Parmi les quatre patients atteints d’un adénocarcinome pulmonaire avancé porteurs de mutations NF1 et présentant un mauvais état général, un seul a obtenu une stabilisation de la maladie après un traitement de troisième ligne par tramétinib. Ceci pourrait être lié à une mutation allélique, et un criblage plus approfondi du gène MAPK est nécessaire. – Sohu.com

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La protéine NF1 (neurofibromatose 1) régule les voies de signalisation RAS/RAF/MEK/ERK en aval, agissant comme un suppresseur de tumeur. Dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), environ 4,7 % à 10 % des patients présentent des mutations somatiques pathogènes du gène NF1, avec une fréquence plus élevée dans l'adénocarcinome pulmonaire, atteignant jusqu'à 15 % dans certaines cohortes. Le tramétinib, un inhibiteur de MEK, a montré une activité contre les tumeurs mutées pour NF1 dans des modèles précliniques et une activité clinique dans les gliomes de bas grade et les neurofibromes plexiformes associés à la neurofibromatose de type 1. Cependant, dans l'essai NCI-Match, le tramétinib a montré une efficacité clinique limitée contre d'autres types de tumeurs présentant des mutations de NF1. Néanmoins, le seul patient atteint de CPNPC évaluable dans cet essai a bénéficié d'une réponse partielle profonde. Des données supplémentaires sur l'activité des inhibiteurs de MEK dans le CPNPC muté pour NF1 sont nécessaires. Cet article rapporte une série de quatre cas de CBNPC porteurs de mutations pathogènes du gène NF1 et traités par tramétinib. Tous les patients ont bénéficié d'analyses moléculaires et d'une analyse des variations du nombre de copies. Après discussion de leurs cas par un comité multidisciplinaire d'oncologie moléculaire, les patients ont été identifiés comme présentant potentiellement des tumeurs induites par l'inactivation du gène NF1. Deux patients présentaient des variants homozygotes de perte de fonction du gène NF1, et deux autres des variants hétérozygotes de perte de fonction. Tous les patients ont reçu du tramétinib par voie orale à la dose de 2 mg une fois par jour après échec du traitement standard. La durée maximale d'administration du tramétinib a été de 9 semaines. La meilleure réponse observée a été une stabilisation de la maladie chez un patient. Tous les patients sont décédés dans les 3 mois suivant le début du traitement. Aucun effet indésirable nécessitant l'arrêt du traitement n'a été observé. Dans cette petite série de cas, les patients atteints de CBNPC porteurs de mutations du gène NF1 n'ont pas tiré de bénéfice clinique du traitement par tramétinib. Bien que ces données ne permettent pas de recommander le tramétinib comme option thérapeutique pour le CBNPC porteur de mutations du gène NF1, des études à plus grande échelle sont nécessaires pour tirer des conclusions définitives. La protéine NF1 (neurofibromatose de type 1) code pour une petite protéine activatrice de GTPase qui se lie à la famille de protéines RAS et agit comme un gène suppresseur de tumeur. NF1 se lie à KRAS, HRAS et NRAS, les inactivant en les empêchant de se lier au GDP, et régulant ainsi la croissance et la différenciation cellulaires. Les mutations germinales de NF1 sont associées à la neurofibromatose de type 1, caractérisée par le développement de neurofibromes. Les personnes atteintes de ce syndrome présentent également un risque accru de développer divers cancers, notamment les tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques (MPNST), la leucémie, les gliomes et le cancer du sein. Des mutations somatiques acquises du gène NF1 ont été identifiées dans diverses tumeurs malignes non liées à la neurofibromatose de type 1. Environ 8 % des cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC) présentent des mutations pathogènes du gène NF1. Cependant, la plupart des études ne précisent pas la proportion de patients présentant une inactivation complète des deux allèles, et cette proportion est probablement encore plus faible. Une meilleure compréhension de la biologie tumorale et l'identification des gènes moteurs dans le CPNPC ont permis le développement de thérapies ciblées qui ont révolutionné la prise en charge des patients et amélioré leur pronostic. Le tramétinib, un inhibiteur de la protéine kinase activée par les mitogènes (MEK) ciblant les composants clés de la voie MAPK/ERK, MEK1 et MEK2, est apparu comme un traitement potentiel pour les tumeurs porteuses de mutations NF1. Il a montré des résultats encourageants chez les patients atteints de neurofibromes plexiformes non résécables et de gliomes de bas grade associés à la neurofibromatose