من بين أربعة مرضى مصابين بسرطان غدي رئوي متقدم يحمل طفرة في جين NF1، ويعانون من حالة صحية سيئة، لم يحقق سوى مريض واحد استقرارًا في حالته المرضية بعد العلاج بخط العلاج الثالث بدواء تراميتينيب، وهو ما قد يكون مرتبطًا بطفرة في أحد الأليلات. يلزم إجراء المزيد من الفحوصات الموسعة لجين MAPK. – Sohu.com

المحتوى الكامل للمقال

يُنظّم بروتين الورم الليفي العصبي 1 (NF1) مسارات RAS/RAF/MEK/ERK اللاحقة، ويعمل كمثبط للأورام. في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC)، يُعاني ما يقارب 4.7% إلى 10% من المرضى من طفرات جينية ممرضة في NF1، مع ارتفاع النسبة في سرطان الرئة الغدي، لتصل إلى 15% في بعض المجموعات. أظهر تراميتينيب، وهو مثبط لـ MEK، فعالية ضد الأورام الحاملة لطفرة NF1 في النماذج ما قبل السريرية، كما أثبت فعاليته السريرية في علاج الأورام الدبقية منخفضة الدرجة والأورام الليفية العصبية الضفيرة المرتبطة بالورم الليفي العصبي من النوع الأول. مع ذلك، في تجربة NCI-Match، أظهر تراميتينيب فعالية سريرية محدودة ضد أنواع أخرى من الأورام الحاملة لطفرات NF1. ومع ذلك، استفاد مريض سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الوحيد القابل للتقييم في هذه التجربة من استجابة جزئية عميقة. هناك حاجة إلى مزيد من البيانات حول فعالية مثبطات MEK في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الحامل لطفرة NF1. تتناول هذه المقالة سلسلة من أربع حالات لمرضى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) المصابين بطفرات جينية مسببة للأمراض في جين NF1، والذين تلقوا علاج تراميتينيب. خضع جميع المرضى لاختبارات جزيئية وتحليل لتغيرات عدد النسخ، وتم تحديد أورامهم على أنها ناتجة عن تعطيل جين NF1 بعد مناقشات الحالات من قبل لجنة متعددة التخصصات في علم الأورام الجزيئي. أظهر مريضان طفرات متماثلة الزيجوت في جين NF1 تؤدي إلى فقدان الوظيفة، بينما أظهر مريضان آخران طفرات غير متماثلة الزيجوت تؤدي إلى فقدان الوظيفة. تلقى جميع المرضى تراميتينيب عن طريق الفم بجرعة 2 ملغ مرة واحدة يوميًا بعد فشل العلاج القياسي. بلغت أطول مدة لتناول تراميتينيب 9 أسابيع. كانت أفضل استجابة مُلاحظة هي استقرار المرض لدى مريض واحد. توفي جميع المرضى في غضون 3 أشهر من بدء العلاج. لم تحدث أي آثار جانبية تستدعي إيقاف العلاج. في هذه السلسلة الصغيرة من الحالات، لم يستفد مرضى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الحاملين لطفرات جين NF1 سريريًا من علاج تراميتينيب. في حين أن هذه البيانات لا تدعم تراميتينيب كخيار علاجي لسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الحامل لطفرات جين NF1، إلا أن هناك حاجة إلى دراسات أوسع نطاقًا للتوصل إلى استنتاجات نهائية. يشفر بروتين الورم الليفي العصبي 1 (NF1) بروتينًا صغيرًا مُنشطًا لإنزيم GTPase، يرتبط بعائلة بروتينات RAS ويعمل كجين كابح للأورام. يرتبط