Ингибирование холестерина усиливает противоопухолевый ответ гилтеритиниба на клетки рака легких – Nature

Полный текст статьи

Перепрофилирование одобренных противоопухолевых препаратов для лечения различных видов рака является экономически эффективным подходом. Гилтеритиниб был одобрен FDA для лечения острого миелоидного лейкоза с мутацией FLT3 в 2018 году. Однако терапевтические эффекты и механизм действия гилтеритиниба при других злокачественных новообразованиях остаются неизученными. В этом исследовании мы установили, что гилтеритиниб оказывает ингибирующее действие на клетки рака легких (КМР) без мутации FLT3 in vitro и in vivo. Неожиданно мы обнаружили, что гилтеритиниб вызывает накопление холестерина в КМР за счет повышения экспрессии генов биосинтеза холестерина и ингибирования его оттока. Это вызванное гилтеритинибом накопление холестерина не только ослабляет противоопухолевый эффект гилтеритиниба, но и вызывает резистентность к гилтеритинибу в КМР. Однако, когда синтез холестерина был предотвращен ингибитором скваленэпоксидазы (SQLE), NB-598, Как клетки рака легких (LCC), так и устойчивые к гилтеритинибу клетки LCC стали чувствительны к гилтеритинибу. Что еще более важно, природный ингибитор холестерина 25-гидроксихолестерин (25HC) может подавлять биосинтез холестерина и увеличивать его отток в клетках LCC. Следовательно, лечение 25HC значительно повышает цитотоксичность гилтеритиниба в отношении клеток LCC, что можно компенсировать добавлением экзогенного холестерина. В ксенотрансплантационной модели комбинация гилтеритиниба и 25HC показала значительно лучшую эффективность, чем любая из монотерапий, в подавлении роста рака легких без явной общей токсичности. Таким образом, наши результаты выявляют увеличение холестерина, вызванное гилтеритинибом, как механизм выживания клеток LCC и подчеркивают потенциал комбинирования гилтеритиниба с препаратами, снижающими уровень холестерина, для лечения рака легких.