Из четырех пациентов с запущенной аденокарциномой легких с мутацией гена NF1 и плохим функциональным статусом только у одного была достигнута стабилизация заболевания после лечения траметинибом в качестве терапии третьей линии, что может быть связано с мутацией аллеля. Необходим дальнейший расширенный скрининг гена MAPK. — Sohu.com

Полный текст статьи

Белок нейрофиброматоза 1 (NF1) регулирует нижележащие пути RAS/RAF/MEK/ERK, действуя как супрессор опухолей. При немелкоклеточном раке легких (НМРЛ) примерно у 4,7%–10% пациентов обнаруживаются соматические патогенные мутации в гене NF1, причем частота их встречаемости выше при аденокарциноме легких, достигая в некоторых группах до 15%. Траметиниб, ингибитор MEK, показал активность против опухолей с мутациями NF1 в доклинических моделях и продемонстрировал клиническую активность при низкодифференцированных глиомах и плексиформных нейрофибромах, ассоциированных с нейрофиброматозом 1 типа. Однако в исследовании NCI-Match траметиниб показал ограниченную клиническую эффективность против других типов опухолей с мутациями NF1. Тем не менее, единственный пациент с НМРЛ, подлежащий оценке в этом исследовании, получил пользу от глубокого частичного ответа. Необходимы дополнительные данные об активности ингибиторов MEK при НМРЛ с мутациями NF1. В данной статье описывается серия из четырех случаев немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) с патогенными мутациями гена NF1, получавших траметиниб. Всем пациентам было проведено молекулярное тестирование и анализ вариаций числа копий генов, и после обсуждения случаев междисциплинарным комитетом по молекулярной онкологии было установлено, что у них потенциально могут быть опухоли, обусловленные инактивацией гена NF1. У двух пациентов были выявлены гомозиготные варианты гена NF1 с потерей функции, а у двух других — гетерозиготные варианты с потерей функции. Все пациенты получали перорально траметиниб в дозе 2 мг один раз в день после неэффективности стандартной терапии. Максимальная продолжительность приема траметиниба составила 9 недель. Наилучшим наблюдаемым ответом была стабилизация заболевания у одного пациента. Все пациенты умерли в течение 3 месяцев после начала лечения. Побочных эффектов, требующих прекращения лечения, не наблюдалось. В этой небольшой серии случаев пациенты с НМРЛ с мутацией гена NF1 не получили клинической пользы от лечения траметинибом. Хотя эти данные не подтверждают целесообразность применения траметиниба в качестве варианта лечения немелкоклеточного рака легких с мутацией NF1, для получения окончательных выводов необходимы более масштабные исследования. Белок нейрофиброматоза 1 (NF1) кодирует небольшой активаторный белок ГТФазы, который связывается с семейством белков RAS и функционирует как ген-супрессор опухолей. NF1 связывается с KRAS, HRAS и NRAS, переводя их в инактивированное состояние связывания ГДФ, тем самым регулируя рост и дифференцировку клеток. Герминальные мутации NF1 связаны с нейрофиброматозом 1 типа, характеризующимся развитием нейрофибром. У лиц с этим синдромом также повышен риск развития различных видов рака, включая злокачественные опухоли периферических нервных оболочек (MPNST), лейкемию, глиомы и рак молочной железы. Приобретенные соматические мутации в гене NF1 были обнаружены в различных злокачественных новообразованиях, не связанных с нейрофиброматозом 1 типа. В частности, Приблизительно 8% случаев немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) имеют патогенные мутации гена NF1, хотя в большинстве исследований не указывается доля пациентов с полной инактивацией обоих аллелей, и эта доля, вероятно, еще ниже. Более глубокое понимание биологии опухолей и выявление генов-драйверов при НМРЛ способствовали разработке таргетной терапии, которая произвела революцию в лечении пациентов и улучшила прогноз. Траметиниб, ингибитор митоген-активированной протеинкиназы (МЭК), нацеленный на ключевые компоненты пути MAPK/ERK, MEK1 и MEK2, стал потенциальным средством лечения опухолей с мутациями NF1. Он показал обнадеживающие результаты у пациентов с неоперабельными плексиформными нейрофибромами и низкодифференцированными глиомами, ассоциированными с нейрофиброматозом 1 типа. Однако