KESHAV
神经纤维瘤蛋白1（NF1）调控下游RAS/RAF/MEK/ERK通路，发挥肿瘤抑制因子的作用。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，大约 4.7%–10% 的患者存在NF1体细胞致病性突变，其中在肺腺癌中频率更高，在某些队列中可达 15%。曲美替尼是一种MEK抑制剂，在临床前模型中已显示出对NF1突变肿瘤的活性，并在1型神经纤维瘤病相关的低级别胶质瘤和丛状神经纤维…
โปรตีน Neurofibromatosis 1 (NF1) ควบคุมวิถีการส่งสัญญาณ RAS/RAF/MEK/ERK โดยทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งเนื้องอก ในมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC) ประมาณ 4.7%–10% ของผู้ป่วยมีการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมในยีน NF1 โดยมีความถี่สูงกว่าในมะเร็งต่อมอะเดโนคาร์ซิโนมาของปอด สูงถึง 15% ในบางกลุ่ม Trametinib ซึ่งเป็นสารยับยั้ง MEK แสดงฤทธิ์ต้านเนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ของ NF1 ในแบบจำลองก่อนคลินิก และแสดงฤทธิ์ทางคลินิกในเนื้องอกเกรดต่ำและเนื้องอกประสาทแบบเพล็กซิฟอร์มที่เกี่ยวข้องกับโรคเนื้องอกประสาทชนิดที่ 1 อย่างไรก็ตาม ในการทดลอง NCI-Match Trametinib แสดงประสิทธิภาพทางคลินิกที่จำกัดต่อเนื้องอกชนิดอื่นที่มีการกลายพันธุ์ของ NF1 ถึงกระนั้น ผู้ป่วย NSCLC เพียงรายเดียวที่สามารถประเมินผลได้ในการทดลองนี้ได้รับประโยชน์จากการตอบสนองบางส่วนที่ดี จำเป็นต้องมีข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับฤทธิ์ของสารยับยั้ง MEK ใน NSCLC ที่มีการกลายพันธุ์ของ NF1 บทความนี้รายงานกรณีศึกษาผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็ก (NSCLC) จำนวน 4 ราย ที่มีการกลายพันธุ์ของยีน NF1 ซึ่งได้รับการรักษาด้วยยาแทรเมทินิบ ผู้ป่วยทุกรายได้รับการตรวจทางโมเลกุลและการวิเคราะห์ความแปรผันของจำนวนสำเนา และได้รับการระบุว่าเป็นเนื้องอกที่อาจเกิดจากการปิดใช้งานของยีน NF1 หลังจากการอภิปรายกรณีศึกษาโดยคณะกรรมการด้านออนโคโลยีโมเลกุลแบบสหสาขาวิชาชีพ ผู้ป่วย 2 รายมีการกลายพันธุ์แบบโฮโมไซกัสที่ทำให้สูญเสียการทำงานของยีน NF1 และอีก 2 รายมีการกลายพันธุ์แบบเฮเทโรไซกัสที่ทำให้สูญเสียการทำงาน ผู้ป่วยทุกรายได้รับยาแทรเมทินิบชนิดรับประทาน 2 มิลลิกรัม วันละครั้ง หลังจากล้มเหลวจากการรักษามาตรฐาน ระยะเวลาการให้ยาแทรเมทินิบที่นานที่สุดคือ 9 สัปดาห์ ผลตอบสนองที่ดีที่สุดที่พบคือการคงตัวของโรคในผู้ป่วย 1 ราย ผู้ป่วยทุกรายเสียชีวิตภายใน 3 เดือนหลังจากเริ่มการรักษา ไม่พบผลข้างเคียงที่ต้องหยุดการรักษา ในกรณีศึกษาขนาดเล็กนี้ ผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็กที่มีการกลายพันธุ์ของยีน NF1 ไม่ได้รับประโยชน์ทางคลินิกจากการรักษาด้วยยาแทรเมทินิบ แม้ว่าข้อมูลเหล่านี้จะไม่สนับสนุนการใช้ทราเมทินิบเป็นทางเลือกในการรักษา NSCLC ที่มีการกลายพันธุ์ของยีน NF1 แต่จำเป็นต้องมีการศึกษาขนาดใหญ่ขึ้นเพื่อสรุปผลที่แน่ชัด โปรตีน Neurofibromatosis 1 (NF1) เข้ารหัสโปรตีนตัวกระตุ้น GTPase ขนาดเล็กที่จับกับโปรตีนตระกูล RAS และทำหน้าที่เป็นยีนยับยั้งเนื้องอก NF1 จับกับ KRAS, HRAS และ NRAS ทำให้พวกมันอยู่ในสถานะที่จับกับ GDP ที่ไม่ทำงาน