Dari empat pasien dengan adenokarsinoma paru-paru mutasi NF1 stadium lanjut dengan status performa yang buruk, hanya satu yang mencapai stabilitas penyakit setelah pengobatan trametinib lini ketiga, yang mungkin terkait dengan mutasi alel. Pemeriksaan gen MAPK yang lebih luas diperlukan. – Sohu.com

Isi lengkap artikel

Protein neurofibromatosis 1 (NF1) mengatur jalur RAS/RAF/MEK/ERK hilir, bertindak sebagai penekan tumor. Pada kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC), sekitar 4,7%–10% pasien memiliki mutasi patogen somatik pada NF1, dengan frekuensi lebih tinggi pada adenokarsinoma paru-paru, mencapai hingga 15% pada beberapa kelompok. Trametinib, inhibitor MEK, telah menunjukkan aktivitas terhadap tumor bermutasi NF1 dalam model praklinis dan telah menunjukkan aktivitas klinis pada glioma tingkat rendah dan neurofibroma pleksiform yang terkait dengan neurofibromatosis tipe 1. Namun, dalam uji coba NCI-Match, trametinib menunjukkan efikasi klinis terbatas terhadap jenis tumor lain dengan mutasi NF1. Meskipun demikian, satu-satunya pasien NSCLC yang dapat dievaluasi dalam uji coba ini mendapat manfaat dari respons parsial yang mendalam. Data lebih lanjut tentang aktivitas inhibitor MEK pada NSCLC bermutasi NF1 diperlukan. Artikel ini melaporkan serangkaian empat pasien NSCLC dengan mutasi patogenik NF1 yang menerima trametinib. Semua pasien menjalani pengujian molekuler dan analisis variasi jumlah salinan dan diidentifikasi sebagai tumor yang berpotensi didorong oleh inaktivasi NF1 setelah diskusi kasus oleh komite onkologi molekuler multidisiplin. Dua pasien menunjukkan varian NF1 homozigot yang kehilangan fungsi, dan dua lainnya dengan varian heterozigot yang kehilangan fungsi. Semua pasien menerima trametinib oral 2 mg sekali sehari setelah kegagalan terapi standar. Durasi pemberian trametinib terlama adalah 9 minggu. Respons terbaik yang diamati adalah stabilisasi penyakit pada satu pasien. Semua pasien meninggal dalam waktu 3 bulan setelah memulai pengobatan. Tidak ada efek samping yang memerlukan penghentian pengobatan. Dalam seri kasus kecil ini, pasien dengan NSCLC bermutasi NF1 tidak memperoleh manfaat klinis dari pengobatan trametinib. Meskipun data ini tidak mendukung trametinib sebagai pilihan pengobatan untuk NSCLC bermutasi NF1, studi skala yang lebih besar diperlukan untuk menarik kesimpulan yang pasti. Protein neurofibromatosis 1 (NF1) mengkode protein aktivator GTPase kecil yang berikatan dengan keluarga protein RAS dan berfungsi sebagai gen penekan tumor. NF1 berikatan dengan KRAS, HRAS, dan NRAS, menempatkannya dalam keadaan pengikatan GDP yang tidak aktif, sehingga mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel. Mutasi NF1 germline dikaitkan dengan neurofibromatosis tipe 1, yang ditandai dengan perkembangan neurofibroma. Individu dengan sindrom ini juga menghadapi peningkatan risiko berbagai kanker, termasuk tumor selubung saraf perifer ganas (MPNST), leukemia, glioma, dan kanker payudara. Mutasi somatik yang didapat pada gen NF1 telah ditemukan pada berbagai keganasan yang tidak terkait dengan neurofibromatosis tipe 1. Secara khusus, Sekitar 8% kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) membawa mutasi NF1 patogenik, meskipun sebagian besar studi tidak melaporkan proporsi pasien dengan inaktivasi lengkap kedua alel, dan proporsi ini