NF1 ببروتينات KRAS وHRAS وNRAS، مما يُعطّل ارتباطها بـ GDP، وبالتالي يُنظم نمو الخلايا وتمايزها. ترتبط طفرات NF1 الجرثومية بالورم الليفي العصبي من النوع الأول، والذي يتميز بتكوّن الأورام الليفية العصبية. كما يواجه الأفراد المصابون بهذه المتلازمة خطرًا متزايدًا للإصابة بأنواع مختلفة من السرطان، بما في ذلك أورام غمد الأعصاب المحيطية الخبيثة (MPNST)، وسرطان الدم، والأورام الدبقية، وسرطان الثدي. وقد وُجدت طفرات جسدية مكتسبة في جين NF1 في أورام خبيثة مختلفة لا علاقة لها بالورم الليفي العصبي من النوع الأول. يحمل ما يقارب 8% من حالات سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة طفرات NF1 المسببة للمرض، مع أن معظم الدراسات لا تُشير إلى نسبة المرضى الذين يعانون من تعطيل كامل لكلا الأليلين، ومن المرجح أن تكون هذه النسبة أقل من ذلك. وقد أدى الفهم الأعمق لبيولوجيا الأورام والكشف عن الجينات المحركة في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة إلى تطوير علاجات موجهة أحدثت ثورة في رعاية المرضى وحسّنت من مآل المرض. وقد برز دواء تراميتينيب، وهو مثبط لبروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MEK) يستهدف المكونات الرئيسية لمسار MAPK/ERK، وهما MEK1 وMEK2، كعلاج محتمل للأورام الحاملة لطفرات NF1. وقد أظهر نتائج مشجعة لدى المرضى المصابين بأورام ليفية عصبية ضفيرة غير قابلة للاستئصال وأورام دبقية منخفضة الدرجة مرتبطة بالورم الليفي العصبي من النوع الأول. ومع ذلك، يبدو أن فعالية تراميتينيب محدودة في الأورام الأخرى التي تحمل طفرات NF1. في تجربة NCI-Match، التي شملت مرضى مصابين بأورام تحمل طفرات في جينات NF1 أو GNAQ أو GNA11، تم في البداية إشراك ثلاثة مرضى مصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) يحمل طفرة في جين NF1، ولكن مريضًا واحدًا فقط كان قابلًا للتقييم من حيث الفعالية، حيث أظهر استجابة شبه كاملة. أما المريضان الآخران فلم يكونا قابلين للتقييم بسبب تفاقم المرض السريع أو الانسحاب المبكر من الدراسة. ولا يعلم الباحثون بوجود دراسات أو تقارير حالات أخرى تُفصّل استجابة سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) الحامل لطفرة في جين NF1 لمثبطات MEK. لذلك، يبقى من غير الواضح ما إذا كان بإمكان المرضى في هذه الحالة تحقيق فائدة سريرية ذات مغزى من مثبطات MEK. يُقدّم هذا المقال سلسلة من حالات أربعة مرضى مصابين بسرطان غدي رئوي نقيلي يحمل طفرة في جين NF1، والذين عولجوا بدواء تراميتينيب في مستشفى جامعة جنيف، سويسرا، كما يُقدّم مراجعة شاملة للأدبيات العلمية. خضع جميع المرضى الأربعة لنفس الاختبارات الجزيئية المكثفة، بما في ذلك التسلسل الجيني من الجيل التالي وتحليل تباين عدد النسخ. وكانت لوحة التسلسل الجيني من الجيل التالي (NGS) أكبر من 1 ميجابايت. تم تفسير وتصنيف المتغيرات باستخدام قواعد بيانات Cancer Gene Census وCOSMIC (كتالوج الطفرات