ซึ่งเป็นการควบคุมการเจริญเติบโตและการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ การกลายพันธุ์ของยีน NF1 ในเซลล์สืบพันธุ์มีความเกี่ยวข้องกับโรค neurofibromatosis ชนิดที่ 1 ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการเกิดเนื้องอก neurofibromas บุคคลที่เป็นโรคนี้ยังมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อมะเร็งต่างๆ รวมถึงเนื้องอกร้ายของปลอกประสาทส่วนปลาย (MPNST) มะเร็งเม็ดเลือดขาว เนื้องอกในสมอง และมะเร็งเต้านม การกลายพันธุ์ของยีน NF1 ที่เกิดขึ้นภายหลังพบได้ในมะเร็งต่างๆ ที่ไม่เกี่ยวข้องกับ neurofibromatosis ชนิดที่ 1 ที่น่าสังเกตคือประมาณ 8% ของมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC) มีการกลายพันธุ์ของยีน NF1 ที่ก่อให้เกิดโรค แม้ว่าการศึกษาส่วนใหญ่ไม่ได้รายงานสัดส่วนของผู้ป่วยที่มีการปิดใช้งานของอัลลีลทั้งสองอย่างสมบูรณ์ และสัดส่วนนี้อาจต่ำกว่านี้มาก ความเข้าใจที่ลึกซึ้งยิ่งขึ้นเกี่ยวกับชีววิทยาของเนื้องอกและการตรวจพบยีนขับเคลื่อนใน NSCLC ได้ผลักดันการพัฒนายาที่มุ่งเป้าไปที่เซลล์มะเร็ง ซึ่งได้ปฏิวัติการดูแลผู้ป่วยและปรับปรุงการพยากรณ์โรค ยา Trametinib ซึ่งเป็นสารยับยั้ง Mitogen-activated protein kinase (MEK) ที่มุ่งเป้าไปที่ส่วนประกอบสำคัญของเส้นทาง MAPK/ERK คือ MEK1 และ MEK2 ได้กลายเป็นยาที่มีศักยภาพในการรักษามะเร็งที่มีการกลายพันธุ์ของยีน NF1 โดยแสดงผลลัพธ์ที่น่าพอใจในผู้ป่วยที่มีเนื้องอกประสาทชนิด Plexiform ที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ และเนื้องอกสมองชนิด Glioma ระดับต่ำที่เกี่ยวข้องกับโรค Neurofibromatosis type 1 อย่างไรก็ตาม Trametinib ดูเหมือนจะมีประสิทธิภาพจำกัดในเนื้องอกชนิดอื่นที่มีการกลายพันธุ์ของยีน NF1 ในการทดลอง NCI-Match ซึ่งรับผู้ป่วยที่มีเนื้องอกกลายพันธุ์ NF1, GNAQ หรือ GNA11 เข้าร่วมการทดลองนั้น ในตอนแรกมีผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็ก (NSCLC) กลายพันธุ์ NF1 เข้าร่วม 3 ราย แต่มีเพียงรายเดียวเท่านั้นที่สามารถประเมินประสิทธิภาพได้ โดยแสดงให้เห็นถึงการตอบสนองเกือบสมบูรณ์ ส่วนอีก 2 รายไม่สามารถประเมินผลได้เนื่องจากโรคมีการลุกลามอย่างรวดเร็วหรือถอนตัวออกจากการทดลองก่อนกำหนด นักวิจัยไม่ทราบถึงการศึกษาหรือรายงานกรณีศึกษาอื่น ๆ ที่ให้รายละเอียดเกี่ยวกับการตอบสนองของมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็กที่กลายพันธุ์ NF1 ต่อสารยับยั้ง MEK ดังนั้นจึงยังไม่ชัดเจนว่าผู้ป่วยในสถานการณ์เช่นนี้จะได้รับประโยชน์ทางคลินิกที่มีนัยสำคัญจากสารยับยั้ง MEK หรือไม่ บทความนี้รายงานกรณีศึกษาของผู้ป่วย 4 รายที่เป็นมะเร็งปอดชนิดอะเดโนคาร์ซิโนมาที่แพร่กระจายและกลายพันธุ์ NF1 ซึ่งได้รับการรักษาด้วยทราเมทินิบที่โรงพยาบาลมหาวิทยาลัยเจนีวา ประเทศสวิตเซอร์แลนด์ และให้การทบทวนวรรณกรรมอย่างครอบคลุม ผู้ป่วยทั้ง 4 รายได้รับการตรวจทางโมเลกุลอย่างละเอียดเหมือนกันทั้งหมด รวมถึงการจัดลำดับจีโนมรุ่นใหม่และการวิเคราะห์ความแปรผันของจำนวนสำเนา แผง NGS มีขนาดใหญ่กว่า 1 