kemungkinan bahkan lebih rendah. Pemahaman yang lebih dalam tentang biologi tumor dan deteksi gen pendorong pada NSCLC telah mendorong pengembangan terapi target yang telah merevolusi perawatan pasien dan meningkatkan prognosis. Trametinib, inhibitor mitogen-activated protein kinase (MEK) yang menargetkan komponen kunci jalur MAPK/ERK, MEK1 dan MEK2, telah muncul sebagai pengobatan potensial untuk tumor bermutasi NF1. Obat ini telah menunjukkan hasil yang menjanjikan pada pasien dengan neurofibroma pleksiform yang tidak dapat dioperasi dan glioma tingkat rendah yang terkait dengan neurofibromatosis tipe 1. Namun, trametinib tampaknya memiliki efikasi terbatas pada tumor lain yang membawa mutasi NF1. Dalam uji coba NCI-Match, yang melibatkan pasien dengan tumor bermutasi NF1, GNAQ, atau GNA11, tiga pasien dengan NSCLC bermutasi NF1 awalnya direkrut, tetapi hanya satu yang dapat dievaluasi efektivitasnya, menunjukkan respons hampir lengkap. Dua pasien lainnya tidak dapat dievaluasi karena perkembangan penyakit yang cepat atau penarikan dini. Para peneliti tidak mengetahui studi atau laporan kasus lain yang merinci respons kanker paru-paru non-sel kecil bermutasi NF1 terhadap inhibitor MEK. Oleh karena itu, masih belum jelas apakah pasien dalam situasi ini dapat memperoleh manfaat klinis yang berarti dari inhibitor MEK. Artikel ini melaporkan serangkaian kasus empat pasien dengan adenokarsinoma paru-paru metastatik bermutasi NF1 yang diobati dengan trametinib di Rumah Sakit Universitas Jenewa, Swiss, dan memberikan tinjauan literatur yang komprehensif. Keempat pasien menjalani pengujian molekuler ekstensif yang sama, termasuk pengurutan generasi berikutnya dan analisis variasi jumlah salinan. Panel NGS lebih besar dari 1 Mb. Interpretasi dan klasifikasi varian dilakukan menggunakan Cancer Gene Census, COSMIC (Catalogue of Somatic Tumor Mutations), CIVIC (Clinical Interpretation of Cancer Variants), dan OncoKb. Untuk varian penyambungan NF1, patogenisitas ditentukan berdasarkan algoritma SpliceAI dan Pangolin. Karakteristik klinis dan hasil pengobatan dirangkum dalam Gambar 1. Deskripsi berbagai perubahan genomik yang ditemukan pada setiap pasien ditunjukkan pada Tabel 1 dan Gambar 2. Setelah diskusi oleh Komite Onkologi Molekuler, berdasarkan bukti teoritis praklinis (yang menunjukkan potensi efektivitas inhibitor MEK pada tumor defisien NF1) dan berdasarkan bukti dari kanker mutan NF1 lainnya, rejimen pengobatan trametinib diusulkan untuk setiap pasien. Penggunaan trametinib di luar label dan sifat uji klinisnya dibahas secara jelas dengan setiap pasien secara individual. Pasien adalah seorang wanita berusia 62 tahun dengan riwayat merokok, didiagnosis menderita adenokarsinoma paru PD-L1-negatif pada bulan September 2020. Pasien didiagnosis menderita kanker stadium IIIB menurut edisi ke-8 sistem penentuan stadium TNM. Ia menerima kemoradioterapi simultan (carboplatin dan paclitaxel), diikuti terapi pemeliharaan durvalumab selama satu tahun. Dua bulan setelah menghentikan imunoterapi, pasien mengalami kekambuhan metastasis peritoneum yang dikonfirmasi melalui biopsi. Kemoterapi lini pertama dengan carboplatin dan pemetrexed mencapai stabilisasi penyakit, diikuti terapi pemeliharaan pemetrexed hingga terjadi perkembangan metastasis baru pada November 2022. Dua mutasi NF1 patogenik terdeteksi (Tabel 