Von den vier Patienten mit fortgeschrittenem Lungenadenokarzinom, die NF1-Mutationen und einen schlechten Allgemeinzustand aufwiesen, erreichte nur einer nach einer Drittlinienbehandlung mit Trametinib eine Krankheitsstabilität. Dies könnte mit einer Allelmutation zusammenhängen, weshalb weitere Untersuchungen des MAPK-Gens erforderlich sind. – Sohu.com

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Neurofibromatose-Protein 1 (NF1) reguliert die nachgeschalteten RAS/RAF/MEK/ERK-Signalwege und wirkt als Tumorsuppressor. Bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) weisen etwa 4,7–10 % der Patienten somatische pathogene Mutationen im NF1-Gen auf, wobei die Häufigkeit bei Lungenadenokarzinomen höher ist und in einigen Kohorten bis zu 15 % erreicht. Trametinib, ein MEK-Inhibitor, zeigte in präklinischen Modellen Aktivität gegen NF1-mutierte Tumoren und erwies sich in der klinischen Praxis bei niedriggradigen Gliomen und plexiformen Neurofibromen im Zusammenhang mit Neurofibromatose Typ 1 als wirksam. In der NCI-Match-Studie zeigte Trametinib jedoch nur eine begrenzte klinische Wirksamkeit gegen andere Tumorarten mit NF1-Mutationen. Dennoch profitierte der einzige auswertbare NSCLC-Patient dieser Studie von einem tiefen partiellen Ansprechen. Weitere Daten zur Wirksamkeit von MEK-Inhibitoren bei NF1-mutiertem NSCLC sind erforderlich. Dieser Artikel beschreibt vier NSCLC-Patienten mit pathogenen NF1-Mutationen, die mit Trametinib behandelt wurden. Alle Patienten unterzogen sich molekularen Tests und einer Analyse der Kopienzahlvariationen und wurden nach Fallbesprechungen in einem multidisziplinären molekularonkologischen Team als potenziell NF1-inaktivierungsbedingte Tumoren identifiziert. Zwei Patienten wiesen homozygote NF1-Varianten mit Funktionsverlust auf, zwei weitere heterozygote. Alle Patienten erhielten nach Versagen der Standardtherapie einmal täglich 2 mg Trametinib oral. Die längste Behandlungsdauer mit Trametinib betrug neun Wochen. Das beste beobachtete Ansprechen war eine Stabilisierung der Erkrankung bei einem Patienten. Alle Patienten verstarben innerhalb von drei Monaten nach Behandlungsbeginn. Es traten keine Nebenwirkungen auf, die einen Abbruch der Therapie erforderlich machten. In dieser kleinen Fallserie profitierten Patienten mit NF1-mutiertem NSCLC nicht klinisch von der Trametinib-Behandlung. Obwohl diese Daten Trametinib nicht als Behandlungsoption für NF1-mutiertes NSCLC unterstützen, sind größere Studien erforderlich, um endgültige Schlussfolgerungen zu ziehen. Das Neurofibromatose-Protein 1 (NF1) kodiert für ein kleines GTPase-Aktivatorprotein, das an die RAS-Proteinfamilie bindet und als Tumorsuppressorgen fungiert. NF1 bindet an KRAS, HRAS und NRAS und versetzt diese in einen inaktivierten GDP-Bindungszustand, wodurch Zellwachstum und -differenzierung reguliert werden. Keimbahnmutationen im NF1-Gen sind mit der Neurofibromatose Typ 1 assoziiert, die durch die Entwicklung von Neurofibromen gekennzeichnet ist. Betroffene haben zudem ein erhöhtes Risiko für verschiedene Krebsarten, darunter maligne periphere Nervenscheidentumoren (MPNST), Leukämie, Gliome und Brustkrebs. Erworbene somatische Mutationen im NF1-Gen wurden bei verschiedenen malignen Erkrankungen gefunden, die nicht mit der Neurofibromatose Typ 1 in Zusammenhang stehen. Etwa 8 % der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) weisen pathogene NF1-Mutationen auf. Die meisten Studien geben jedoch nicht den Anteil der Patienten mit vollständiger Inaktivierung beider Allele an, und dieser Anteil dürfte sogar noch geringer sein. Ein tieferes Verständnis der Tumorbiologie und die Identifizierung von Treibergenen bei NSCLC haben