траметиниб, по-видимому, обладает ограниченной эффективностью при других опухолях, несущих мутации NF1. В исследовании NCI-Match, в котором участвовали пациенты с опухолями, содержащими мутации NF1, GNAQ или GNA11, первоначально были включены три пациента с немелкоклеточным раком легких с мутацией NF1, но только один из них подлежал оценке эффективности, показав почти полный ответ. Два других пациента не подлежали оценке из-за быстрого прогрессирования заболевания или досрочного прекращения участия в исследовании. Исследователям неизвестны другие исследования или отчеты о случаях, описывающие ответ немелкоклеточного рака легких с мутацией NF1 на ингибиторы MEK. Поэтому остается неясным, могут ли пациенты в такой ситуации получить клинически значимую пользу от ингибиторов MEK. В этой статье описывается серия случаев четырех пациентов с метастатической аденокарциномой легких с мутацией NF1, получавших лечение траметинибом в университетской больнице Женевы, Швейцария, и представлен всесторонний обзор литературы. Все четыре пациента прошли одинаково обширное молекулярное тестирование, включая секвенирование нового поколения и анализ вариаций числа копий. Панель NGS была больше 1 Мб. Интерпретация и классификация вариантов проводились с использованием баз данных Cancer Gene Census, COSMIC (Каталог соматических опухолевых мутаций), CIVIC (Клиническая интерпретация вариантов рака) и OncoKb. Для вариантов сплайсинга NF1 патогенность определялась на основе алгоритмов SpliceAI и Pangolin. Клинические характеристики и результаты лечения суммированы на рисунке 1. Описание различных геномных изменений, обнаруженных у каждого пациента, представлено в таблице 1 и на рисунке 2. После обсуждений в Комитете по молекулярной онкологии, на основе доклинических теоретических данных (свидетельствующих о потенциальной эффективности ингибиторов MEK при опухолях с дефицитом NF1) и с учетом данных по другим видам рака с мутациями NF1, для каждого пациента были предложены схемы лечения траметинибом. Применение траметиниба не по назначению и характер клинических испытаний были подробно обсуждены с каждым пациентом индивидуально. Пациентка — 62-летняя женщина с анамнезом курения, у которой в сентябре 2020 года была диагностирована PD-L1-отрицательная аденокарцинома легких. У пациента была диагностирована стадия IIIB согласно 8-му изданию системы стадирования TNM. Он получал сочетанную химиолучевую терапию (карбоплатин и паклитаксел), за которой следовала поддерживающая терапия дурвалумабом в течение одного года. Через два месяца после прекращения иммунотерапии у пациента был подтвержденный биопсией рецидив перитонеальных метастазов. Химиотерапия первой линии с карбоплатином и пеметрекседом привела к стабилизации заболевания, после чего была начата поддерживающая терапия пеметрекседом до появления новых метастатических изменений в ноябре 2022 года. Были обнаружены две патогенные мутации NF1 (таблица 1). По рекомендации, в марте 2023 года пациент начал лечение траметинибом. На момент начала лечения оценка по шкале ECOG составляла 2, а по шкале Чарльсона — 7. Во время лечения развилась кожная сыпь 3 степени, потребовавшая применения местных кортикостероидов и перорального доксициклина. Первая компьютерная томография (КТ) была выполнена на 7-й неделе лечения и показала прогрессирование заболевания с увеличением размера очагов на 70% согласно критериям RECIST (Рисунок 3). Лечение было прекращено, и пациент быстро скончался. Пациент — 80-летний мужчина с 65-летним стажем курения. В январе 2022 года у него была диагностирована метастатическая аденокарцинома легких с отрицательным статусом PD-L1. Начальное лечение состояло из 4 циклов карбоплатина-пеметрекседа-пембролизумаба. В связи со стабилизацией заболевания была начата поддерживающая терапия пеметрекседом-пембролизумабом, но она была прекращена после одного цикла из-за усталости 3-й степени, связанной с лечением. Состояние пациента оставалось относительно стабильным до ноября 2022 года, когда КТ показала прогрессирование в плевре и легких. Была начата терапия второй линии паклитакселом в комбинации с бевацизумабом. У пациента наблюдалась плохая клиническая переносимость химиотерапии: отмечались усталость 3-й степени, тромбоцитопения 