de type 1. Toutefois, l'efficacité du tramétinib semble limitée dans d'autres tumeurs porteuses de mutations NF1. Dans l'essai NCI-Match, qui a inclus des patients atteints de tumeurs mutées pour NF1, GNAQ ou GNA11, trois patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) porteur de la mutation NF1 ont été initialement inclus, mais un seul a pu être évalué en termes d'efficacité, présentant une réponse quasi complète. Les deux autres patients n'ont pas pu être évalués en raison d'une progression rapide de la maladie ou d'un arrêt prématuré de l'étude. À notre connaissance, aucune autre étude ni aucun cas clinique ne décrit la réponse du CPNPC porteur de la mutation NF1 aux inhibiteurs de MEK. Par conséquent, il n'est pas encore établi si les patients dans cette situation peuvent tirer un bénéfice clinique significatif des inhibiteurs de MEK. Cet article présente une série de cas de quatre patients atteints d'un adénocarcinome pulmonaire métastatique porteur de la mutation NF1, traités par tramétinib aux Hôpitaux Universitaires de Genève, en Suisse, et propose une revue exhaustive de la littérature. Les quatre patients ont subi les mêmes analyses moléculaires approfondies, incluant le séquençage de nouvelle génération (NGS) et l'analyse des variations du nombre de copies. Le panel NGS était supérieur à 1 Mb. L'interprétation et la classification des variants ont été réalisées à l'aide des bases de données Cancer Gene Census, COSMIC (Catalogue of Somatic Tumor Mutations), CIVIC (Clinical Interpretation of Cancer Variants) et OncoKb. La pathogénicité des variants d'épissage de NF1 a été déterminée à l'aide des algorithmes SpliceAI et Pangolin. Les caractéristiques cliniques et les résultats du traitement sont résumés dans la Figure 1. Les descriptions des différentes altérations génomiques identifiées chez chaque patient sont présentées dans le Tableau 1 et la Figure 2. Après concertation du Comité d'Oncologie Moléculaire, et sur la base de données théoriques précliniques (suggérant l'efficacité potentielle des inhibiteurs de MEK dans les tumeurs présentant un déficit en NF1) et de données issues d'autres cancers porteurs de mutations de NF1, des schémas thérapeutiques à base de tramétinib ont été proposés à chaque patient. L'utilisation hors AMM du tramétinib et la nature des essais cliniques associés ont été clairement expliquées à chaque patient individuellement. La patiente était une femme de 62 ans ayant des antécédents de tabagisme, chez qui un adénocarcinome pulmonaire PD-L1-négatif a été diagnostiqué en septembre 2020. Le patient a reçu un diagnostic de cancer de stade IIIB selon la 8e édition de la classification TNM. Il a bénéficié d'une chimioradiothérapie concomitante (carboplatine et paclitaxel), suivie d'un traitement d'entretien par durvalumab pendant un an. Deux mois après l'arrêt de l'immunothérapie, une récidive métastatique péritonéale, confirmée par biopsie, est apparue. Une chimiothérapie de première ligne par carboplatine et pémétrexed a permis de stabiliser la maladie, suivie d'un traitement d'entretien par pémétrexed jusqu'à la survenue d'une nouvelle progression métastatique en novembre 2022. Deux mutations pathogènes du gène NF1 ont été identifiées (Tableau 1). Conformément aux recommandations, le patient a débuté un traitement par tramétinib en mars 2023. Au début du traitement, son score ECOG était de 2 et son score de Charlson de 7. Durant le traitement, une éruption cutanée de grade 3 est apparue, nécessitant l'application de corticoïdes topiques et la prise de doxycycline par voie orale. Le premier scanner a été réalisé à la 7e semaine de traitement, révélant une progression de la maladie avec une augmentation de 70 % de la taille des lésions selon les critères RECIST (Figure 3). Le traitement a été interrompu et le patient est décédé rapidement. Il s'agissait d'un homme de 80 ans, ancien fumeur (65 paquets-années). En janvier 2022, un adénocarcinome pulmonaire métastatique PD-L1 négatif lui a été diagnostiqué. Le traitement initial a consisté en 4 cycles de carboplatine-pemetrexed-pembrolizumab. Devant la stabilisation de la maladie, un traitement d'entretien par pemetrexed-pembrolizumab a été instauré, mais interrompu après un cycle en raison d'une fatigue de grade 3 liée au traitement. L'état du patient est resté relativement stable jusqu'en novembre 2022, date à laquelle un scanner a mis en évidence une progression au niveau de la plèvre et des poumons. Un traitement de deuxième ligne par paclitaxel en association avec le bevacizumab a alors été instauré. La patiente a présenté une mauvaise tolérance clinique à la chimiothérapie, avec une