体能状态差的4例NF1突变晚期肺腺癌三线曲美替尼治疗仅1例疾病稳定，或与一个等位基因突变等有关，后续需扩大MAPK基因筛查 – 搜狐网

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神经纤维瘤蛋白1（NF1）调控下游RAS/RAF/MEK/ERK通路， 发挥肿瘤抑制因子的作用。 在非小细胞肺癌（NSCLC）中， 大约 4.7%–10% 的患者存在NF1体细胞致病性突变， 其中在肺腺癌中频率更高， 在某些队列中可达 15%。

曲美替尼是一种MEK抑制剂， 在临床前模型中已显示出对NF1突变肿瘤的活性， 并在1型神经纤维瘤病相关的低级别胶质瘤和丛状神经纤维瘤中展现出临床活性。 然而， 在NCI-Match试验中， 曲美替尼对其他伴有NF1突变的肿瘤类型的临床疗效有限。

不过， 该试验中唯一可评估疗效的NSCLC患者从深度的部分缓解中获益。 目前还需要更多关于MEK抑制剂在NF1突变NSCLC中活性的数据。 本文报告了一系列接受曲美替尼治疗的、携带NF1致病性突变的NSCLC患者（共 4 例）。 所有患者均接受了分子检测和拷贝数变异分析， 并在多学科分子肿瘤委员会的病例讨论后被判定为潜在NF1失活驱动的肿瘤。

其中两名患者表现为NF1纯合性功能缺失变异， 另外两名患者为杂合性功能缺失变异。 所有患者均在标准治疗失败后接受口服曲美替尼 2 mg每日一次的治疗。 曲美替尼的最长给药时间为 9 周。 观察到的最佳疗效为一名患者的疾病稳定。

所有患者在开始治疗后 3 个月内死亡。 未出现需要停药的副作用。 在这一小型系列病例中， 携带NF1突变的NSCLC患者未从曲美替尼治疗中获得临床获益。 虽然这些数据不支持将曲美替尼作为NF1突变NSCLC的治疗选择， 但仍需要更大规模的研究来得出确切结论。

神经纤维瘤蛋白1（NF1）基因编码一种小GTP酶激活蛋白， 该蛋白与RAS蛋白家族结合并发挥肿瘤抑制基因的功能。 NF1与KRAS、HRAS和NRAS结合， 促使它们处于失活的GDP结合状态， 从而调控细胞的生长和分化。 胚系NF1突变与1型神经纤维瘤病相关， 其特征是神经纤维瘤的发生。

患有该综合征的个体还面临着多种癌症的风险增加， 包括恶性周围神经鞘瘤（MPNST）、白血病、胶质瘤和乳腺癌。 在多种与1型神经纤维瘤病无关的恶性肿瘤中， 已发现获得性NF1基因体细胞突变。 值得注意的是， 大约 8% 的非小细胞肺癌（NSCLC）携带NF1致病性突变， 尽管大多数研究并未报告两个等位基因完全失活的患者比例， 该比例可能更低。

对肿瘤生物学认识的加深以及NSCLC驱动基因的检出， 推动了靶向疗法的发展， 这些疗法彻底改变了患者的治疗模式并改善了预后。 曲美替尼是一种丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂， 靶向MAPK/ERK通路的关键组分MEK1和MEK2， 已成为NF1突变肿瘤的潜在治疗药物。

在1型神经纤维瘤病相关的不可切除丛状神经纤维瘤和低级别胶质瘤患者中， 它显示出令人鼓舞的结果。 然而， 曲美替尼在其他携带NF1突变的肿瘤中的疗效似乎有限。 在NCI-Match试验中， 该试验纳入了NF1、GNAQ或GNA11突变肿瘤患者， 最初入组了三例NF1突变NSCLC患者， 但仅有一例可评估疗效， 显示接近完全缓解。

另外两例患者因疾病快速进展或早期退出而无法评估。 研究人员尚未知晓其他详细描述NF1突变非小细胞肺癌对MEK抑制剂应答情况的研究或病例报告。 因此， 目前尚不清楚在此情况下患者是否能从MEK抑制剂中获得有临床意义的获益。 本文报告了在瑞士日内瓦大学医院接受曲美替尼治疗的四例NF1突变转移性肺腺癌患者的系列病例， 并进行了全面的文献综述。

