến ​​ngắn. Tóm lại, bài báo này báo cáo bốn trường hợp ung thư biểu mô tuyến phổi di căn với sự bất hoạt hoàn toàn hoặc một phần NF1, tất cả đều được điều trị bằng trametinib đơn trị liệu ở liệu pháp bậc ba. Không ai trong số họ đạt được lợi ích lâm sàng đáng kể. Kết quả của nghiên cứu này đặt ra câu hỏi về việc sử dụng trametinib ở nhóm bệnh nhân này, đặc biệt là trong các trường hợp chỉ có một đột biến alen, bất chấp số lượng bệnh nhân nhỏ, tính không đồng nhất phân tử cao và những hạn chế đáng kể của việc bắt đầu điều trị ở liệu pháp bậc ba. Cần có các nghiên cứu toàn diện trong tương lai bao gồm nhiều bệnh nhân hơn và phân tích đầy đủ tất cả các gen MAPK để hiểu sâu hơn về nhóm bệnh nhân này. Xét nghiệm gen NF1 (1299), xét nghiệm gen NF1 (272) và xét nghiệm gen NF1 (126) đều bao phủ toàn bộ vùng mã hóa của gen NF1, hỗ trợ chẩn đoán và điều trị lâm sàng chính xác. Kim F, Borgeaud M, De Vito C, Tsantoulis P và Addeo A (2025) Báo cáo ca bệnh: Trametinib trong điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến phổi di căn mang đột biến NF1: loạt ca bệnh và tổng quan tài liệu. Front. Oncol. 15: 1481284. doi: 10.3389/fonc. 2025.1481284