die Entwicklung zielgerichteter Therapien vorangetrieben, die die Patientenversorgung revolutioniert und die Prognose verbessert haben. Trametinib, ein Inhibitor der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MEK), der die Schlüsselkomponenten des MAPK/ERK-Signalwegs, MEK1 und MEK2, hemmt, hat sich als potenzielle Behandlungsmöglichkeit für NF1-mutierte Tumoren erwiesen. Es zeigte vielversprechende Ergebnisse bei Patienten mit inoperablen plexiformen Neurofibromen und niedriggradigen Gliomen im Rahmen einer Neurofibromatose Typ 1. Allerdings scheint Trametinib bei anderen Tumoren mit NF1-Mutationen nur eine begrenzte Wirksamkeit zu haben. In der NCI-Match-Studie, in die Patienten mit NF1-, GNAQ- oder GNA11-mutierten Tumoren eingeschlossen wurden, nahmen zunächst drei Patienten mit NF1-mutiertem NSCLC teil. Allerdings war nur einer dieser Patienten hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar und zeigte ein nahezu vollständiges Ansprechen. Die beiden anderen Patienten konnten aufgrund einer raschen Krankheitsprogression oder eines vorzeitigen Studienabbruchs nicht ausgewertet werden. Forschern sind keine weiteren Studien oder Fallberichte bekannt, die das Ansprechen von NF1-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs auf MEK-Inhibitoren beschreiben. Daher bleibt unklar, ob Patienten in dieser Situation einen klinisch relevanten Nutzen von MEK-Inhibitoren haben können. Dieser Artikel beschreibt vier Fälle von Patienten mit NF1-mutiertem metastasiertem Lungenadenokarzinom, die am Universitätsspital Genf mit Trametinib behandelt wurden, und bietet eine umfassende Literaturübersicht. Alle vier Patienten unterzogen sich denselben umfangreichen molekularen Tests, einschließlich Next-Generation-Sequenzierung und Analyse der Kopienzahlvariationen. Das NGS-Panel umfasste mehr als 1 Mb. Die Interpretation und Klassifizierung der Varianten erfolgte mithilfe von Cancer Gene Census, COSMIC (Catalogue of Somatic Tumor Mutations), CIVIC (Clinical Interpretation of Cancer Variants) und OncoKb. Die Pathogenität von NF1-Spleißvarianten wurde anhand der SpliceAI- und Pangolin-Algorithmen bestimmt. Klinische Merkmale und Behandlungsergebnisse sind in Abbildung 1 zusammengefasst. Beschreibungen der verschiedenen genomischen Veränderungen bei jedem Patienten finden sich in Tabelle 1 und Abbildung 2. Nach Beratungen im Komitee für Molekulare Onkologie wurden auf Grundlage präklinischer theoretischer Erkenntnisse (die auf die potenzielle Wirksamkeit von MEK-Inhibitoren bei NF1-defizienten Tumoren hindeuten) und unter Einbeziehung von Daten zu anderen NF1-mutierten Krebserkrankungen Trametinib-Behandlungsschemata für jeden Patienten vorgeschlagen. Die Anwendung von Trametinib außerhalb der zugelassenen Indikation und die Art der klinischen Studien wurden mit jedem Patienten individuell ausführlich besprochen. Bei der Patientin handelte es sich um eine 62-jährige Frau mit einer Vorgeschichte von Rauchen, bei der im September 2020 ein PD-L1-negatives Lungenadenokarzinom diagnostiziert wurde. Der Patient erhielt die Diagnose Stadium IIIB gemäß der 8. Auflage des TNM-Klassifikationssystems. Er wurde simultan mit Chemoradiotherapie (Carboplatin und Paclitaxel) behandelt, gefolgt von einer einjährigen Durvalumab-Erhaltungstherapie. Zwei Monate nach Beendigung der Immuntherapie trat ein histologisch bestätigtes Rezidiv von Peritonealkarzinose auf. Eine Erstlinien-Chemotherapie mit Carboplatin und Pemetrexed führte zu einer Stabilisierung der Erkrankung. Daraufhin wurde die Pemetrexed-Erhaltungstherapie bis zum Auftreten einer erneuten Metastasierung im November 2022 fortgesetzt. Es wurden zwei pathogene NF1-Mutationen nachgewiesen (Tabelle 1). Gemäß den Empfehlungen begann der Patient im März 2023 eine Trametinib-Therapie. Zu Therapiebeginn betrug sein ECOG-Score 2 und sein Charlson-Score 7. Im Therapieverlauf entwickelte sich ein Hautausschlag Grad 3, der die Anwendung topischer Kortikosteroide und oralen Doxycyclins erforderlich machte. Die erste CT-Untersuchung wurde in der 7. Behandlungswoche durchgeführt und zeigte eine Krankheitsprogression mit einer 70%igen Zunahme der Läsionsgröße gemäß RECIST-Kriterien (Abbildung 3). Die Behandlung wurde abgebrochen, und der Patient verstarb rasch. Der Patient war ein 80-jähriger Mann mit einer 65-Packungsjahre-Raucheranamnese. Im Januar 2022 wurde bei ihm ein PD-L1-negatives metastasiertes Lungenadenokarzinom diagnostiziert. Die initiale Behandlung umfasste vier Zyklen Carboplatin-Pemetrexed-Pembrolizumab. Aufgrund der Krankheitsstabilität wurde eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed-Pembrolizumab begonnen, die jedoch nach einem Zyklus aufgrund einer behandlungsbedingten Fatigue Grad 3 abgebrochen wurde. Der Zustand des Patienten blieb bis November 2022 relativ stabil. Dann zeigte eine CT-Untersuchung eine Progression in Pleura und Lunge. Daraufhin wurde eine Zweitlinientherapie mit Paclitaxel in Kombination mit Bevacizumab eingeleitet. Die Patientin zeigte eine schlechte klinische Verträglichkeit der Chemotherapie mit Müdigkeit Grad 3, Thrombozytopenie Grad 4 und Leukopenie Grad 3. Weitere molekulargenetische Analysen ergaben eine Stoppcodon-Mutation im NF1-Gen und eine erhöhte Kopienzahl des NF1-Gens (4 Kopien). Es wurden keine Veränderungen im RASA1-Gen gefunden. Aufgrund der Mutationshäufigkeit befindet sich die Mutation wahrscheinlich auf den erhaltenen Allelen (Tabelle 1). Nach Rücksprache und unter Berücksichtigung der schlechten Verträglichkeit der Chemotherapie, des ECOG-PS-Scores von 2 und des Charlson-Scores von 15 wurde im Februar 2023 eine Behandlung mit Trametinib begonnen. Die Patientin vertrug Trametinib gut;

es traten Husten, ein Anstieg des Kreatininwerts Grad 2, eine Thrombozytopenie Grad 2 und eine Anämie Grad 1 auf. Alle Nebenwirkungen außer dem Husten wurden als behandlungsbedingt eingestuft. Keine dieser Nebenwirkungen erforderte einen Abbruch der Behandlung oder eine Dosisanpassung. Sechs Wochen nach Beginn der Trametinib-Behandlung zeigte eine CT-Untersuchung einen stabilen Krankheitsverlauf (gemäß RECIST-Kriterien, Abbildung 3). Der klinische Verlauf wurde anschließend durch einen Sturz mit Hüftfraktur und nachfolgender Herzinsuffizienz mit akutem Lungenödem kompliziert. Die Trametinib-Behandlung wurde daraufhin umgehend abgebrochen, und die Patientin verstarb zwei Wochen später. Die Patientin war weiblich. Bei einem 70-jährigen Patienten wurde ein inoperables Adenokarzinom der Lunge im rechten Oberlappen (Stadium IIIC) mit einer PD-L1-Expression von 10 % diagnostiziert. Der Patient erhielt eine Erstlinien-Chemoimmuntherapie mit vier Zyklen Carboplatin, Pemetrexed und Pembrolizumab. Nach anfänglicher partieller Remission kam es während der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed und Pembrolizumab zu einer Krankheitsprogression. Die Zweitlinientherapie bestand aus drei Zyklen Paclitaxel in Kombination mit Bevacizumab bis Januar 2022. Die molekulare Analyse ergab eine Mutation in der konservierten Spleißdonorsequenz des NF1-Gens. Aufgrund der Häufigkeit der Mutation war dieses mutierte Allel amplifiziert, was potenziell zu einer partiellen Inaktivierung von NF1 führt (Tabelle 1). Es wurden keine aktivierenden Komutationen des RAS/MAPK-Signalwegs gefunden, insbesondere keine Veränderungen im RASA1-Gen. Anschließend wurde im Februar 2023 eine Therapie mit 2 mg