Цетуксимаб в комбинации с ингибиторами KRAS G12C фузелазибом и соторасибом для лечения клеток немелкоклеточного рака легких человека с мутацией KRAS G12C — Nature

Полный текст статьи

Резистентность к ингибиторам KRAS G12C является основной причиной плохого прогноза при немелкоклеточном раке легких (НМРЛ). Соторасиб и фулзерасиб нацелены на белок KRAS в неактивном состоянии, связанном с гуанозиндифосфатом (ГДФ). При применении в качестве монотерапии у пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) эти препараты показали частоту ответа 41% и 49% и медианную выживаемость без прогрессирования 6,3 и 9,7 месяцев соответственно. Все больше данных указывает на то, что обратная активация рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) ингибирует гидролиз активного состояния KRAS, связанного с гуанозинтрифосфатом (ГТФ), и реактивирует сигнальный путь RAS-митоген-активированной протеинкиназы (MAPK), что приводит к лекарственной резистентности. В данном исследовании мы продемонстрировали, что цетуксимаб усиливает противоопухолевый эффект фулзерасиба in vitro в клетках H358 и продлевает выживаемость мышей с подкожной опухолью H358. ксенотрансплантаты. Кроме того, Мы продемонстрировали, что комбинированное лечение подавляет экспрессию ERK, AKT, а также MRAS и YAP1. Кроме того, комбинация фульзерасиба с цетуксимабом также подавляла жизнеспособность клеток H358, будучи менее эффективной для клеток H23 и H2030. Этот эффект сопровождался сверхэкспрессией YAP1 и MRAS, особенно в клетках H2030. В конечном итоге мы продемонстрировали, что MIG6, отрицательный регулятор обратной связи EGFR, подавляется в трех клеточных линиях, начиная с 24-часового интервала при применении фульзерасиба или соторасиба. Одновременно с этим, ASS1, изначально низкий во всех трех клеточных линиях, повышался после терапии фульзерасибом или соторасибом, с цетуксимабом или без него. Эти изменения были связаны с повышением уровня фумарата во всех трех исследованных клеточных линиях. Примечательно, что ответ клеток H358 на комбинированное лечение отражает результаты клинических испытаний при колоректальном раке с мутацией KRAS G12C. пациенты с НМРЛ, где комбинация цетуксимаба с ингибиторами KRAS G12C привела к повышению ответа на лечение и выживаемости без прогрессирования заболевания. Наши результаты позволяют более детально изучить возможности индивидуализации сочетанной терапии ингибиторами EGFR у пациентов с НМРЛ с мутацией KRAS G12C.