1). Berdasarkan rekomendasi, pasien memulai pengobatan trametinib pada Maret 2023. Pada awal pengobatan, skor ECOG pasien adalah 2 dan skor Charlson adalah 7. Selama pengobatan, timbul ruam kulit tingkat 3, yang memerlukan kortikosteroid topikal dan doksisiklin oral. CT scan pertama dilakukan pada minggu ke-7 pengobatan, menunjukkan perkembangan penyakit dengan peningkatan ukuran lesi sebesar 70% menurut kriteria RECIST (Gambar 3). Pengobatan dihentikan, dan pasien meninggal dengan cepat. Pasien adalah seorang pria berusia 80 tahun dengan riwayat merokok 65 bungkus per tahun. Pada Januari 2022, ia didiagnosis menderita adenokarsinoma paru metastatik PD-L1-negatif. Pengobatan awal terdiri dari 4 siklus karboplatin-pemetrexed-pembrolizumab. Karena stabilitas penyakit, terapi pemeliharaan dengan pemetrexed-pembrolizumab dimulai, tetapi dihentikan setelah satu siklus karena kelelahan terkait pengobatan tingkat 3. Kondisi pasien tetap relatif stabil hingga November 2022, ketika CT scan menunjukkan perkembangan pada pleura dan paru-paru. Terapi lini kedua dimulai dengan paclitaxel dalam kombinasi dengan bevacizumab. Pasien menunjukkan toleransi klinis yang buruk terhadap kemoterapi, mengalami kelelahan tingkat 3, trombositopenia tingkat 4, dan leukopenia tingkat 3. Analisis molekuler lebih lanjut mengungkapkan mutasi kodon stop pada gen NF1 dan peningkatan jumlah salinan gen NF1 (4 salinan). Tidak ditemukan perubahan gen RASA1. Berdasarkan kelimpahan mutasi, mutasi kemungkinan terletak pada alel yang diperoleh (Tabel 1). Setelah diskusi, dan mempertimbangkan toleransi pasien yang buruk terhadap kemoterapi, skor ECOG PS 2, dan skor Charlson 15, pengobatan trametinib dimulai pada Februari 2023. Pasien mentoleransi trametinib dengan baik, menunjukkan gejala batuk, dan mengalami peningkatan kreatinin tingkat 2, trombositopenia tingkat 2, dan anemia tingkat 1. Semua efek samping, kecuali batuk, dianggap terkait dengan pengobatan. Tidak satu pun dari efek samping ini memerlukan penghentian pengobatan atau penyesuaian dosis. Enam minggu setelah pengobatan trametinib, CT scan menunjukkan penyakit stabil (menurut kriteria RECIST, Gambar 3). Perjalanan klinis selanjutnya diperumit oleh jatuh yang tidak disengaja dan patah tulang pinggul, diikuti oleh gagal jantung dengan edema paru akut. Pengobatan trametinib segera dihentikan, dan pasien meninggal dua minggu kemudian. Pasien tersebut adalah seorang wanita. Seorang pasien berusia 70 tahun didiagnosis menderita adenokarsinoma paru stadium IIIC yang tidak dapat dioperasi di lobus atas kanan, dengan ekspresi PD-L1 sebesar 10%. Pasien menerima kemoimunoterapi lini pertama, termasuk empat siklus karboplatin, pemetrexed, dan pembrolizumab. Setelah remisi parsial awal, pasien mengalami perkembangan penyakit selama terapi pemeliharaan pemetrexed-pembrolizumab. Pengobatan lini kedua terdiri dari paclitaxel dalam kombinasi dengan bevacizumab selama tiga siklus hingga Januari 2022. Analisis molekuler mengungkapkan mutasi pada sekuens donor splicing yang terkonservasi dari gen NF1;