Trametinib begonnen. Der ECOG-Score des Patienten betrug 2, der Charlson-Komorbiditätsindex 9. Es traten ein Hautausschlag Grad 1 und Diarrhö auf. Acht Wochen nach Therapiebeginn zeigte eine CT-Untersuchung eine Progression im Thorax und im zentralen Nervensystem (Abbildung 3). Die Trametinib-Therapie wurde abgesetzt, und aufgrund der raschen Verschlechterung des Zustands wurde der Patient in die palliative Versorgung überführt und verstarb im April 2023. Ein 62-jähriger Patient erhielt die Diagnose eines metastasierten Lungenadenokarzinoms mit einer PD-L1-Expression von 10 %. Er wurde mit Carboplatin, Pemetrexed und Pembrolizumab erstinitiiert und erreichte eine partielle Remission. Ein Jahr später kam es zu einer Progression der Erkrankung. Daraufhin erhielt er drei Monate lang eine Zweitlinientherapie mit Carboplatin und Gemcitabin, woraufhin es zu einer weiteren Metastasierung kam. Die molekulargenetische Analyse ergab eine pathogene Mutation im NF1-Gen und die Deletion eines weiteren Allels (Tabelle 1). Es wurde keine Komutation mit RASA1 gefunden. Der ECOG-Score des Patienten betrug 2, sein Charlson-Komorbiditätsindex 7. Die Behandlung mit Trametinib wurde eingeleitet, jedoch verschlechterte sich der Allgemeinzustand des Patienten rasch, und er verstarb eine Woche später. Die klinische Verschlechterung war auf die Krankheitsprogression und nicht auf die Toxizität von Trametinib zurückzuführen. NF1-Mutationen wurden sowohl bei Lungenadenokarzinomen als auch bei Plattenepithelkarzinomen der Lunge mit Inzidenzen von 8,3 % bzw. 12 % beschrieben, wobei die Prävalenz in asiatischen Populationen geringer ist. NF1 ist ein großes Gen mit 60 Exons (>280 kb) und kann eine Vielzahl von Veränderungen aufweisen – darunter Nonsense-Mutationen, Missense-Mutationen, Frameshift-Mutationen, Spleißstellenvarianten, Insertionen/Deletionen und große Deletionen –, was eine umfassende Analyse technisch anspruchsvoll macht. Dies mag ein Grund dafür sein, dass die Forschung zu NF1-mutierten Tumoren im Vergleich zu anderen onkogenen Treibergenen relativ begrenzt ist. Es wurde beobachtet, dass die meisten Fälle von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit NF1-Mutationen keine weiteren Mutationen aufweisen. In einer großen genomischen Kohortenstudie von Bowman et al. an der kaukasischen Bevölkerung…KRAS-Mutationen waren die häufigste Komutation (16,5 %), gefolgt von EGFR- (6,8 %) und BRAF-Mutationen (3,9 %). Diese KRAS-Mutationen traten vorwiegend an den Positionen G12 und G13 auf. Tlemsani et al. beschrieben ähnliche Komutationsmuster und deren Zusammenhang mit Rauchen. In einer früheren Beobachtungsstudie waren die meisten Patienten mit NF1-Mutationen aktuelle oder ehemalige Raucher (88 %). In asiatischen Populationen war die Anzahl der NF1-Komutationen mit bekannten onkogenen Mutationen signifikant höher, wobei vorwiegend EGFR-Mutationen betroffen waren, die in dieser Population bekanntermaßen häufiger vorkommen. Ob NF1-Mutationen eine prognostische Rolle bei NSCLC spielen, ist unklar und scheint vom jeweiligen Kontext abzuhängen. Die Prognose von Patienten mit Tumoren, die NF1-Inaktivierungsmutationen aufweisen, scheint vergleichbar mit der von Patienten mit KRAS-Codon-12- oder -13-Mutationen zu sein, jedoch schlechter als die von Patienten mit EGFR-Mutationen. Interessanterweise scheinen NF1-Mutationen in der chinesischen Bevölkerung mit einer besseren Prognose bei Patienten mit EGFR-Mutationen/TP53-Wildtyp assoziiert zu sein. Bei Patienten mit EGFR-Mutationen scheint das gleichzeitige Auftreten von TP53-Mutationen mit Veränderungen in Tumorsuppressorgenen wie NF1 eine schlechtere Prognose zu bedeuten. In einer Studie von Liu et al. waren