Mb การตีความและการจำแนกประเภทของตัวแปรทางพันธุกรรมดำเนินการโดยใช้ Cancer Gene Census, COSMIC (Catalogue of Somatic Tumor Mutations), CIVIC (Clinical Interpretation of Cancer Variants) และ OncoKb สำหรับตัวแปรการตัดต่อยีน NF1 นั้น ความสามารถในการก่อโรคถูกกำหนดโดยใช้อัลกอริทึม SpliceAI และ Pangolin ลักษณะทางคลินิกและผลลัพธ์การรักษาโดยสรุปแสดงในรูปที่ 1 คำอธิบายของการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมต่างๆ ที่พบในผู้ป่วยแต่ละรายแสดงในตารางที่ 1 และรูปที่ 2 หลังจากการหารือโดยคณะกรรมการออนโคโลยีระดับโมเลกุล โดยอิงจากหลักฐานทางทฤษฎีในระดับก่อนคลินิก (ที่ชี้ให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่เป็นไปได้ของสารยับยั้ง MEK ในเนื้องอกที่ขาด NF1) และอ้างอิงจากหลักฐานจากมะเร็งกลายพันธุ์ NF1 อื่นๆ จึงได้เสนอแผนการรักษาด้วยทราเมทินิบสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย การใช้ทราเมทินิบแบบนอกเหนือข้อบ่งชี้และลักษณะของการทดลองทางคลินิกได้มีการหารืออย่างชัดเจนกับผู้ป่วยแต่ละรายเป็นรายบุคคล ผู้ป่วยเป็นหญิงอายุ 62 ปี มีประวัติสูบบุหรี่ ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งปอดชนิดอะเดโนคาร์ซิโนมาที่ผลตรวจ PD-L1 เป็นลบ ในเดือนกันยายน ปี 2020ผู้ป่วยได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งระยะที่ IIIB ตามระบบการจัดระยะ TNM ฉบับที่ 8 เขาได้รับการรักษาด้วยเคมีบำบัดร่วมกับการฉายรังสี (คาร์โบพลาตินและแพคลิแทกเซล) ตามด้วยการรักษาแบบประคับประคองด้วยดูร์วามาบเป็นเวลาหนึ่งปี สองเดือนหลังจากหยุดการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด ผู้ป่วยมีอาการมะเร็งแพร่กระจายไปยังเยื่อบุช่องท้องซึ่งได้รับการยืนยันจากการตรวจชิ้นเนื้อ การรักษาด้วยเคมีบำบัดขั้นต้นด้วยคาร์โบพลาตินและเพเมเทร็กเซดทำให้โรคคงที่ ตามด้วยการรักษาแบบประคับประคองด้วยเพเมเทร็กเซดจนกระทั่งเกิดการแพร่กระจายใหม่ในเดือนพฤศจิกายน 2022 ตรวจพบการกลายพันธุ์ของยีน NF1 ที่ก่อให้เกิดโรคสองตำแหน่ง (ตารางที่ 1) ตามคำแนะนำ ผู้ป่วยเริ่มการรักษาด้วยทราเมทินิบในเดือนมีนาคม 2023 ในช่วงเริ่มต้นการรักษา คะแนน ECOG ของผู้ป่วยคือ 2 และคะแนน Charlson คือ 7 ในระหว่างการรักษา เกิดผื่นผิวหนังระดับ 3 ซึ่งต้องใช้คอร์ติโคสเตียรอยด์เฉพาะที่และด็อกซีไซคลินชนิดรับประทาน การตรวจ CT สแกนครั้งแรกดำเนินการในสัปดาห์ที่ 7 ของการรักษา พบว่าโรคมีการลุกลาม โดยขนาดของรอยโรคเพิ่มขึ้น 70% ตามเกณฑ์ RECIST (รูปที่ 3) จึงหยุดการรักษา และผู้ป่วยเสียชีวิตอย่างรวดเร็ว ผู้ป่วยเป็นชายอายุ 80 ปี มีประวัติการสูบบุหรี่ 65 แพ็คต่อปี ในเดือนมกราคม 2022 เขาได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งปอดชนิดอะเดโนคาร์ซิโนมาที่แพร่กระจายและมี PD-L1 เป็นลบ การรักษาเบื้องต้นประกอบด้วยคาร์โบพลาติน-เพเมเทร็กเซด-เพมโบรลิซูแมบ 4 รอบ เนื่องจากโรคอยู่ในภาวะคงที่ จึงเริ่มการรักษาแบบประคับประคองด้วยเพเมเทร็กเซด-เพมโบรลิซูแมบ แต่หยุดลงหลังจาก 1 รอบเนื่องจากอาการอ่อนเพลียระดับ 