下述四例患者均通过下一代测序和拷贝数变异分析接受了相同的广泛分子检测。 该NGS panel的大小超过 1 Mb。 变异解读和分类使用了Cancer Gene Census、COSMIC（肿瘤体细胞突变目录）、CIViC（癌症变异临床解读）和OncoKb。

对于NF1剪接变异突变， 其致病性基于SpliceAI和Pangolin算法进行判定。 临床特征和治疗结果总结于图1。 各患者发现的不同基因组改变描述见表1和图2。 在分子肿瘤委员会讨论后， 基于临床前理论依据（提示MEK抑制剂在NF1缺陷型肿瘤中可能有效）， 并借鉴其他NF1突变癌症的证据， 为每例患者提出了曲美替尼治疗方案。

曲美替尼的超说明书用药及其治疗试验性质已与每例患者分别进行了明确讨论。 患者女， 62 岁， 有吸烟史， 于 2020 年 9 月确诊为PD-L1阴性肺腺癌， 根据第 8 版TNM分期为IIIB期。 患者接受了同步放化疗（卡铂联合紫杉醇）， 随后行度伐利尤单抗维持治疗 1 年。

停止免疫治疗后两个月， 患者出现经活检证实的腹膜转移性复发。 一线化疗采用卡铂联合培美曲塞， 达到疾病稳定， 随后行培美曲塞维持治疗， 直至 2022 年 11 月出现新的转移性进展。 检出两处NF1致病性突变（表1）。 根据建议， 患者于 2023 年 3 月开始接受曲美替尼治疗。

治疗开始时， 患者ECOG评分为 2 分， Charlson评分为 7 分。 治疗过程中出现3级皮肤皮疹， 需要局部皮质类固醇治疗和口服多西环素。 首次CT扫描于治疗第7周进行， 结果显示疾病进展， 根据RECIST标准， 病灶大小增加 70%（图3）。

治疗终止， 患者迅速死亡。 患者男， 80 岁， 吸烟史 65 包年。 2022 年 1 月， 他被确诊为PD-L1阴性转移性肺腺癌。 初始治疗为 4 个周期卡铂–培美曲塞–帕博利珠单抗方案。

因疾病稳定， 开始使用培美曲塞–帕博利珠单抗进行维持治疗， 但在一个周期后因出现 3 级治疗相关疲劳而停用。 患者病情相对平稳直至 2022 年 11 月， 其CT扫描显示胸膜和肺部进展。 开始二线治疗， 采用紫杉醇联合贝伐珠单抗。 患者对化疗的临床耐受性较差， 出现 3 级疲劳、4 级血小板减少和 3 级白细胞减少。

进一步的分子分析显示NF1基因存在终止密码子突变， 以及NF1基因拷贝数增加（4 个拷贝）。 未发现RASA1基因改变。 根据变异丰度， 该突变变异可能位于获得的等位基因上（表1）。 经讨论， 并考虑到患者对化疗耐受性差、ECOG PS评分为 2 分以及Charlson评分为 15 分， 于 2023 年 2 月开始曲美替尼治疗。

患者对曲美替尼耐受性尚可， 主诉咳嗽， 并出现 2 级肌酐升高、2 级血小板减少和1级贫血。 除咳嗽外， 所有副作用均被认为与治疗相关。 这些副作用均无需暂停给药或剂量调整。 曲美替尼治疗 6 周后， CT扫描显示疾病稳定（根据RECIST标准， 图3）。

随后临床病程因意外跌倒和髋部骨折而复杂化， 继而出现心力衰竭伴急性肺水肿。 曲美替尼治疗立即暂停， 患者于两周后去世。 患者女， 70 岁， 确诊为右上肺不可切除的IIIC期肺腺癌， PD-L1表达为 10%。 患者接受了一线化免联合治疗， 包括四个周期的卡铂、培美曲塞和帕博利珠单抗。

在初始部分缓解后， 患者在培美曲塞–帕博利珠单抗维持治疗期间出现疾病进展。 二线治疗采用紫杉醇联合贝伐珠单抗， 共 3 个周期， 直至 2022 年 1 月。 分子分析显示NF1基因剪接供体保守序列存在突变， 根据变异丰度判断， 该突变等位基因发生扩增， 可能导致NF1部分失活（表1）。