NF1-Mutationen mit einem verbesserten Überleben bei Patienten unter Immuntherapie assoziiert, Patienten mit EGFR-mutiertem oder ALK-rearrangiertem NSCLC wiesen jedoch unter zielgerichteter Therapie eine schlechtere Prognose auf. Andere gleichzeitig mit NF1 auftretende Mutationen sind ebenfalls bemerkenswert, wie beispielsweise RASA1 (ein Ras-GTPase-Aktivatorprotein), da RASA1/NF1-Komutationen sich gegenseitig mit anderen Treibermutationen ausschließen und in präklinischen Modellen empfindlicher auf MEK-Hemmung reagieren. Die Literatur zu Trametinib bei NF1-mutierten Tumoren ist nahezu inexistent. Die NCI-MATCH-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Trametinib bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren, die NF1-Mutationen aufwiesen, in einem ihrer Subregime. Teilnahmeberechtigt waren Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, Lymphomen oder multiplem Myelom, deren Erkrankung nach mindestens einer systemischen Therapielinie fortgeschritten war. Zu Beginn wurden drei Patienten mit Lungenkrebs in die Studie aufgenommen;

jedoch war nur ein Patient hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar. Dieser Patient zeigte eine nahezu vollständige Remission mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 6,4 Monaten. Bemerkenswerterweise wurden in diesem Fall keine Komutationen, insbesondere keine KRAS-Veränderungen, gefunden. Obwohl sowohl die NF1-Deletion als auch aktivierende KRAS-Mutationen in vitro zu einer Aktivierung des MAPK-Signalwegs und einer Sensitivität gegenüber MEK-Inhibitoren führen können, zeigten MEK-Inhibitoren bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und KRAS-Mutation keine Wirksamkeit. Dies könnte auf das Vorhandensein mehrerer Mechanismen zurückzuführen sein, die die Hemmung des MAPK-Signalwegs umgehen, wie beispielsweise eine verstärkte AKT-Signalgebung in KRAS-mutierten Tumoren. In der National Lung Matrix-Studie (einer Umbrella-Studie)In einer Studie mit 14 Patienten mit NF1-Defizienz, die mit dem MEK-Inhibitor Selmetinib in Kombination mit Docetaxel behandelt wurden, betrug die objektive Ansprechrate 31 % und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) 5,3 Monate. Die teilnahmeberechtigten Patienten hatten entweder bereits eine Antikrebstherapie erhalten oder eine Standardtherapie der ersten Linie abgelehnt. Die Wirksamkeit der Selmetinib-Monotherapie in dieser Studie ist jedoch unklar, und die Ergebnisse könnten durch Docetaxel beeinflusst worden sein. Die Studie NCT03232892 untersuchte die Wirksamkeit von Trametinib bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom und NF1-Mutationen. Diese Studie musste jedoch aufgrund unzureichender Teilnehmerzahl vorzeitig abgebrochen werden. Die vier in diesem Artikel beschriebenen Fälle stellen daher die bisher größte publizierte Fallserie zur Anwendung des MEK-Inhibitors Trametinib bei Patienten mit metastasiertem Lungenadenokarzinom und NF1-Veränderungen dar. Alle Patienten wiesen zu Behandlungsbeginn einen schlechten Allgemeinzustand (ECOG-Score 1–2) auf, und Trametinib wurde als Drittlinientherapie eingesetzt. Obwohl bei einigen Patienten schwere Nebenwirkungen wie Hautausschlag Grad 3 und hämatologische Toxizität auftraten, konnten diese ohne Therapieabbruch oder Dosisreduktion effektiv behandelt werden. Dies deutet darauf hin, dass Trametinib in dieser Population unter Mehrlinientherapie bei engmaschiger Überwachung (einschließlich regelmäßiger klinischer Untersuchungen, Blutbild, Leber- und Nierenfunktionstests sowie Erwägung einer Dosisanpassung oder vorübergehenden Therapieunterbrechung bei Nebenwirkungen ≥ Grad 2) gut vertragen wird. Eine engmaschige Überwachung bleibt jedoch unerlässlich. Die