fatigue de grade 3, une thrombocytopénie de grade 4 et une leucopénie de grade 3. Des analyses moléculaires complémentaires ont révélé une mutation de codon stop dans le gène NF1 et une augmentation du nombre de copies de ce gène (4 copies). Aucune altération du gène RASA1 n'a été détectée. Compte tenu de l'abondance de la mutation, celle-ci est probablement localisée sur les allèles obtenus (Tableau 1). Après discussion, et considérant la mauvaise tolérance de la patiente à la chimiothérapie, son score ECOG PS de 2 et son score de Charlson de 15, un traitement par tramétinib a été instauré en février 2023. La patiente a bien toléré le tramétinib, présentant une toux, une élévation de la créatinine de grade 2, une thrombocytopénie de grade 2 et une anémie de grade 1. Tous les effets indésirables, à l'exception de la toux, ont été considérés comme liés au traitement. Aucun de ces effets indésirables n'a nécessité l'arrêt du traitement ni un ajustement posologique. Six semaines après le début du traitement par tramétinib, un scanner a montré une stabilisation de la maladie (selon les critères RECIST, Figure 3). L'évolution clinique s'est compliquée par une chute accidentelle et une fracture de la hanche, suivies d'une insuffisance cardiaque avec œdème pulmonaire aigu. Le traitement par tramétinib a été immédiatement interrompu et la patiente est décédée deux semaines plus tard. Il s'agissait d'une patiente. Un patient de 70 ans a reçu un diagnostic d'adénocarcinome pulmonaire de stade IIIC non résécable, localisé dans le lobe supérieur droit, avec une expression de PD-L1 de 10 %. Le patient a bénéficié d'une chimio-immunothérapie de première ligne, comprenant quatre cycles de carboplatine, de pémétrexed et de pembrolizumab. Après une rémission partielle initiale, la maladie a progressé sous traitement d'entretien par pémétrexed et pembrolizumab. Le traitement de deuxième ligne a consisté en l'administration de paclitaxel en association avec du bévacizumab pendant trois cycles, jusqu'en janvier 2022. L'analyse moléculaire a révélé une mutation dans la séquence donneuse d'épissage conservée du gène NF1;

compte tenu de l'abondance de cette variation, cet allèle muté était amplifié, pouvant entraîner une inactivation partielle de NF1 (Tableau 1). Aucune co-mutation activatrice de la voie RAS/MAPK n'a été mise en évidence, notamment aucune altération du gène RASA1. Par la suite, un traitement par tramétinib à la dose de 2 mg a été instauré en février 2023. Le score ECOG du patient était de 2 et son indice de comorbidité de Charlson de 9. Le patient a développé une éruption cutanée de grade 1 et une diarrhée. Huit semaines après le début du traitement, une tomodensitométrie a révélé une progression de la maladie au niveau thoracique et du système nerveux central (Figure 3). Le tramétinib a été arrêté et, en raison d'une détérioration rapide de son état, le patient a été transféré en soins palliatifs et est décédé en avril 2023. Un patient de 62 ans a reçu un diagnostic d'adénocarcinome pulmonaire métastatique avec une expression de PD-L1 de 10 %. Il a reçu un traitement de première ligne par carboplatine, pémétrexed et pembrolizumab, obtenant une rémission partielle. Un an plus tard, la maladie a progressé et il a reçu un traitement de deuxième ligne par carboplatine et gemcitabine pendant 3 mois, après quoi une nouvelle progression métastatique est survenue. L'analyse moléculaire a révélé une mutation pathogène du gène NF1 et la délétion d'un autre allèle (Tableau 1). Aucune co-mutation avec RASA1 n'a été détectée. Le score ECOG du patient était de 2 et son indice de comorbidité de Charlson de 7. Un traitement par tramétinib a été instauré, mais l'état général du patient s'est rapidement dégradé et il est décédé une semaine plus tard. Cette détérioration clinique était due à la progression de la maladie et non à la toxicité du tramétinib. Des mutations du gène NF1 ont été rapportées dans l'adénocarcinome pulmonaire et le carcinome épidermoïde, avec des incidences respectives de 8,3 % et 12 %, mais une prévalence plus faible dans les populations asiatiques. NF1 est un gène de grande taille, composé de 60 exons (> 280 kb), et peut présenter diverses altérations – notamment des mutations non-sens, des mutations faux-sens, des mutations par décalage du cadre de lecture, des variations de sites d'épissage, des insertions/délétions et de grandes délétions – ce qui rend son analyse exhaustive techniquement complexe. Ceci explique peut-être pourquoi la recherche sur les tumeurs porteuses de mutations NF1 est relativement limitée par rapport à celle portant sur d'autres gènes oncogènes. Il a