الجسدية للأورام) وCIVIC (التفسير السريري لمتغيرات السرطان) وOncoKb. بالنسبة لمتغيرات التضفير في جين NF1، تم تحديد مدى إمراضيتها باستخدام خوارزميتي SpliceAI وPangolin. يلخص الشكل 1 الخصائص السريرية ونتائج العلاج. ويوضح الجدول 1 والشكل 2 وصفًا للتغيرات الجينية المختلفة التي تم رصدها لدى كل مريض. بعد مناقشات لجنة علم الأورام الجزيئي، واستنادًا إلى أدلة نظرية ما قبل السريرية (تشير إلى الفعالية المحتملة لمثبطات MEK في الأورام التي تعاني من نقص NF1) وبالاستناد إلى أدلة من سرطانات أخرى تحمل طفرات في جين NF1، تم اقتراح بروتوكولات علاجية باستخدام تراميتينيب لكل مريض. وتمت مناقشة استخدام تراميتينيب خارج نطاق الاستخدام المعتمد وطبيعة تجاربه السريرية بوضوح مع كل مريض على حدة. كانت المريضة امرأة تبلغ من العمر 62 عامًا ولديها تاريخ من التدخين، وتم تشخيص إصابتها بسرطان غدي رئوي سلبي لـ PD-L1 في سبتمبر 2020. تم تشخيص المريض بالمرحلة الثالثة ب وفقًا للطبعة الثامنة من نظام تصنيف TNM. تلقى علاجًا كيميائيًا إشعاعيًا متزامنًا (كاربوبلاتين وباكليتاكسيل)، تلاه علاج دورفالوماب كعلاج وقائي لمدة عام. بعد شهرين من إيقاف العلاج المناعي، عانى المريض من انتكاسة نقيلية بريتونية مؤكدة بالخزعة. حقق العلاج الكيميائي الأولي باستخدام كاربوبلاتين وبيميتريكسيد استقرارًا في المرض، تلاه علاج بيميتريكسيد كعلاج وقائي حتى حدوث انتكاسة نقيلية جديدة في نوفمبر 2022. تم الكشف عن طفرتين ممرضتين في جين NF1 (الجدول 1). بناءً على التوصيات، بدأ المريض علاج تراميتينيب في مارس 2023. عند بدء العلاج، كانت درجة ECOG للمريض 2 ودرجة Charlson 7. أثناء العلاج، ظهر طفح جلدي من الدرجة 3، مما استدعى استخدام الكورتيكوستيرويدات الموضعية والدوكسيسيكلين عن طريق الفم. أُجري أول فحص بالأشعة المقطعية في الأسبوع السابع من العلاج، وأظهر تفاقم المرض مع زيادة في حجم الآفة بنسبة 70% وفقًا لمعايير RECIST (الشكل 3). توقف العلاج، وتوفي المريض سريعًا. كان المريض رجلًا يبلغ من العمر 80 عامًا، وله تاريخ تدخين مكثف (65 علبة سجائر في السنة). في يناير 2022، شُخِّصَ بسرطان غدي رئوي نقيلي سلبي لـ PD-L1. تألف العلاج الأولي من 4 دورات من كاربوبلاتين-بيميتريكسيد-بمبروليزوماب. نظرًا لاستقرار الحالة، بُدئَ العلاج المُداوم ببيميتريكسيد-بمبروليزوماب، ولكن توقف بعد دورة واحدة بسبب إرهاق شديد من الدرجة الثالثة مرتبط بالعلاج. ظلت حالة المريض مستقرة نسبيًا حتى نوفمبر 2022، عندما أظهر فحص بالأشعة المقطعية تفاقمًا في غشاء الجنب والرئتين. بُدئَ العلاج من الخط الثاني بباكليتاكسيل مع بيفاسيزوماب. أظهر المريض ضعفًا في تحمل العلاج الكيميائي، حيث عانى من إرهاق من الدرجة الثالثة، ونقص في الصفيحات الدموية من الدرجة الرابعة، ونقص في الكريات البيضاء من الدرجة الثالثة. وكشف تحليل جزيئي إضافي عن طفرة توقف في جين NF1 وزيادة في عدد نسخ هذا الجين (4 نسخ). ولم تُكتشف أي تغيرات في جين RASA1. وبناءً على وفرة الطفرة، يُرجح أن تكون موجودة على الأليلات المُستحصلة (الجدول 1). بعد المناقشة، ونظرًا لضعف تحمل المريض للعلاج الكيميائي، ودرجة ECOG PS البالغة 2، ودرجة Charlson البالغة 15، بدأ العلاج بالتراميتينيب في فبراير 2023. وقد تحمل المريض التراميتينيب بشكل جيد، حيث عانى من السعال، وتطورت لديه ارتفاع في مستوى الكرياتينين من الدرجة الثانية، ونقص في الصفيحات الدموية من الدرجة الثانية، وفقر دم من الدرجة الأولى. واعتُبرت جميع الآثار الجانبية، باستثناء السعال، مرتبطة بالعلاج. ولم تتطلب أي من هذه الآثار الجانبية إيقاف العلاج أو تعديل الجرعة. بعد ستة أسابيع من بدء العلاج بالتراميتينيب، أظهرت الأشعة المقطعية استقرار الحالة المرضية (وفقًا لمعايير RECIST، الشكل 3). ثم تدهورت الحالة لاحقًا بسبب سقوط عرضي وكسر في الورك، تلاه قصور في القلب مع وذمة رئوية حادة. تم إيقاف العلاج بالتراميتينيب فورًا، وتوفيت المريضة بعد أسبوعين. المريضة أنثى. شُخِّصَ مريضٌ يبلغ من العمر 70 عامًا بسرطان غدي رئوي غير قابل للاستئصال من المرحلة الثالثة ج في الفص العلوي الأيمن، مع تعبير PD-L1 بنسبة 10%. تلقى المريض علاجًا كيميائيًا مناعيًا كخط أول، شمل أربع دورات من كاربوبلاتين، وبيميتريكسيد، وبيمبروليزوماب. بعد تحسن جزئي أولي، عانى المريض من تفاقم المرض أثناء العلاج المستمر ببيمبروليزوماب وبيميتريكسيد. تكوّن علاج الخط الثاني من باكليتاكسيل مع بيفاسيزوماب لثلاث دورات حتى يناير 2022. كشف التحليل الجزيئي عن طفرة في تسلسل مانح الربط المحفوظ لجين NF1؛ وبناءً على وفرة التباين، تم تضخيم هذا الأليل الطافر، مما قد يؤدي إلى تعطيل جزئي لجين NF1 (الجدول 1). لم يتم العثور على أي طفرات مشتركة مُنشِّطة لمسار RAS/MAPK، وخاصةً أي تغييرات في جين RASA1. بعد ذلك، بدأ علاج المريض بجرعة 2 ملغ من تراميتينيب في فبراير 2023. كان مؤشر حالة المريض وفقًا لمقياس ECOG هو 2، ومؤشر شارلسون للأمراض المصاحبة هو 9. أصيب المريض بطفح جلدي من الدرجة الأولى وإسهال. بعد ثمانية أسابيع من العلاج، أظهرت الأشعة المقطعية تفاقمًا في الصدر والجهاز العصبي المركزي (الشكل 3). تم إيقاف تراميتينيب، ونظرًا للتدهور السريع في حالة المريض، نُقل إلى وحدة الرعاية التلطيفية وتوفي في أبريل 2023. تم تشخيص مريض يبلغ من العمر 62 عامًا بسرطان غدي رئوي نقيلي مع تعبير PD-L1 بنسبة 10%. تلقى علاجًا أوليًا بالكاربوبلاتين والبيميتريكسيد والبمبروليزوماب، وحقق هدأة جزئية. بعد عام، تفاقم المرض، وتلقى علاجًا ثانيًا بالكاربوبلاتين والجيمسيتابين لمدة 3 أشهر، وبعدها حدث تفاقم نقيل آخر. كشف التحليل الجزيئي عن طفرة ممرضة في جين NF1 وحذف أليل آخر (الجدول 1). لم تُكتشف أي طفرة مصاحبة في جين RASA1. كان مؤشر ECOG للمريض 2، ومؤشر شارلسون للأمراض المصاحبة 7. بدأ العلاج بالتراميتينيب، لكن حالة المريض العامة تدهورت بسرعة، وتوفي بعد أسبوع. كان التدهور السريري