未发现RAS/MAPK通路的激活共突变， 尤其未发现RASA1基因改变。 随后， 于 2023 年 2 月开始使用曲美替尼 2 mg治疗。 患者ECOG评分为 2 分， Charlson合并症指数为 9 分。 患者出现 1 级皮肤皮疹和腹泻。

治疗 8 周后， CT扫描显示胸部和中枢神经系统进展（图3）。 曲美替尼停用， 因病情迅速恶化， 患者转为最佳支持治疗， 于 2023 年 4 月去世。 患者男， 62 岁， 确诊为转移性肺腺癌， PD-L1表达为 10%。 患者接受了一线治疗， 方案为卡铂、培美曲塞和帕博利珠单抗， 达到部分缓解。

一年后出现疾病进展， 患者接受了二线治疗， 方案为卡铂联合吉西他滨， 共 3 个月， 之后出现进一步的转移性进展。 分子分析显示NF1基因存在致病性突变， 且另一等位基因缺失（表1）。 未发现与RASA1的共突变。 患者ECOG评分为 2 分， Charlson合并症指数为 7 分。

开始使用曲美替尼治疗， 但患者一般状况迅速恶化， 一周后死亡。 临床恶化由疾病进展导致， 并非曲美替尼毒性所致。 NF1突变在肺腺癌和肺鳞癌中均有报道， 发生率分别为 8.3% 和 12%， 在亚洲人群中患病率较低。 NF1是一个大基因， 由 60 个外显子组成（>280 kb， 60 个外显子）， 可携带多种改变——包括无义突变、错义突变、移码突变、剪接位点变异、插入缺失和大片段缺失——这使得全面分析在技术上具有挑战性。

这可能是与其他致癌驱动基因相比， NF1突变肿瘤的研究相对有限的原因之一。 据观察， 大多数携带NF1突变的非小细胞肺癌病例不伴有共突变。 在Bowman等人分析的大型基因组队列中， 在白种人群中， KRAS突变是最常见的共改变（16.5%）， 其次是EGFR（6.8%）和BRAF（3.9%）改变。

这些KRAS突变主要位于G12和G13位点。 Tlemsani等人也描述了类似的共突变模式和吸烟相关性。 在既往一项观察性研究中， 大多数NF1突变患者为当前或既往吸烟者（88%）。 在亚洲人群中， NF1与已知致癌突变的共突变数量显著更高， 主要涉及EGFR突变， 而我们知道EGFR突变在该人群中的患病率更高。

NF1突变在NSCLC中是否具有预后作用尚不清楚， 似乎取决于具体背景。 携带NF1失活突变肿瘤患者的预后似乎与携带KRAS第12或13位密码子突变患者相当， 且不如EGFR突变患者。 有趣的是， 在中国人群中， 对于EGFR突变/TP53野生型的患者， NF1突变似乎与更好的预后相关。

在EGFR突变患者中， TP53突变与NF1等肿瘤抑制基因改变同时出现似乎预后更差。 在Liu等人的一项研究中， NF1突变与接受免疫治疗患者的生存期改善相关， 但对于EGFR突变或ALK重排的NSCLC患者， 在靶向治疗下预后较差。 其他与NF1共存的突变也值得注意， 例如RASA1（一种Ras-GTP酶激活蛋白）， 因为RASA1/NF1共突变似乎与其他驱动突变互斥， 并且在临床前模型中对MEK抑制更敏感。

关于曲美替尼治疗NF1突变肿瘤的文献几乎不存在。 NCI-MATCH试验在其一个子方案中评估了曲美替尼对携带NF1突变的晚期肿瘤患者的疗效。 符合条件的患者为至少接受过一线全身治疗后进展的晚期实体瘤、淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者。 最初有三例确诊为肺癌的患者入组该研究；

然而， 仅有一例患者可评估疗效， 显示出接近完全缓解， 中位无进展生存期为6.4个月。 值得注意的是， 该病例未发现共突变， 尤其无KRAS改变。 虽然NF1缺失和KRAS激活突变在体外均可导致MAPK通路激活和对MEK抑制的敏感性， 但MEK抑制剂在KRAS突变的非小细胞肺癌患者中未能显示出疗效， 这可能是由于存在多种绕过MAPK通路抑制的机制， 例如KRAS突变肿瘤中AKT信号增强。