été observé que la plupart des cas de cancer du poumon non à petites cellules porteurs de mutations NF1 ne présentent pas de co-mutations. Dans une vaste cohorte génomique analysée par Bowman et al. , au sein de la population caucasienne, Les mutations du gène KRAS étaient les co-altérations les plus fréquentes (16,5 %), suivies de celles des gènes EGFR (6,8 %) et BRAF (3,9 %). Ces mutations KRAS étaient principalement localisées aux sites G12 et G13. Tlemsani et al. ont également décrit des profils de co-mutation similaires et leur association avec le tabagisme. Dans une étude observationnelle antérieure, la plupart des patients porteurs de mutations NF1 étaient des fumeurs ou d'anciens fumeurs (88 %). Dans les populations asiatiques, le nombre de co-mutations NF1 avec des mutations oncogènes connues était significativement plus élevé, impliquant principalement des mutations EGFR, connues pour être plus fréquentes dans cette population. Le rôle pronostique des mutations NF1 dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) reste incertain et semble dépendre du contexte spécifique. Le pronostic des patients dont les tumeurs présentent des mutations d'inactivation de NF1 semble comparable à celui des patients porteurs de mutations des codons 12 ou 13 du gène KRAS, mais moins favorable que celui des patients porteurs de mutations EGFR. Il est intéressant de noter que, dans la population chinoise, les mutations de NF1 semblent être associées à un meilleur pronostic chez les patients présentant des mutations d'EGFR et un gène TP53 de type sauvage. Chez les patients porteurs de mutations d'EGFR, la présence concomitante de mutations de TP53 et d'altérations de gènes suppresseurs de tumeurs, comme NF1, semble être associée à un pronostic plus défavorable. Dans une étude de Liu et al. , les mutations de NF1 étaient associées à une meilleure survie chez les patients recevant une immunothérapie, tandis que les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) porteur de mutations d'EGFR ou de réarrangements d'ALK présentaient un pronostic plus sombre sous thérapie ciblée. D'autres mutations concomitantes à NF1 sont également à souligner, telles que RASA1 (une protéine activatrice de la GTPase Ras), car les co-mutations RASA1/NF1 semblent s'exclure mutuellement avec d'autres mutations oncogéniques et sont plus sensibles à l'inhibition de MEK dans les modèles précliniques. La littérature sur le tramétinib dans le traitement des tumeurs porteuses de mutations de NF1 est quasi inexistante. L'essai NCI-MATCH a évalué l'efficacité du tramétinib chez des patients atteints de tumeurs avancées porteuses de mutations NF1, dans l'un de ses sous-régimes. Les patients éligibles étaient ceux atteints de tumeurs solides avancées, de lymphomes ou de myélome multiple ayant progressé après au moins une ligne de traitement systémique. Initialement, trois patients diagnostiqués avec un cancer du poumon ont été inclus dans l'étude;

cependant, un seul patient était évaluable pour l'efficacité, présentant une rémission quasi complète avec une survie médiane sans progression de 6,4 mois. Notamment, aucune co-mutation n'a été trouvée dans ce cas, en particulier aucune altération de KRAS. Bien que la délétion de NF1 et les mutations activatrices de KRAS puissent toutes deux entraîner l'activation de la voie MAPK et une sensibilité à l'inhibition de MEK in vitro, les inhibiteurs de MEK n'ont pas démontré d'efficacité chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules porteurs de mutations KRAS. Ceci pourrait être dû à l'existence de multiples mécanismes qui contournent l'inhibition de la voie MAPK, tels qu'une signalisation AKT accrue dans les tumeurs mutées KRAS. Dans l'essai National Lung Matrix (étude parapluie), Dans une étude portant sur 14 patients atteints d'un déficit en NF1 traités par l'inhibiteur de MEK selmetinib en association avec le docétaxel, le taux de réponse objective était de 31 % et la survie sans progression (SSP) médiane de 5,3 mois. Les patients éligibles avaient soit reçu un traitement anticancéreux antérieur, soit refusé le traitement standard de première ligne. Malheureusement, l'efficacité de la monothérapie par selmetinib dans cette étude reste incertaine et les résultats pourraient avoir été influencés par le docétaxel. L'essai NCT03232892 visait à évaluer l'efficacité du tramétinib chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules porteur de mutations NF1. Malheureusement, cet essai a été interrompu prématurément faute de participants en nombre suffisant. Par conséquent, les quatre cas décrits dans cet article constituent la plus importante série de cas