ناتجًا عن تفاقم المرض، وليس عن سمية التراميتينيب. تم الإبلاغ عن طفرات NF1 في كل من سرطان الغدد الرئوية وسرطان الخلايا الحرشفية، بنسب حدوث 8.3% و12% على التوالي، ولكن بنسبة انتشار أقل في السكان الآسيويين. يُعدّ جين NF1 جينًا كبيرًا، يتألف من 60 إكسونًا (>280 كيلوبايت)، ويمكن أن يحمل مجموعة متنوعة من الطفرات – بما في ذلك الطفرات غير المنطقية، والطفرات الخاطئة، وطفرات الإزاحة، وتغيرات مواقع الربط، والإدخالات/الحذوفات، والحذوفات الكبيرة – مما يجعل التحليل الشامل صعبًا من الناحية التقنية. قد يكون هذا أحد أسباب محدودية الأبحاث حول أورام NF1 الطافرة نسبيًا مقارنةً بجينات أخرى مُسببة للأورام. وقد لوحظ أن معظم حالات سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة التي تحمل طفرات NF1 لا تحتوي على طفرات مصاحبة. في دراسة جينومية واسعة النطاق أجراها بومان وآخرون، على عينة من السكان القوقازيين،كانت طفرات KRAS أكثر الطفرات المصاحبة شيوعًا (16.5%)، تليها طفرات EGFR (6.8%) وBRAF (3.9%). وتركزت طفرات KRAS هذه بشكل أساسي في الموقعين G12 وG13. وقد وصف تلمساني وزملاؤه أنماطًا مماثلة من الطفرات المصاحبة وارتباطها بالتدخين. في دراسة رصدية سابقة، كان معظم المرضى الذين يحملون طفرات NF1 من المدخنين الحاليين أو السابقين (88%). وفي المجتمعات الآسيوية، كان عدد طفرات NF1 المصاحبة لطفرات ورمية معروفة أعلى بكثير، وشملت بشكل أساسي طفرات EGFR، المعروفة بانتشارها الأكبر في هذه المجتمعات. ولا يزال دور طفرات NF1 في التنبؤ بمآل سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة غير واضح، ويبدو أنه يعتمد على السياق المحدد. ويبدو أن مآل المرضى المصابين بأورام تحمل طفرات تعطيل NF1 مماثل لمآل المرضى الذين يحملون طفرات KRAS في الكودون 12 أو 13، ولكنه أسوأ من مآل المرضى الذين يحملون طفرات EGFR. من المثير للاهتمام، أن طفرات جين NF1 في المجتمع الصيني ترتبط بتحسن التنبؤات لدى المرضى الذين يحملون طفرات في جين EGFR مع النمط البري لجين TP53. أما في المرضى الذين يحملون طفرات في جين EGFR، فإن التزامن بين طفرات TP53 وتغيرات في جينات كابتة للأورام، مثل NF1، يُنذر بتنبؤات أسوأ. في دراسة أجراها ليو وآخرون، ارتبطت طفرات NF1 بتحسن معدلات البقاء على قيد الحياة لدى المرضى الذين يتلقون العلاج المناعي، لكن المرضى المصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) الحامل لطفرات EGFR أو إعادة ترتيب جين ALK كانت لديهم تنبؤات أسوأ مع العلاج الموجه. وتجدر الإشارة أيضًا إلى طفرات أخرى متزامنة مع NF1، مثل RASA1 (بروتين مُنشط لإنزيم Ras-GTPase)، إذ يبدو أن الطفرات المتزامنة بين RASA1 وNF1 تستبعد بعضها بعضًا مع الطفرات المحركة الأخرى، كما أنها أكثر حساسية لتثبيط MEK في النماذج ما قبل السريرية. أما الدراسات المنشورة حول استخدام تراميتينيب لعلاج أورام NF1 الحاملة لطفرات، فهي شبه معدومة. قيّمت تجربة NCI-MATCH