3 ที่เกี่ยวข้องกับการรักษา อาการของผู้ป่วยค่อนข้างคงที่จนถึงเดือนพฤศจิกายน 2022 เมื่อการตรวจ CT สแกนแสดงให้เห็นว่าโรคมีการลุกลามในเยื่อหุ้มปอดและปอด จึงเริ่มการรักษาลำดับที่สองด้วยแพคลิแท็กเซลร่วมกับเบวาซิซูแมบ ผู้ป่วยแสดงอาการไม่ทนต่อเคมีบำบัด โดยมีอาการอ่อนเพลียระดับ 3 เกล็ดเลือดต่ำระดับ 4 และเม็ดเลือดขาวต่ำระดับ 3 การวิเคราะห์ทางโมเลกุลเพิ่มเติมพบการกลายพันธุ์แบบหยุดรหัส (stop codon mutation) ในยีน NF1 และจำนวนสำเนาของยีน NF1 เพิ่มขึ้น (4 สำเนา) ไม่พบการเปลี่ยนแปลงใดๆ ในยีน RASA1 จากความอุดมสมบูรณ์ของการกลายพันธุ์ คาดว่าการกลายพันธุ์น่าจะอยู่ที่อัลลีลที่ตรวจพบ (ตารางที่ 1) หลังจากการปรึกษาหารือ และพิจารณาจากอาการไม่ทนต่อเคมีบำบัดของผู้ป่วย คะแนน ECOG PS เท่ากับ 2 และคะแนน Charlson เท่ากับ 15 จึงเริ่มการรักษาด้วยทราเมทินิบในเดือนกุมภาพันธ์ 2566 ผู้ป่วยทนต่อทราเมทินิบได้ดีพอสมควร มีอาการไอ และมีระดับครีเอตินินสูงขึ้นระดับ 2 เกล็ดเลือดต่ำระดับ 2 และโลหิตจางระดับ 1 ผลข้างเคียงทั้งหมด ยกเว้นอาการไอ ถือว่าเกี่ยวข้องกับการรักษา ไม่มีผลข้างเคียงใดที่ต้องหยุดการรักษาหรือปรับขนาดยา หกสัปดาห์หลังการรักษาด้วยทราเมทินิบ การตรวจ CT สแกนแสดงให้เห็นว่าโรคอยู่ในภาวะคงที่ (ตามเกณฑ์ RECIST ดังแสดงในรูปที่ 3) ต่อมาอาการทางคลินิกเกิดภาวะแทรกซ้อนจากการหกล้มและกระดูกสะโพกหัก ตามด้วยภาวะหัวใจล้มเหลวและภาวะปอดบวมเฉียบพลัน การรักษาด้วยทราเมทินิบจึงถูกหยุดทันที และผู้ป่วยเสียชีวิตในอีกสองสัปดาห์ต่อมา ผู้ป่วยเป็นเพศหญิงผู้ป่วยอายุ 70 ปีได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งปอดชนิดอะเดโนคาร์ซิโนมา ระยะที่ IIIC ที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ บริเวณกลีบปอดบนด้านขวา โดยมีการแสดงออกของ PD-L1 ที่ 10% ผู้ป่วยได้รับการรักษาด้วยเคมีบำบัดร่วมกับภูมิคุ้มกันบำบัดเป็นลำดับแรก ซึ่งประกอบด้วยคาร์โบพลาติน เพเมเทร็กเซด และเพมโบรลิซูแมบ จำนวน 4 รอบ หลังจากที่โรคสงบลงบางส่วนในระยะแรก ผู้ป่วยมีอาการของโรคแย่ลงในระหว่างการรักษาด้วยเพเมเทร็กเซดและเพมโบรลิซูแมบในระยะบำรุงรักษา การรักษาในลำดับที่สองประกอบด้วยแพคลิแท็กเซลร่วมกับเบวาซิซูแมบเป็นเวลา 3 รอบ จนถึงเดือนมกราคม 2022 การวิเคราะห์ระดับโมเลกุลพบการกลายพันธุ์ในลำดับสไปลซ์ดอนเนอร์ที่อนุรักษ์ไว้ของยีน NF1 โดยพิจารณาจากความอุดมสมบูรณ์ของความแปรผัน พบว่าอัลลีลที่กลายพันธุ์นี้มีการขยายตัว ซึ่งอาจนำไปสู่การปิดใช้งาน NF1 บางส่วน (ตารางที่ 1) ไม่พบการกลายพันธุ์ร่วมที่กระตุ้นการทำงานของวิถี RAS/MAPK โดยเฉพาะอย่างยิ่งไม่พบการเปลี่ยนแปลงในยีน RASA1 ต่อมาในเดือนกุมภาพันธ์ 2023 ได้เริ่มให้ยา trametinib 2 มิลลิกรัม คะแนน ECOG ของผู้ป่วยอยู่ที่ 2 และดัชนี Charlson Comorbidity Index อยู่ที่ 9 ผู้ป่วยมีผื่นขึ้นตามผิวหนังระดับ 1 และท้องเสีย แปดสัปดาห์หลังการรักษา การตรวจ CT scan พบว่ามีการลุกลามของโรคในทรวงอกและระบบประสาทส่วนกลาง (รูปที่ 3) จึงหยุดให้ยา trametinib และเนื่องจากอาการทรุดลงอย่างรวดเร็ว