4-й степени и лейкопения 3-й степени. Дальнейший молекулярный анализ выявил мутацию стоп-кодона в гене NF1 и увеличение числа копий гена NF1 (4 копии). Изменений в гене RASA1 обнаружено не было. Исходя из распространенности мутации, она, вероятно, локализована на полученных аллелях (таблица 1). После обсуждения и с учетом плохой переносимости химиотерапии пациентом, оценки ECOG PS 2 и оценки по шкале Чарльсона 15, в феврале 2023 года было начато лечение траметинибом. Пациент адекватно переносил траметиниб, у него наблюдался кашель, а также развилось повышение уровня креатинина 2-й степени, тромбоцитопения 2-й степени и анемия 1-й степени. Все побочные эффекты, за исключением кашля, были расценены как связанные с лечением. Ни один из этих побочных эффектов не потребовал прекращения лечения или корректировки дозы. Через шесть недель после начала лечения траметинибом компьютерная томография показала стабилизацию заболевания (согласно критериям RECIST, рисунок 3). Впоследствии клиническое течение осложнилось случайным падением и переломом бедра, за которым последовала сердечная недостаточность с острым отеком легких. Лечение траметинибом было немедленно прекращено, и пациентка скончалась через две недели. Пациентка была женщиной. У 70-летнего пациента была диагностирована неоперабельная аденокарцинома легкого IIIС стадии в правом верхнем отделе легкого с экспрессией PD-L1 на уровне 10%. Пациент получал химиоиммунотерапию первой линии, включающую четыре цикла карбоплатина, пеметрекседа и пембролизумаба. После первоначальной частичной ремиссии у пациента наблюдалось прогрессирование заболевания во время поддерживающей терапии пеметрекседом-пембролизумабом. Лечение второй линии состояло из паклитаксела в комбинации с бевацизумабом в течение трех циклов до января 2022 года. Молекулярный анализ выявил мутацию в консервативной последовательности донора сплайсинга гена NF1;

на основании распространенности вариаций было установлено, что этот мутированный аллель амплифицирован, что потенциально может привести к частичной инактивации NF1 (таблица 1). Активирующих ко-мутаций сигнального пути RAS/MAPK обнаружено не было, в частности, не было изменений в гене RASA1. Впоследствии, в феврале 2023 года, было начато лечение траметинибом в дозе 2 мг. Показатель ECOG пациента составил 2, а индекс коморбидности Чарльсона — 9. У пациента развилась кожная сыпь 1-й степени и диарея. Через восемь недель после начала лечения компьютерная томография показала прогрессирование заболевания в грудной клетке и центральной нервной системе (рисунок 3). Прием траметиниба был прекращен, и из-за быстрого ухудшения состояния пациент был переведен на поддерживающую терапию и умер в апреле 2023 года. У 62-летнего мужчины была диагностирована метастатическая аденокарцинома легких с экспрессией PD-L1 10%. Он получал терапию первой линии карбоплатином, пеметрекседом и пембролизумабом, достигнув частичной ремиссии. Через год произошло прогрессирование заболевания, и он получал терапию второй линии карбоплатином и гемцитабином в течение 3 месяцев, после чего произошло дальнейшее метастатическое прогрессирование. Молекулярный анализ выявил патогенную мутацию в гене NF1 и делецию другого аллеля (таблица 1). Сопутствующей мутации с RASA1 обнаружено не было. Показатель ECOG пациента составил 2, а индекс коморбидности Чарльсона — 7. Было начато лечение траметинибом, но общее состояние пациента быстро ухудшилось, и он умер через неделю. Клиническое ухудшение было обусловлено прогрессированием заболевания, а не токсичностью траметиниба. Мутации NF1 были зарегистрированы как при аденокарциноме легких, так и при плоскоклеточном раке, с частотой встречаемости 8,3% и 12% соответственно, но с более низкой распространенностью в азиатских популяциях. NF1 — это крупный ген, состоящий из 60 экзонов (>280 кб), и он может содержать различные изменения, включая нонсенс-мутации, миссенс-мутации, мутации со сдвигом рамки считывания, вариации сайтов сплайсинга, вставки/делеции и крупные делеции, что делает всесторонний анализ технически сложным. Это может быть одной из причин относительной ограниченности исследований опухолей с мутациями NF1 по сравнению с другими онкогенными генами-драйверами. Было замечено, что