فعالية تراميتينيب لدى مرضى الأورام المتقدمة الحاملين لطفرات NF1 في أحد بروتوكولاتها الفرعية. شملت الدراسة المرضى المؤهلين المصابين بأورام صلبة متقدمة، أو أورام لمفاوية، أو ورم نقوي متعدد، والذين تفاقمت حالتهم بعد تلقيهم خط علاج جهازي واحد على الأقل. في البداية، تم إشراك ثلاثة مرضى مصابين بسرطان الرئة في الدراسة؛ إلا أن مريضًا واحدًا فقط كان قابلًا للتقييم من حيث الفعالية، حيث أظهر هدأة شبه كاملة مع متوسط ​​بقاء خالٍ من التفاقم لمدة 6.4 أشهر. والجدير بالذكر أنه لم يتم العثور على أي طفرات مصاحبة في هذه الحالة، وخاصةً عدم وجود أي تغييرات في جين KRAS. على الرغم من أن حذف جين NF1 وطفرات تنشيط جين KRAS يمكن أن تؤدي إلى تنشيط مسار MAPK والحساسية لتثبيط MEK في المختبر، إلا أن مثبطات MEK لم تُظهر فعالية لدى مرضى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الحاملين لطفرات KRAS. قد يعود ذلك إلى وجود آليات متعددة تتجاوز تثبيط مسار MAPK، مثل تعزيز إشارات AKT في الأورام الحاملة لطفرة KRAS. في تجربة المصفوفة الرئوية الوطنية (دراسة شاملة)،في دراسة شملت 14 مريضًا مصابًا بنقص NF1، عُولجوا بمثبط MEK، سيلميتينيب، مع دوسيتاكسيل، بلغت نسبة الاستجابة الموضوعية 31%، وكان متوسط ​​البقاء على قيد الحياة الخالي من التطور (PFS) 5.3 أشهر. كان المرضى المؤهلون إما قد تلقوا علاجًا سابقًا للسرطان أو رفضوا العلاج القياسي كخط أول. لسوء الحظ، لم تتضح فعالية العلاج الأحادي بسيلميتينيب في هذه الدراسة، وقد تكون النتائج مدفوعة بدوسيتاكسيل. هدفت تجربة NCT03232892 إلى دراسة فعالية تراميتينيب لدى مرضى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الذين يحملون طفرات NF1. لسوء الحظ، أُنهيت هذه التجربة مبكرًا بسبب عدم كفاية عدد المشاركين. لذلك، تُمثل الحالات الأربع الموصوفة في هذه المقالة أكبر سلسلة حالات مُبلغ عنها حتى الآن حول استخدام مثبط MEK، تراميتينيب، لدى مرضى سرطان الرئة الغدي النقيلي الذين يحملون تغيرات NF1. كان جميع المرضى يعانون من حالة صحية سيئة (مقياس ECOG من 1 إلى 2) عند بدء العلاج، واستُخدم التراميتينيب كعلاج من الخط الثالث. على الرغم من أن بعض المرضى عانوا من آثار جانبية خطيرة، مثل طفح جلدي من الدرجة الثالثة وسمية دموية، فقد تمت السيطرة على هذه الآثار الجانبية بفعالية دون الحاجة إلى إيقاف العلاج أو تخفيض الجرعة. يشير هذا إلى أن التراميتينيب جيد التحمل لدى هذه المجموعة من المرضى الذين يتلقون علاجًا متعدد الخطوط مع المراقبة الدقيقة (بما في ذلك التقييمات السريرية المنتظمة، وفحوصات الدم الكاملة، واختبارات وظائف الكبد والكلى، والنظر في تعديل الجرعة أو إيقاف العلاج مؤقتًا في حالة حدوث آثار جانبية من الدرجة الثانية أو أعلى). ومع ذلك، تظل المراقبة الدقيقة أمرًا بالغ الأهمية. كان العلاج جيد التحمل بشكل عام، ولكن لم تستدعِ أي آثار جانبية إيقافه. عانى اثنان من المرضى الثلاثة من تفاقم سريع