berdasarkan kelimpahan variasi, alel yang bermutasi ini diamplifikasi, berpotensi menyebabkan inaktivasi NF1 parsial (Tabel 1). Tidak ditemukan ko-mutasi pengaktifan jalur RAS/MAPK, khususnya tidak ada perubahan pada gen RASA1. Selanjutnya, trametinib 2 mg diberikan pada Februari 2023. Skor ECOG pasien adalah 2, dan Indeks Komorbiditas Charlson adalah 9. Pasien mengalami ruam kulit derajat 1 dan diare. Delapan minggu setelah pengobatan, CT scan menunjukkan perkembangan di dada dan sistem saraf pusat (Gambar 3). Trametinib dihentikan, dan karena kondisi pasien memburuk dengan cepat, pasien dipindahkan ke perawatan suportif terbaik dan meninggal pada April 2023. Seorang pasien laki-laki berusia 62 tahun didiagnosis menderita adenokarsinoma paru metastatik dengan ekspresi PD-L1 sebesar 10%. Ia menerima terapi lini pertama dengan karboplatin, pemetrexed, dan pembrolizumab, mencapai remisi parsial. Satu tahun kemudian, terjadi perkembangan penyakit, dan ia menerima terapi lini kedua dengan karboplatin dan gemcitabine selama 3 bulan, setelah itu terjadi perkembangan metastatik lebih lanjut. Analisis molekuler mengungkapkan mutasi patogenik pada gen NF1 dan delesi alel lain (Tabel 1). Tidak ditemukan ko-mutasi dengan RASA1. Skor ECOG pasien adalah 2, dan indeks komorbiditas Charlson-nya adalah 7. Pengobatan trametinib dimulai, tetapi kondisi umum pasien memburuk dengan cepat, dan ia meninggal satu minggu kemudian. Perburukan klinis disebabkan oleh perkembangan penyakit, bukan toksisitas trametinib. Mutasi NF1 telah dilaporkan pada adenokarsinoma paru dan karsinoma sel skuamosa, dengan insiden masing-masing 8,3% dan 12%, tetapi prevalensi yang lebih rendah pada populasi Asia. NF1 adalah gen besar, terdiri dari 60 ekson (>280 kb), dan dapat membawa berbagai perubahan—termasuk mutasi nonsense, mutasi missense, mutasi frameshift, variasi situs splicing, insersi/delesi, dan delesi besar—sehingga analisis komprehensif secara teknis menjadi sulit. Ini mungkin salah satu alasan mengapa penelitian tentang tumor mutan NF1 relatif terbatas dibandingkan dengan gen penggerak onkogenik lainnya. Telah diamati bahwa sebagian besar kasus kanker paru-paru non-sel kecil yang membawa mutasi NF1 tidak memiliki ko-mutasi. Dalam kohort genomik besar yang dianalisis oleh Bowman dkk. , pada populasi Kaukasia, Mutasi KRAS merupakan ko-alterasi yang paling umum (16,5%), diikuti oleh EGFR (6,8%) dan BRAF (3,9%). Mutasi KRAS ini terutama terletak pada situs G12 dan G13. Tlemsani dkk. juga menggambarkan pola ko-mutasi serupa dan kaitannya dengan merokok. Dalam studi observasional sebelumnya, sebagian besar pasien dengan mutasi NF1 adalah perokok aktif atau mantan perokok (88%). Pada populasi Asia, jumlah ko-mutasi NF1 dengan mutasi onkogenik yang diketahui secara signifikan lebih tinggi, terutama melibatkan mutasi EGFR, yang diketahui lebih umum terjadi pada populasi ini. Apakah mutasi NF1 memiliki peran prognostik pada NSCLC masih belum jelas dan tampaknya bergantung pada konteks spesifik. Prognosis pasien dengan tumor yang membawa mutasi inaktivasi NF1 tampaknya sebanding dengan pasien yang membawa mutasi kodon 12 atau 13 KRAS, tetapi lebih buruk daripada pasien dengan mutasi EGFR. Menariknya, pada populasi Tiongkok, mutasi NF1 tampaknya dikaitkan dengan prognosis yang lebih baik pada pasien dengan mutasi EGFR/TP53 tipe liar. Pada pasien dengan mutasi EGFR, kemunculan bersama mutasi TP53 dengan perubahan pada gen penekan tumor seperti NF1 tampaknya memiliki prognosis yang lebih buruk. Dalam sebuah studi oleh Liu dkk. , mutasi NF1 dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup pada pasien yang menerima