在National Lung Matrix试验（一项伞式研究）中， 使用MEK抑制剂司美替尼联合多西他赛治疗 14 例NF1缺失患者， 客观缓解率为 31%， 中位PFS为 5.3 个月。 符合条件的患者既往接受过抗癌治疗或拒绝一线标准治疗。

遗憾的是， 该研究中司美替尼单药的疗效尚不清楚， 结果可能由多西他赛驱动。 NCT03232892试验旨在研究曲美替尼对确诊为非小细胞肺癌且携带NF1突变患者的疗效。 遗憾的是， 该试验因参与者招募不足而提前终止。 因此， 本文所描述的这四例病例是迄今报道的最大规模的关于使用MEK抑制剂曲美替尼治疗携带NF1改变的转移性肺腺癌患者的病例系列。

所有患者在治疗开始时体能状态均不佳（ECOG评分 1-2 分）， 并且曲美替尼作为三线治疗使用。 尽管部分患者出现了严重的副作用， 如 3 级皮肤皮疹和血液学毒性， 但这些副作用均得到了有效管理， 无需停药或减量。 这表明， 在接受过多线治疗的这一人群中， 只要进行严密监测（包括定期临床评估、血常规、肝肾功能检查， 并对 ≥2 级不良事件考虑调整剂量或暂时中断治疗）， 曲美替尼是可以耐受的。

然而， 严密监测仍然至关重要。 治疗耐受性尚可， 但无需要求停药的不良反应。 三名患者中有两名在首次CT扫描时即按照RECIST标准快速出现疾病进展。 第三例患者达到疾病稳定， 但不幸在治疗初期因意外跌倒去世。

第四例患者仅在接受曲美替尼治疗一周后死亡， 无法进行正式评估。 综上所述， 三例患者中可能有一例从曲美替尼中获得了一定程度的影像学获益， 但未观察到深度缓解。 在本文病例中， 有几个因素可能导致了对曲美替尼缺乏应答。 首先也是最重要的是， 四例患者中有两例仅存在一处致病性突变， 同时伴有NF1基因扩增——很可能是突变等位基因扩增， 这表明另一个野生型等位基因可能仍有功能。

在这些病例中， NF1的单等位基因改变可能不足以单独激活MAPK通路， 从而导致治疗耐药。 其次， 在所有患者中均未发现MAPK/ERK通路的共存改变。 虽然某些突变（如KRAS）在此情况下似乎赋予了对MEK抑制剂的耐药性， 但其他改变， 例如RASA1缺失， 已被证明可大幅增强NF1缺陷细胞系对MEK抑制的敏感性， 这或许突显了不仅需要考虑NF1突变， 还需要考虑整个遗传背景的重要性。

在病例3中， MAP3K13扩增是否可能通过上调JNK信号轴促进了旁路存活机制尚不确定。 从这个角度来看， 未来研究探索联合疗法以解决在此情况下限制MEK抑制疗效的代偿通路或耐药机制， 可能是有价值的。 最后， 所有患者均在三线治疗时接受了治疗， 且体能状态不佳， 预期生存期短。

总之， 本文报告了四例伴有完全或部分NF1失活的转移性肺腺癌病例， 均在三线治疗中接受了曲美替尼单药治疗。 无一例获得有临床意义的获益。 本文的观察结果对曲美替尼在该人群中的应用提出了质疑， 尤其是在仅有一个等位基因突变的情况下， 尽管患者数量少、分子表现异质性强以及在三线治疗时启动治疗是重要的局限性。

未来需要纳入更多患者并对所有MAPK基因进行全面分析的综合性研究， 以加深对这一患者亚群的理解。 实体瘤1299基因检测、实体瘤272基因检测PLUS、肺癌126基因检测均覆盖NF1基因全编码区， 辅助临床精准诊疗。

Kim F, Borgeaud M, De Vito C, Tsantoulis P and Addeo A (2025) Case Report: Trametinib in the treatment of patients with metastatic lung adenocarcinoma harboring NF1 mutation: a case series and literature review. Front. Oncol. 15: 1481284. doi: 10.3389/fonc. 2025.1481284