rapportée à ce jour concernant l'utilisation de l'inhibiteur de MEK tramétinib chez des patients atteints d'un adénocarcinome pulmonaire métastatique porteur d'altérations NF1. Tous les patients présentaient un mauvais état général (score ECOG 1–2) au début du traitement, et le tramétinib a été utilisé en troisième ligne. Bien que certains patients aient présenté des effets indésirables graves, tels qu'une éruption cutanée de grade 3 et une toxicité hématologique, ces effets ont été efficacement gérés sans interruption de traitement ni réduction de dose. Ceci indique que le tramétinib est bien toléré dans cette population de patients recevant plusieurs lignes de traitement, sous surveillance étroite (incluant des évaluations cliniques régulières, des numérations sanguines complètes, des tests de la fonction hépatique et rénale, et la possibilité d'un ajustement posologique ou d'une interruption temporaire du traitement en cas d'événements indésirables de grade ≥ 2). Cependant, une surveillance étroite demeure essentielle. Le traitement a été globalement bien toléré, mais aucun événement indésirable n'a justifié son interruption. Deux des trois patients ont présenté une progression rapide de la maladie selon les critères RECIST lors du scanner initial. Le troisième patient a présenté une stabilisation de la maladie, mais est malheureusement décédé en début de traitement des suites d'une chute accidentelle. Le quatrième patient est décédé une semaine seulement après le début du traitement par tramétinib et n'a pas pu être évalué formellement. En résumé, l'un des trois patients a pu bénéficier d'une amélioration radiologique grâce au tramétinib, mais aucune réponse profonde n'a été observée. Dans les cas présentés dans cette étude, plusieurs facteurs ont pu contribuer à l'absence de réponse au tramétinib. Tout d'abord, deux des quatre patients ne présentaient qu'une seule mutation pathogène, associée à une amplification du gène NF1 (probablement une amplification d'un allèle muté), suggérant que l'autre allèle sauvage pourrait être fonctionnel. Dans ces cas, une altération d'un seul allèle de NF1 pourrait ne pas suffire à activer la voie MAPK, induisant ainsi une résistance au traitement. Ensuite, aucune altération concomitante de la voie MAPK/ERK n'a été observée chez les patients. Si certaines mutations (comme KRAS) semblent conférer une résistance aux inhibiteurs de MEK dans ce contexte, d'autres altérations, telles que la délétion de RASA1, ont montré une augmentation significative de la sensibilité des lignées cellulaires déficientes en NF1 à l'inhibition de MEK, soulignant peut-être la nécessité de prendre en compte d'autres facteurs que les seules mutations de NF1. L'importance du contexte génétique global doit également être prise en compte. Dans le cas 3, il reste incertain si l'amplification de MAP3K13 pourrait favoriser la survie sans mutation en stimulant la voie de signalisation JNK. Dans cette perspective, des recherches futures explorant des thérapies combinées ciblant les voies compensatoires ou les mécanismes de résistance limitant l'efficacité de l'inhibition de MEK dans cette situation pourraient s'avérer précieuses. Enfin, tous les patients ont reçu un traitement de troisième ligne et présentaient un mauvais état général et une espérance de vie courte. En résumé, cet article rapporte quatre cas d'adénocarcinome pulmonaire métastatique avec inactivation complète ou partielle de NF1, tous traités par tramétinib en monothérapie de troisième ligne. Aucun n'a présenté de bénéfice clinique significatif. Les résultats de cette étude soulèvent des questions quant à l'utilisation du tramétinib dans cette population, notamment en cas de mutation monoallélique, malgré la petite taille de l'échantillon, l'hétérogénéité moléculaire élevée et les limitations importantes liées à l'initiation du traitement en troisième ligne. Des études ultérieures plus exhaustives, incluant un plus grand nombre de patients et une analyse complète de tous les gènes MAPK, sont nécessaires pour approfondir notre compréhension de ce sous-groupe de patients. Les tests génétiques 1299 et 272 (plus) pour les tumeurs solides, ainsi que le test génétique 126 pour le cancer du poumon, couvrent l'intégralité de la région codante du gène NF1, contribuant ainsi à un diagnostic et un traitement cliniques précis. Kim F, Borgeaud M, De Vito C, Tsantoulis P et Addeo A (2025) Rapport de cas: Trametinib dans le traitement des patients atteints d'un adénocarcinome pulmonaire métastatique porteur d'une mutation NF1: série de cas et revue de la littérature. Front. Oncol. 15: 1481284. doi: 10.3389/fonc. 2025.1481284