imunoterapi, tetapi pasien dengan NSCLC bermutasi EGFR atau mengalami penataan ulang ALK memiliki prognosis yang lebih buruk dengan terapi target. Mutasi lain yang muncul bersamaan dengan NF1 juga perlu diperhatikan, seperti RASA1 (protein aktivator Ras-GTPase), karena mutasi bersama RASA1/NF1 tampaknya saling eksklusif dengan mutasi pendorong lainnya dan lebih sensitif terhadap penghambatan MEK dalam model praklinis. Literatur tentang trametinib untuk tumor bermutasi NF1 hampir tidak ada. Uji klinis NCI-MATCH mengevaluasi kemanjuran trametinib pada pasien dengan tumor stadium lanjut yang mengandung mutasi NF1 dalam salah satu sub-rejimennya. Pasien yang memenuhi syarat adalah mereka yang menderita tumor padat stadium lanjut, limfoma, atau mieloma multipel yang telah mengalami perkembangan setelah setidaknya satu lini terapi sistemik. Awalnya, tiga pasien yang didiagnosis menderita kanker paru-paru terdaftar dalam penelitian ini;

namun, hanya satu pasien yang dapat dievaluasi kemanjurannya, menunjukkan remisi hampir sempurna dengan median kelangsungan hidup bebas perkembangan selama 6,4 bulan. Yang perlu diperhatikan, tidak ditemukan ko-mutasi dalam kasus ini, khususnya tidak ada perubahan KRAS. Meskipun delesi NF1 dan mutasi pengaktifan KRAS dapat menyebabkan aktivasi jalur MAPK dan sensitivitas terhadap penghambatan MEK secara in vitro, penghambat MEK gagal menunjukkan kemanjuran pada pasien kanker paru-paru non-sel kecil bermutasi KRAS. Hal ini mungkin disebabkan oleh adanya beberapa mekanisme yang melewati penghambatan jalur MAPK, seperti peningkatan sinyal AKT pada tumor bermutasi KRAS. Dalam uji coba National Lung Matrix (sebuah studi payung), Dalam sebuah studi terhadap 14 pasien dengan defisiensi NF1 yang diobati dengan inhibitor MEK selmetinib dalam kombinasi dengan docetaxel, tingkat respons objektif adalah 31%, dan median kelangsungan hidup bebas progresif (PFS) adalah 5,3 bulan. Pasien yang memenuhi syarat telah menerima terapi antikanker sebelumnya atau menolak pengobatan standar lini pertama. Sayangnya, efikasi monoterapi selmetinib dalam studi ini tidak jelas, dan hasilnya mungkin dipengaruhi oleh docetaxel. Uji coba NCT03232892 bertujuan untuk menyelidiki efikasi trametinib pada pasien yang didiagnosis dengan kanker paru-paru non-sel kecil yang membawa mutasi NF1. Sayangnya, uji coba ini dihentikan lebih awal karena perekrutan peserta yang tidak mencukupi. Oleh karena itu, empat kasus yang dijelaskan dalam artikel ini mewakili seri kasus terbesar yang dilaporkan hingga saat ini tentang penggunaan inhibitor MEK trametinib pada pasien dengan adenokarsinoma paru-paru metastatik yang membawa perubahan NF1. Semua pasien memiliki status performa yang buruk (skor ECOG 1–2) pada awal pengobatan, dan trametinib digunakan sebagai terapi lini ketiga. Meskipun beberapa pasien mengalami efek samping serius, seperti ruam kulit tingkat 3 dan toksisitas hematologi, efek samping ini berhasil dikelola tanpa penghentian atau pengurangan dosis. Hal ini menunjukkan bahwa trametinib ditoleransi dengan baik pada populasi terapi multi-lini ini dengan pemantauan ketat (termasuk penilaian klinis rutin, hitung darah lengkap, tes fungsi hati dan ginjal, dan pertimbangan penyesuaian dosis atau penghentian sementara pengobatan untuk kejadian buruk ≥ tingkat 2). Namun, pemantauan ketat tetap sangat penting. Pengobatan