в большинстве случаев немелкоклеточного рака легких с мутациями NF1 сопутствующие мутации отсутствуют. В крупной геномной когорте, проанализированной Боуманом и др. в европеоидной популяции, Мутации KRAS были наиболее распространенной сопутствующей мутацией (16,5%), за ними следовали мутации EGFR (6,8%) и BRAF (3,9%). Эти мутации KRAS в основном локализовались в сайтах G12 и G13. Тлемсани и др. также описали аналогичные паттерны сопутствующих мутаций и их связь с курением. В предыдущем обсервационном исследовании большинство пациентов с мутациями NF1 были нынешними или бывшими курильщиками (88%). В азиатских популяциях число сопутствующих мутаций NF1 с известными онкогенными мутациями было значительно выше, в основном затрагивая мутации EGFR, которые, как известно, более распространены в этой популяции. Неясно, имеют ли мутации NF1 прогностическую роль при НМРЛ, и это, по-видимому, зависит от конкретного контекста. Прогноз у пациентов с опухолями, несущими инактивационные мутации NF1, по-видимому, сопоставим с прогнозом у пациентов, несущих мутации KRAS в кодонах 12 или 13, но хуже, чем у пациентов с мутациями EGFR. Интересно, что в китайской популяции мутации NF1, по-видимому, связаны с лучшим прогнозом у пациентов с мутациями EGFR/диким типом TP53. У пациентов с мутациями EGFR сопутствующее наличие мутаций TP53 с изменениями в генах-супрессорах опухолей, таких как NF1, по-видимому, приводит к худшему прогнозу. В исследовании Лю и др. мутации NF1 были связаны с улучшением выживаемости у пациентов, получающих иммунотерапию, но у пациентов с НМРЛ с мутациями EGFR или перестройками ALK наблюдался худший прогноз при таргетной терапии. Также заслуживают внимания другие сопутствующие мутации с NF1, такие как RASA1 (активатор белка Ras-GTPазы), поскольку ко-мутации RASA1/NF1, по-видимому, взаимоисключают с другими драйверными мутациями и более чувствительны к ингибированию MEK в доклинических моделях. Литература по применению траметиниба при опухолях с мутациями NF1 практически отсутствует. В исследовании NCI-MATCH оценивалась эффективность траметиниба у пациентов с распространенными опухолями, содержащими мутации NF1 в одном из его подтипов. В исследование включались пациенты с распространенными солидными опухолями, лимфомами или множественной миеломой, прогрессировавшими после как минимум одной линии системной терапии. Первоначально в исследование были включены три пациента с диагнозом рака легких;

однако эффективность была оценена только у одного пациента, показавшего почти полную ремиссию со средней выживаемостью без прогрессирования 6,4 месяца. Примечательно, что в этом случае не было обнаружено сопутствующих мутаций, в частности, изменений KRAS. Хотя как делеция NF1, так и активирующие мутации KRAS могут приводить к активации сигнального пути MAPK и чувствительности к ингибированию MEK in vitro, ингибиторы MEK не показали эффективности у пациентов с немелкоклеточным раком легких с мутациями KRAS. Это может быть связано с существованием множественных механизмов, обходящих ингибирование сигнального пути MAPK, таких как усиление сигнализации AKT в опухолях с мутациями KRAS. В рамках Национального исследования легочной матрицы (объединяющего исследования)В исследовании 14 пациентов с дефицитом NF1, получавших ингибитор MEK селметиниб в комбинации с доцетакселом, объективный ответ составил 31%, а медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) — 5,3 месяца. В исследование были включены пациенты, ранее получавшие противоопухолевую терапию или отказавшиеся от стандартного лечения первой линии. К сожалению, эффективность монотерапии селметинибом в этом исследовании неясна, и результаты могли быть обусловлены применением доцетаксела. Исследование NCT03232892 было направлено на изучение эффективности траметиниба у пациентов с немелкоклеточным раком легких, имеющих мутации NF1. К сожалению, это исследование было досрочно прекращено из-за недостаточного набора участников. Таким образом, четыре случая, описанные в этой статье, представляют собой крупнейшую на сегодняшний день серию случаев применения ингибитора MEK траметиниба у пациентов с метастатической аденокарциномой легких, имеющих изменения NF1. У всех пациентов на начало лечения