ผู้ป่วยจึงถูกส่งตัวไปรับการดูแลแบบประคับประคองที่ดีที่สุด และเสียชีวิตในเดือนเมษายน 2023 ผู้ป่วยชายอายุ 62 ปีได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งปอดชนิดอะเดโนคาร์ซิโนมาที่แพร่กระจาย โดยมีการแสดงออกของ PD-L1 ร้อยละ 10 เขาได้รับการรักษาด้วยยา carboplatin, pemetrexed และ pembrolizumab เป็นการรักษาลำดับแรก ซึ่งทำให้โรคสงบลงบางส่วน หนึ่งปีต่อมา โรคลุกลาม และเขาได้รับการรักษาด้วยยา carboplatin และ gemcitabine เป็นการรักษาลำดับที่สองเป็นเวลา 3 เดือน หลังจากนั้นก็เกิดการลุกลามของโรคแพร่กระจายต่อไป การวิเคราะห์ระดับโมเลกุลเผยให้เห็นการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคในยีน NF1 และการขาดหายไปของอัลลีลอีกหนึ่งตัว (ตารางที่ 1) ไม่พบการกลายพันธุ์ร่วมกับ RASA1 คะแนน ECOG ของผู้ป่วยคือ 2 และดัชนี Charlson comorbidity คือ 7 ได้เริ่มการรักษาด้วยทราเมทินิบ แต่สภาพทั่วไปของผู้ป่วยทรุดโทรมลงอย่างรวดเร็ว และเสียชีวิตในอีกหนึ่งสัปดาห์ต่อมา การทรุดโทรมทางคลินิกเกิดจากการลุกลามของโรค ไม่ใช่จากพิษของทราเมทินิบ มีการรายงานการกลายพันธุ์ของ NF1 ในมะเร็งปอดชนิดอะเดโนคาร์ซิโนมาและมะเร็งปอดชนิดสความัสเซลล์คาร์ซิโนมา โดยมีอุบัติการณ์ 8.3% และ 12% ตามลำดับ แต่มีอุบัติการณ์ต่ำกว่าในประชากรชาวเอเชีย NF1 เป็นยีนขนาดใหญ่ ประกอบด้วยเอ็กซอน 60 ส่วน (>280 กิโลเบส) และสามารถมีการเปลี่ยนแปลงได้หลากหลายรูปแบบ รวมถึงการกลายพันธุ์แบบไร้ความหมาย การกลายพันธุ์แบบผิดความหมาย การกลายพันธุ์แบบเลื่อนเฟรม การเปลี่ยนแปลงตำแหน่งการเชื่อมต่อ การแทรก/การลบ และการลบขนาดใหญ่ ทำให้การวิเคราะห์อย่างครอบคลุมเป็นเรื่องที่ท้าทายทางเทคนิค นี่อาจเป็นเหตุผลหนึ่งที่ทำให้การวิจัยเกี่ยวกับเนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ของ NF1 ค่อนข้างจำกัดเมื่อเทียบกับยีนขับเคลื่อนมะเร็งอื่นๆ มีการสังเกตว่ามะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กส่วนใหญ่ที่มีการกลายพันธุ์ของ NF1 ไม่มีการกลายพันธุ์ร่วม ในกลุ่มตัวอย่างทางพันธุกรรมขนาดใหญ่ที่วิเคราะห์โดย Bowman และคณะ ในประชากรชาวคอเคเชียนการกลายพันธุ์ของยีน KRAS เป็นการเปลี่ยนแปลงร่วมที่พบได้บ่อยที่สุด (16.5%) รองลงมาคือ EGFR (6.8%) และ BRAF (3.9%) การกลายพันธุ์ของ KRAS เหล่านี้ส่วนใหญ่อยู่ที่ตำแหน่ง G12 และ G13 Tlemsani และคณะยังได้อธิบายถึงรูปแบบการกลายพันธุ์ร่วมที่คล้ายคลึงกันและความสัมพันธ์กับการสูบบุหรี่ ในการศึกษาเชิงสังเกตก่อนหน้านี้ ผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่มีการกลายพันธุ์ของยีน NF1 เป็นผู้สูบบุหรี่ในปัจจุบันหรือเคยสูบบุหรี่มาก่อน (88%) ในประชากรชาวเอเชีย จำนวนการกลายพันธุ์ร่วมของ NF1 กับการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดมะเร็งที่รู้จักกันดีนั้นสูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญ โดยส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของ EGFR ซึ่งเป็นที่ทราบกันดีว่าพบได้บ่อยในประชากรกลุ่มนี้ ยังไม่ชัดเจนว่าการกลายพันธุ์ของ NF1 มีบทบาทในการพยากรณ์โรคใน NSCLC หรือไม่ และดูเหมือนว่าจะขึ้นอยู่กับบริบทเฉพาะ การพยากรณ์โรคของผู้ป่วยที่มีเนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ที่ทำให้ NF1 ไม่ทำงานนั้น ดูเหมือนจะเทียบได้กับผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของ KRAS ที่โคดอน 12 หรือ 13 แต่แย่กว่าผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของ EGFR ที่น่าสนใจคือ ในประชากรชาวจีน การกลายพันธุ์ของ NF1 ดูเหมือนจะมีความสัมพันธ์กับพยากรณ์โรคที่ดีขึ้นในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของ EGFR/TP53 ชนิดปกติ ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของ EGFR การเกิดร่วมกันของการกลายพันธุ์ของ TP53 กับการเปลี่ยนแปลงในยีนยับยั้งเนื้องอก เช่น NF1 ดูเหมือนจะมีพยากรณ์โรคที่แย่ลง ในการศึกษาของ Liu et al. การกลายพันธุ์ของ NF1 มีความสัมพันธ์กับการอยู่รอดที่ดีขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด แต่ผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็ก (NSCLC) ที่มีการกลายพันธุ์ของ EGFR หรือมีการจัดเรียง ALK ใหม่ มีพยากรณ์โรคที่แย่ลงเมื่อได้รับการรักษาแบบมุ่งเป้า การกลายพันธุ์ร่วมอื่นๆ ที่เกิดขึ้นร่วมกับ NF1 ก็มีความน่าสนใจเช่นกัน เช่น RASA1 (โปรตีนกระตุ้น Ras-GTPase) เนื่องจากการกลายพันธุ์ร่วมของ RASA1/NF1 ดูเหมือนจะไม่เกิดขึ้นร่วมกับการกลายพันธุ์ของยีนขับเคลื่อนอื่นๆ และมีความไวต่อการยับยั้ง MEK มากกว่าในแบบจำลองทางคลินิกก่อนการทดลอง วรรณกรรมเกี่ยวกับทราเมทินิบสำหรับเนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ของ NF1 แทบจะไม่มีเลย การทดลอง NCI-MATCH ประเมินประสิทธิภาพของทราเมทินิบในผู้ป่วยที่มีเนื้องอกระยะลุกลามที่มีการกลายพันธุ์ของยีน NF1 ในหนึ่งในสูตรการรักษาแบบย่อย ผู้ป่วยที่เข้าร่วมได้คือผู้ป่วยที่มีเนื้องอกแข็งระยะลุกลาม มะเร็งต่อมน้ำเหลือง หรือมะเร็งมัลติเพิลไมอีโลมา ที่มีอาการแย่ลงหลังจากได้รับการรักษาด้วยยาอย่างน้อยหนึ่งรอบ ในขั้นต้น มีผู้ป่วยมะเร็งปอด 3 รายเข้าร่วมการศึกษา อย่างไรก็ตาม มีเพียงผู้ป่วยรายเดียวที่สามารถประเมินประสิทธิภาพได้ โดยแสดงให้เห็นถึงการหายขาดเกือบสมบูรณ์ด้วยระยะเวลาการอยู่รอดโดยปราศจากความคืบหน้าของโรคเฉลี่ย 6.4 เดือน ที่น่าสังเกตคือ ไม่พบการกลายพันธุ์ร่วมในกรณีนี้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งไม่มีการเปลี่ยนแปลงของยีน KRAS แม้ว่าทั้งการลบยีน NF1 และการกลายพันธุ์ที่กระตุ้นการทำงานของยีน KRAS สามารถนำไปสู่การกระตุ้นวิถี MAPK และความไวต่อการยับยั้ง MEK ในหลอดทดลองได้ แต่สารยับยั้ง MEK ล้มเหลวในการแสดงประสิทธิภาพในผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็กที่มีการกลายพันธุ์ของยีน KRAS นี่อาจเป็นผลมาจากการมีกลไกหลายอย่างที่หลีกเลี่ยงการยับยั้งของวิถี MAPK เช่น การส่งสัญญาณ AKT ที่เพิ่มขึ้นในเนื้องอกกลายพันธุ์ KRAS ในการทดลอง National Lung Matrix (การศึกษาแบบครอบคลุม)ในการศึกษาผู้ป่วย 14 รายที่มีภาวะขาด NF1 