للمرض وفقًا لمعايير RECIST في التصوير المقطعي المحوسب الأولي. استقرت حالة المريض الثالث، لكنه توفي للأسف في المراحل المبكرة من العلاج نتيجة سقوط عرضي. توفي المريض الرابع بعد أسبوع واحد فقط من تلقيه علاج التراميتينيب، ولم يكن من الممكن تقييم حالته رسميًا. باختصار، ربما استفاد أحد المرضى الثلاثة من التصوير الإشعاعي باستخدام تراميتينيب، لكن لم تُلاحظ استجابة عميقة. في الحالات المعروضة في هذه الدراسة، قد تكون عدة عوامل قد ساهمت في عدم الاستجابة لتراميتينيب. أولًا، كان لدى اثنين من المرضى الأربعة طفرة مرضية واحدة فقط، مصحوبة بتضخيم جين NF1 – يُرجح أن يكون تضخيمًا للأليل الطافر – مما يشير إلى أن الأليل السليم الآخر قد يظل فعالًا. في هذه الحالات، قد لا يكون تغيير أليل واحد في NF1 كافيًا لتنشيط مسار MAPK وحده، مما يؤدي إلى مقاومة العلاج. ثانيًا، لم تُلاحظ أي تغيرات متزامنة في مسار MAPK/ERK لدى أي من المرضى. في حين أن بعض الطفرات (مثل KRAS) يبدو أنها تمنح مقاومة لمثبطات MEK في هذا السياق، فقد ثبت أن التغييرات الأخرى، مثل حذف RASA1، تعزز بشكل كبير حساسية خطوط الخلايا التي تعاني من نقص NF1 لتثبيط MEK، مما قد يسلط الضوء على الحاجة إلى النظر ليس فقط في طفرات NF1. يجب أيضًا مراعاة أهمية الخلفية الجينية العامة. في الحالة الثالثة، لا يزال من غير المؤكد ما إذا كان تضخيم جين MAP3K13 قد يُعزز البقاء على قيد الحياة عن طريق تنشيط مسار إشارات JNK. من هذا المنطلق، قد يكون من المفيد إجراء أبحاث مستقبلية لاستكشاف العلاجات المركبة لمعالجة المسارات التعويضية أو آليات المقاومة التي تحد من فعالية تثبيط MEK في هذه الحالة. أخيرًا، تلقى جميع المرضى علاجًا من الخط الثالث، وكانوا يعانون من حالة صحية سيئة وعمر متوقع قصير. باختصار، تُقدم هذه المقالة أربع حالات من سرطان الرئة الغدي النقيلي مع تعطيل كامل أو جزئي لجين NF1، حيث تلقى جميعهم علاجًا أحاديًا بالتراميتينيب كعلاج من الخط الثالث. لم يحقق أي منهم فائدة سريرية ذات دلالة. تُثير نتائج هذه الدراسة تساؤلات حول استخدام التراميتينيب في هذه الفئة من المرضى، لا سيما في الحالات التي تحمل طفرة في أليل واحد فقط، على الرغم من صغر حجم عينة المرضى، والتنوع الجزيئي الكبير، والقيود الكبيرة لبدء العلاج كعلاج من الخط الثالث. هناك حاجة إلى دراسات شاملة مستقبلية تشمل عددًا أكبر من المرضى وتحليلًا كاملًا لجميع جينات MAPK لتعميق فهمنا لهذه المجموعة الفرعية من المرضى. يغطي اختبار جين الورم الصلب 1299، واختبار جين الورم الصلب 272 بلس، واختبار جين سرطان الرئة 126، كامل المنطقة المشفرة لجين NF1، مما يُسهم في التشخيص السريري الدقيق والعلاج الأمثل. كيم ف، بورجود م، دي فيتو س، تسانتوليس ب، وأديو أ (2025) تقرير حالة: تراميتينيب في علاج مرضى سرطان الرئة الغدي النقيلي الحامل لطفرة NF1: سلسلة حالات ومراجعة للأدبيات. فرونت. أونكول. 15: 1481284. doi: 10.3389/fonc. 2025.1481284