umumnya ditoleransi dengan baik, tetapi tidak ada kejadian buruk yang memerlukan penghentian. Dua dari tiga pasien mengalami perkembangan penyakit yang cepat menurut kriteria RECIST pada CT scan awal. Pasien ketiga mencapai stabilitas penyakit tetapi sayangnya meninggal pada tahap awal pengobatan karena jatuh secara tidak sengaja. Pasien keempat meninggal hanya satu minggu setelah menerima pengobatan trametinib dan tidak dapat dievaluasi secara formal. Singkatnya, salah satu dari tiga pasien mungkin telah menerima beberapa manfaat radiografi dari trametinib, tetapi tidak ada respons yang mendalam yang diamati. Dalam kasus yang disajikan dalam penelitian ini, beberapa faktor mungkin telah berkontribusi pada kurangnya respons terhadap trametinib. Pertama dan terpenting, dua dari empat pasien hanya memiliki satu mutasi patogenik, disertai dengan amplifikasi gen NF1—kemungkinan amplifikasi alel mutan—menunjukkan bahwa alel tipe liar lainnya mungkin masih berfungsi. Dalam kasus ini, perubahan alel tunggal pada NF1 mungkin tidak cukup untuk mengaktifkan jalur MAPK saja, yang menyebabkan resistensi pengobatan. Kedua, tidak ditemukan perubahan ko-okurensi jalur MAPK/ERK pada salah satu pasien. Meskipun beberapa mutasi (seperti KRAS) tampaknya memberikan resistensi terhadap inhibitor MEK dalam konteks ini, perubahan lain, seperti delesi RASA1, telah terbukti secara signifikan meningkatkan sensitivitas sel-sel yang kekurangan NF1 terhadap penghambatan MEK, mungkin menyoroti perlunya mempertimbangkan tidak hanya mutasi NF1. Pentingnya latar belakang genetik secara keseluruhan juga perlu dipertimbangkan. Pada kasus 3, masih belum pasti apakah amplifikasi MAP3K13 dapat meningkatkan kelangsungan hidup bypass dengan meningkatkan jalur sinyal JNK. Dari perspektif ini, penelitian di masa mendatang yang mengeksplorasi terapi kombinasi untuk mengatasi jalur kompensasi atau mekanisme resistensi yang membatasi efektivitas penghambatan MEK dalam situasi ini mungkin berharga. Terakhir, semua pasien menerima terapi lini ketiga dan memiliki status kinerja yang buruk serta harapan hidup yang singkat. Singkatnya, artikel ini melaporkan empat kasus adenokarsinoma paru metastatik dengan inaktivasi NF1 lengkap atau parsial, yang semuanya menerima monoterapi trametinib sebagai terapi lini ketiga. Tidak satu pun dari mereka mencapai manfaat klinis yang berarti. Temuan studi ini menimbulkan pertanyaan tentang penggunaan trametinib pada populasi ini, terutama pada kasus dengan hanya satu mutasi alel, meskipun populasi pasien kecil, heterogenitas molekuler yang tinggi, dan keterbatasan signifikan dalam memulai pengobatan sebagai terapi lini ketiga. Studi komprehensif di masa mendatang yang mencakup lebih banyak pasien dan analisis lengkap semua gen MAPK diperlukan untuk memperdalam pemahaman kita tentang subkelompok pasien ini. Pengujian gen tumor padat 1299, pengujian gen tumor padat 272 PLUS, dan pengujian gen kanker paru-paru 126 semuanya mencakup seluruh wilayah pengkodean gen NF1, membantu dalam diagnosis dan pengobatan klinis yang tepat. Kim F, Borgeaud M, De Vito C, Tsantoulis P dan Addeo A (2025) Laporan Kasus: Trametinib dalam pengobatan pasien dengan adenokarsinoma paru-paru metastatik yang mengandung mutasi NF1: serangkaian kasus dan tinjauan literatur. Front. Oncol. 15: 1481284. doi: 10.3389/fonc. 2025.1481284