ที่ได้รับการรักษาด้วยยา selmetinib ซึ่งเป็นสารยับยั้ง MEK ร่วมกับ docetaxel พบว่าอัตราการตอบสนองต่อการรักษาอยู่ที่ 31% และระยะเวลาการอยู่รอดโดยปราศจากความคืบหน้าของโรค (PFS) เฉลี่ยอยู่ที่ 5.3 เดือน ผู้ป่วยที่เข้าร่วมการศึกษาต้องเคยได้รับการรักษาด้วยยาต้านมะเร็งมาก่อน หรือปฏิเสธการรักษามาตรฐานในระยะแรก น่าเสียดายที่ประสิทธิภาพของ selmetinib แบบใช้ยาเดี่ยวในการศึกษานี้ยังไม่ชัดเจน และผลลัพธ์อาจได้รับอิทธิพลจาก docetaxel การทดลอง NCT03232892 มีเป้าหมายเพื่อตรวจสอบประสิทธิภาพของ trametinib ในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กที่มีการกลายพันธุ์ของ NF1 น่าเสียดายที่การทดลองนี้ถูกยุติลงก่อนกำหนดเนื่องจากมีผู้เข้าร่วมไม่เพียงพอ ดังนั้น กรณีศึกษาทั้งสี่ที่อธิบายไว้ในบทความนี้จึงเป็นชุดกรณีศึกษาที่ใหญ่ที่สุดที่รายงานมาจนถึงปัจจุบันเกี่ยวกับการใช้ trametinib ซึ่งเป็นสารยับยั้ง MEK ในผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดอะเดโนคาร์ซิโนมาที่แพร่กระจายซึ่งมีการเปลี่ยนแปลงของ NF1 ผู้ป่วยทุกรายมีภาวะสุขภาพโดยรวมไม่ดี (คะแนน ECOG 1–2) ในช่วงเริ่มต้นการรักษา และใช้ยาแทรเมทินิบเป็นยาทางเลือกที่สาม แม้ว่าผู้ป่วยบางรายจะมีผลข้างเคียงร้ายแรง เช่น ผื่นผิวหนังระดับ 3 และความเป็นพิษต่อระบบเลือด แต่ผลข้างเคียงเหล่านี้ได้รับการจัดการอย่างมีประสิทธิภาพโดยไม่ต้องหยุดยาหรือลดขนาดยา ซึ่งแสดงให้เห็นว่ายาแทรเมทินิบได้รับการยอมรับได้ดีในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาหลายวิธีนี้ โดยมีการติดตามอย่างใกล้ชิด (รวมถึงการประเมินทางคลินิกเป็นประจำ การตรวจนับเม็ดเลือดครบถ้วน การตรวจการทำงานของตับและไต และการพิจารณาปรับขนาดยาหรือหยุดการรักษาชั่วคราวสำหรับผลข้างเคียงระดับ ≥ 2) อย่างไรก็ตาม การติดตามอย่างใกล้ชิดยังคงมีความสำคัญ การรักษาโดยทั่วไปได้รับการยอมรับได้ดี แต่ไม่มีผลข้างเคียงใดที่จำเป็นต้องหยุดยา ผู้ป่วยสองในสามรายมีอาการของโรคแย่ลงอย่างรวดเร็วตามเกณฑ์ RECIST จากการตรวจ CT สแกนครั้งแรก ผู้ป่วยรายที่สามมีอาการของโรคคงที่ แต่เสียชีวิตในระยะเริ่มต้นของการรักษาเนื่องจากอุบัติเหตุหกล้ม ผู้ป่วยรายที่สี่เสียชีวิตเพียงหนึ่งสัปดาห์หลังจากได้รับยาแทรเมทินิบ และไม่สามารถประเมินผลอย่างเป็นทางการได้ โดยสรุป ผู้ป่วยหนึ่งในสามรายอาจได้รับประโยชน์ทางรังสีวิทยาจากยาแทรเมทินิบ แต่ไม่พบการตอบสนองที่ชัดเจน ในกรณีที่นำเสนอในงานวิจัยนี้ ปัจจัยหลายประการอาจมีส่วนทำให้ไม่ตอบสนองต่อยาแทรเมทินิบ ประการแรก ผู้ป่วยสองในสี่รายมีเพียงการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคเพียงหนึ่งตำแหน่ง ร่วมกับการเพิ่มจำนวนของยีน NF1 ซึ่งน่าจะเป็นการเพิ่มจำนวนของอัลลีลกลายพันธุ์ บ่งชี้ว่าอัลลีลปกติอีกตัวอาจยังคงทำงานได้ ในกรณีเหล่านี้ การเปลี่ยนแปลงของอัลลีลเพียงตำแหน่งเดียวใน NF1 อาจไม่เพียงพอที่จะกระตุ้นวิถี MAPK เพียงอย่างเดียว ทำให้เกิดการดื้อต่อการรักษา ประการที่สอง ไม่พบการเปลี่ยนแปลงร่วมกันของวิถี MAPK/ERK ในผู้ป่วยรายใดเลย ในขณะที่การกลายพันธุ์บางอย่าง (เช่น KRAS) ดูเหมือนจะทำให้เกิดความต้านทานต่อสารยับยั้ง MEK ในบริบทนี้ การเปลี่ยนแปลงอื่นๆ เช่น การขาดหายไปของ RASA1 ได้แสดงให้เห็นว่าช่วยเพิ่มความไวของเซลล์ที่ขาด NF1 ต่อการยับยั้ง MEK อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งอาจเน้นย้ำถึงความจำเป็นที่จะต้องพิจารณาไม่เฉพาะการกลายพันธุ์ของ NF1 เท่านั้นความสำคัญของพื้นฐานทางพันธุกรรมโดยรวมก็จำเป็นต้องได้รับการพิจารณาด้วยเช่นกัน ในกรณีที่ 3 ยังไม่แน่ชัดว่าการเพิ่มจำนวนของ MAP3K13 อาจส่งเสริมการรอดชีวิตโดยการกระตุ้นการทำงานของแกนส่งสัญญาณ JNK หรือไม่ จากมุมมองนี้ การวิจัยในอนาคตที่สำรวจการบำบัดแบบผสมผสานเพื่อจัดการกับเส้นทางชดเชยหรือกลไกการดื้อยาที่จำกัดประสิทธิภาพของการยับยั้ง MEK ในสถานการณ์นี้อาจมีคุณค่า สุดท้ายนี้ ผู้ป่วยทุกรายได้รับการรักษาในลำดับที่สามและมีสถานะการทำงานที่ย่ำแย่และมีอายุขัยที่คาดหวังสั้น โดยสรุป บทความนี้รายงานกรณีผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดอะเดโนคาร์ซิโนมาที่แพร่กระจาย 4 รายที่มีการปิดใช้งาน NF1 อย่างสมบูรณ์หรือบางส่วน ซึ่งทั้งหมดได้รับการรักษาด้วยยาแทรเมทินิบแบบเดี่ยวเป็นการรักษาในลำดับที่สาม ไม่มีผู้ป่วยรายใดได้รับประโยชน์ทางคลินิกที่มีนัยสำคัญ ผลการศึกษาครั้งนี้ทำให้เกิดคำถามเกี่ยวกับการใช้แทรเมทินิบในกลุ่มประชากรนี้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกรณีที่มีการกลายพันธุ์ของอัลลีลเพียงหนึ่งเดียว แม้ว่าจำนวนผู้ป่วยจะน้อย ความหลากหลายทางโมเลกุลสูง และข้อจำกัดที่สำคัญของการเริ่มต้นการรักษาเป็นการรักษาในลำดับที่สามก็ตาม จำเป็นต้องมีการศึกษาวิจัยที่ครอบคลุมมากขึ้นในอนาคต ซึ่งรวมถึงผู้ป่วยจำนวนมากขึ้นและการวิเคราะห์ยีน MAPK ทั้งหมดอย่างละเอียด เพื่อให้เข้าใจกลุ่มผู้ป่วยย่อยนี้อย่างลึกซึ้งยิ่งขึ้น การตรวจยีน NF1 ในเนื้องอกแข็ง 1299 ยีน การตรวจยีน NF1 ในเนื้องอกแข็ง 272 ยีน PLUS และการตรวจยีน NF1 ในมะเร็งปอด 126 ยีน ครอบคลุมบริเวณการเข้ารหัสทั้งหมดของยีน NF1 ช่วยในการวินิจฉัยและการรักษาทางคลินิกที่แม่นยำยิ่งขึ้น (Kim F, Borgeaud M, De Vito C, Tsantoulis P และ Addeo A (2025) รายงานกรณีศึกษา: การใช้ยา Trametinib ในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดอะเดโนคาร์ซิโนมาที่แพร่กระจายซึ่งมีการกลายพันธุ์ของยีน NF1: กรณีศึกษาและบทความทบทวนวรรณกรรม Front. Oncol. 15: 1481284. doi: 10.3389/fonc. 2025.1481284)
ระบบจับคู่ผลิตภัณฑ์เหล่านี้โดยอัตโนมัติจากชื่อเรื่อง บทสรุป และเนื้อหาบทความ
The system matched these relevant products from the article content: Lucius Trametinib – ซื้อออนไลน์ TRAMEDX ทราเมทินิบ 2 มก..
Use the related product cards below the article to review available specifications, prices, product information, and reviews.
No. This content is for general information and health education only. Follow the prescription and individual guidance provided by qualified healthcare professionals.