Behandlung wurde im Allgemeinen gut vertragen, und es traten keine Nebenwirkungen auf, die einen Abbruch erforderlich machten. Bei zwei der drei Patienten zeigte sich gemäß den RECIST-Kriterien im initialen CT eine rasche Krankheitsprogression. Der dritte Patient erreichte eine Stabilisierung der Erkrankung, verstarb jedoch leider in der frühen Behandlungsphase infolge eines Sturzes. Der vierte Patient verstarb nur eine Woche nach Beginn der Trametinib-Behandlung und konnte nicht formal ausgewertet werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass einer der drei Patienten möglicherweise einen radiologischen Nutzen von Trametinib zeigte, jedoch kein tiefgreifendes Ansprechen beobachtet wurde. In den in dieser Studie vorgestellten Fällen könnten mehrere Faktoren zum fehlenden Ansprechen auf Trametinib beigetragen haben. Erstens wiesen zwei der vier Patienten nur eine pathogene Mutation auf, begleitet von einer NF1-Genamplifikation – wahrscheinlich einer Amplifikation des mutierten Allels –, was darauf hindeutet, dass das andere Wildtyp-Allel möglicherweise noch funktionsfähig ist. In diesen Fällen reicht eine einzelne Allelveränderung im NF1-Gen möglicherweise nicht aus, um den MAPK-Signalweg allein zu aktivieren und so eine Therapieresistenz zu entwickeln. Zweitens wurden bei keinem der Patienten gleichzeitig auftretende Veränderungen des MAPK/ERK-Signalwegs gefunden. Während einige Mutationen (wie z. B. KRAS) in diesem Zusammenhang eine Resistenz gegenüber MEK-Inhibitoren zu verleihen scheinen, wurde gezeigt, dass andere Veränderungen, wie z. B. die Deletion von RASA1, die Empfindlichkeit von NF1-defizienten Zelllinien gegenüber der MEK-Inhibition signifikant erhöhen, was möglicherweise die Notwendigkeit unterstreicht, nicht nur NF1-Mutationen zu berücksichtigen. Die Bedeutung des gesamten genetischen Hintergrunds muss ebenfalls berücksichtigt werden. Im Fall 3 bleibt unklar, ob die MAP3K13-Amplifikation durch Hochregulierung des JNK-Signalwegs das Überleben umgehen könnte. Daher könnten zukünftige Studien, die Kombinationstherapien zur Behandlung kompensatorischer Signalwege oder Resistenzmechanismen untersuchen, welche die Wirksamkeit der MEK-Inhibition in dieser Situation einschränken, wertvoll sein. Schließlich erhielten alle Patienten eine Drittlinientherapie, wiesen einen schlechten Allgemeinzustand und eine kurze Lebenserwartung auf. Zusammenfassend berichtet dieser Artikel über vier Fälle von metastasiertem Lungenadenokarzinom mit vollständiger oder partieller NF1-Inaktivierung, die alle mit Trametinib als Monotherapie in der Drittlinie behandelt wurden. Keiner der Patienten erzielte einen klinisch relevanten Nutzen. Die Ergebnisse dieser Studie werfen Fragen zum Einsatz von Trametinib in dieser Patientengruppe auf, insbesondere bei Vorliegen nur einer Allelmutation, trotz der geringen Patientenzahl, der hohen molekularen Heterogenität und der erheblichen Einschränkungen, die mit dem Beginn einer Therapie in der Drittlinie verbunden sind. Zukünftige umfassende Studien mit einer größeren Patientenzahl und einer vollständigen Analyse aller MAPK-Gene sind erforderlich, um unser Verständnis dieser Patientensubgruppe zu vertiefen. Gentests für solide Tumoren (1299-Gentest, 272-Gentest PLUS) und Lungenkrebs (126-Gentest) decken die gesamte kodierende Region des NF1-Gens ab und unterstützen so eine präzise klinische Diagnose und Behandlung. Kim F, Borgeaud M, De Vito C, Tsantoulis P und Addeo A (2025) Fallbericht: Trametinib in der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Lungenadenokarzinom mit NF1-Mutation: eine Fallserie und Literaturübersicht. Front. Oncol. 15: 1481284. doi: 10.3389/fonc. 2025.1481284