наблюдался плохой функциональный статус (оценка ECOG 1–2), и траметиниб применялся в качестве терапии третьей линии. Хотя у некоторых пациентов отмечались серьезные побочные эффекты, такие как кожная сыпь 3-й степени и гематологическая токсичность, эти побочные эффекты эффективно купировались без прекращения лечения или снижения дозы. Это свидетельствует о хорошей переносимости траметиниба в данной группе пациентов, получающих многокомпонентную терапию, при тщательном мониторинге (включая регулярные клинические обследования, общий анализ крови, анализы функции печени и почек, а также рассмотрение возможности корректировки дозы или временного прекращения лечения при нежелательных явлениях ≥ 2-й степени). Однако тщательный мониторинг остается крайне важным. Лечение в целом хорошо переносилось, но ни одно из нежелательных явлений не потребовало прекращения терапии. У двух из трех пациентов наблюдалось быстрое прогрессирование заболевания согласно критериям RECIST при первоначальном КТ-сканировании. У третьего пациента была достигнута стабилизация заболевания, но, к сожалению, он умер на ранних стадиях лечения в результате случайного падения. Четвертый пациент умер всего через неделю после начала лечения траметинибом и не мог быть официально обследован. В заключение, у одного из трех пациентов, возможно, наблюдалась некоторая рентгенологическая польза от траметиниба, но глубокого ответа не было. В представленных в этом исследовании случаях несколько факторов могли способствовать отсутствию ответа на траметиниб. Во-первых, у двух из четырех пациентов была обнаружена только одна патогенная мутация, сопровождающаяся амплификацией гена NF1 — вероятно, амплификацией мутантного аллеля — что предполагает, что другой аллель дикого типа может оставаться функциональным. В этих случаях одной мутации аллеля в гене NF1 может быть недостаточно для активации только сигнального пути MAPK, что приводит к резистентности к лечению. Во-вторых, у ни одного из пациентов не было обнаружено сопутствующих изменений сигнального пути MAPK/ERK. Хотя некоторые мутации (например, KRAS) в данном контексте, по-видимому, обусловливают устойчивость к ингибиторам MEK, другие изменения, такие как делеция RASA1, значительно повышают чувствительность клеточных линий с дефицитом NF1 к ингибированию MEK, что, возможно, подчеркивает необходимость учитывать не только мутации NF1. Необходимо также учитывать важность общего генетического фона. В случае 3 остается неясным, может ли амплификация MAP3K13 способствовать выживаемости при шунтировании путем усиления сигнального пути JNK. С этой точки зрения, будущие исследования комбинированной терапии для решения проблем компенсаторных путей или механизмов резистентности, ограничивающих эффективность ингибирования MEK в данной ситуации, могут быть полезными. Наконец, все пациенты получали терапию третьей линии, имели плохое общее состояние и короткую ожидаемую продолжительность жизни. В заключение, в данной статье описаны четыре случая метастатической аденокарциномы легких с полной или частичной инактивацией NF1, все из которых получали монотерапию траметинибом в качестве терапии третьей линии. Ни один из них не достиг клинически значимого улучшения. Результаты этого исследования поднимают вопросы об использовании траметиниба в этой популяции, особенно в случаях с мутацией только одного аллеля, несмотря на небольшую численность пациентов, высокую молекулярную гетерогенность и значительные ограничения начала лечения в качестве терапии третьей линии. Для углубления нашего понимания этой подгруппы пациентов необходимы будущие комплексные исследования с участием большего числа пациентов и полным анализом всех генов MAPK. Тестирование гена NF1 при солидных опухолях (1299 генов), тестирование гена NF1 при солидных опухолях (272 генов PLUS) и тестирование гена NF1 при раке легких (126 генов) охватывают всю кодирующую область гена NF1, что помогает в точной клинической диагностике и лечении. Ким Ф. , Боржо М. , Де Вито К. , Цантулис П. и Аддео А. (2025) Отчет о случае: Траметиниб в лечении пациентов с метастатической аденокарциномой легких, имеющих мутацию NF1: серия случаев и обзор литературы. Front. Oncol. 15: 1481284. doi: 10.3389/fonc. 2025.1481284