De los cuatro pacientes con adenocarcinoma de pulmón avanzado que presentaban mutaciones en el gen NF1 y un estado funcional deficiente, solo uno logró la estabilización de la enfermedad tras el tratamiento con trametinib de tercera línea. Esto podría estar relacionado con una mutación alélica, por lo que se requiere un análisis más exhaustivo del gen MAPK. – Sohu.com

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La proteína de neurofibromatosis tipo 1 (NF1) regula las vías RAS/RAF/MEK/ERK, actuando como supresor tumoral. En el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), aproximadamente entre el 4,7 % y el 10 % de los pacientes presentan mutaciones patogénicas somáticas en NF1, con una mayor frecuencia en el adenocarcinoma de pulmón, alcanzando hasta el 15 % en algunas cohortes. Trametinib, un inhibidor de MEK, ha demostrado actividad contra tumores con mutaciones en NF1 en modelos preclínicos y actividad clínica en gliomas de bajo grado y neurofibromas plexiformes asociados a la neurofibromatosis tipo 1. Sin embargo, en el ensayo NCI-Match, trametinib mostró una eficacia clínica limitada contra otros tipos de tumores con mutaciones en NF1. No obstante, el único paciente con CPCNP evaluable en este ensayo experimentó una respuesta parcial profunda. Se necesitan más datos sobre la actividad de los inhibidores de MEK en el CPCNP con mutaciones en NF1. Este artículo describe una serie de cuatro pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) con mutaciones patogénicas en el gen NF1 que recibieron trametinib. Todos los pacientes se sometieron a pruebas moleculares y análisis de variación del número de copias, y fueron identificados como tumores potencialmente impulsados ​​por la inactivación del gen NF1 tras la discusión de los casos por un comité multidisciplinario de oncología molecular. Dos pacientes presentaron variantes homocigotas con pérdida de función del gen NF1, y otros dos, variantes heterocigotas con pérdida de función. Todos los pacientes recibieron trametinib oral a una dosis de 2 mg una vez al día tras el fracaso del tratamiento estándar. La duración máxima de la administración de trametinib fue de 9 semanas. La mejor respuesta observada fue la estabilización de la enfermedad en un paciente. Todos los pacientes fallecieron dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento. No se presentaron efectos secundarios que requirieran la interrupción del tratamiento. En esta pequeña serie de casos, los pacientes con CPCNP con mutación en el gen NF1 no obtuvieron beneficio clínico del tratamiento con trametinib. Si bien estos datos no respaldan el uso de trametinib como opción de tratamiento para el CPCNP con mutación en el gen NF1, se necesitan estudios a mayor escala para llegar a conclusiones definitivas. La proteína 1 de la neurofibromatosis (NF1) codifica una pequeña proteína activadora de GTPasa que se une a la familia de proteínas RAS y funciona como un gen supresor de tumores. NF1 se une a KRAS, HRAS y NRAS, colocándolos en un estado de unión a GDP inactivado, regulando así el crecimiento y la diferenciación celular. Las mutaciones germinales de NF1 están asociadas con la neurofibromatosis tipo 1, caracterizada por el desarrollo de neurofibromas. Las personas con este síndrome también enfrentan un mayor riesgo de varios tipos de cáncer, incluidos los tumores malignos de la vaina nerviosa periférica (MPNST), la leucemia, los gliomas y el cáncer de mama. Se han encontrado mutaciones somáticas adquiridas en el gen NF1 en varias neoplasias malignas no relacionadas con la neurofibromatosis tipo 1. Cabe destacar queAproximadamente el 8 % de los cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) presentan mutaciones patogénicas en el gen NF1, aunque la mayoría de los estudios no informan la proporción de pacientes con inactivación completa de ambos alelos, y es probable que esta proporción sea incluso menor. Una comprensión más profunda de la biología tumoral y la detección de genes clave en el CPCNP han impulsado el desarrollo de terapias dirigidas que han revolucionado la atención al paciente y mejorado el pronóstico. Trametinib, un inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógenos (MEK) que actúa sobre los componentes clave de la vía MAPK/ERK, MEK1 y MEK2, se ha consolidado como un tratamiento potencial para tumores con mutaciones en NF1. Ha mostrado resultados alentadores en pacientes con neurofibromas plexiformes irresecables y gliomas de bajo grado asociados a la neurofibromatosis tipo 1. Sin embargo, trametinib parece tener una eficacia limitada en otros tumores con mutaciones en NF1. En el ensayo NCI-Match, que incluyó pacientes con tumores con mutaciones en NF1, GNAQ o GNA11, se incluyeron inicialmente tres pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) con mutación en NF1, pero solo uno fue evaluable para la eficacia, mostrando una respuesta casi completa. Los otros dos pacientes no fueron evaluables debido a la rápida progresión de la enfermedad o al abandono temprano del tratamiento. Los investigadores desconocen otros estudios o informes de casos que detallen la respuesta del CPNM con mutación en NF1 a los inhibidores de MEK. Por lo tanto, aún no está claro si los pacientes en esta situación pueden obtener un beneficio clínicamente significativo de los inhibidores de MEK. Este artículo presenta una serie de casos de cuatro pacientes con adenocarcinoma de pulmón metastásico con mutación en NF1 tratados con trametinib en el Hospital Universitario de Ginebra, Suiza, y proporciona una revisión exhaustiva de la literatura. Los cuatro pacientes se sometieron a las mismas pruebas moleculares exhaustivas, incluyendo secuenciación de nueva generación y análisis de variación del número de copias. El panel de NGS fue superior a 1 Mb. La interpretación y clasificación de las variantes se realizaron utilizando Cancer Gene Census, COSMIC (Catálogo de Mutaciones Tumorales Somáticas), CIVIC (Interpretación Clínica de Variantes del Cáncer) y OncoKb. Para las variantes de empalme de NF1, la patogenicidad se determinó mediante los algoritmos SpliceAI y Pangolin. Las características clínicas y los resultados del tratamiento se resumen en la Figura 1. Las descripciones de las diferentes alteraciones genómicas encontradas en cada paciente se muestran en la Tabla 1 y la Figura 2. Tras las discusiones del Comité de Oncología Molecular, basadas en evidencia teórica preclínica (que sugiere la posible eficacia de los inhibidores de MEK en tumores con deficiencia de NF1) y en evidencia de otros cánceres con mutaciones en NF1, se propusieron regímenes de tratamiento con trametinib para cada paciente. El uso no autorizado de trametinib y la naturaleza de sus ensayos clínicos se discutieron claramente con cada paciente individualmente. La paciente era una mujer de 62 años con antecedentes de tabaquismo, a quien se le diagnosticó adenocarcinoma de pulmón PD-L1 negativo en septiembre de 2020. El paciente fue diagnosticado con estadio IIIB según la octava edición del sistema de estadificación TNM. Recibió quimiorradioterapia concurrente (carboplatino y paclitaxel), seguida de terapia de mantenimiento con durvalumab durante un año. Dos meses después de suspender la inmunoterapia, el paciente experimentó una recurrencia metastásica peritoneal confirmada por biopsia. La quimioterapia de primera línea con carboplatino y pemetrexed logró la estabilización de la enfermedad, seguida de terapia de mantenimiento con pemetrexed hasta que se produjo una nueva progresión metastásica en noviembre de 2022. Se detectaron dos mutaciones patogénicas de NF1 (Tabla 1). Con base en las recomendaciones, el paciente comenzó el tratamiento con trametinib en marzo de 2023. Al inicio del tratamiento, la puntuación ECOG del paciente era 2 y la puntuación de Charlson era 7. Durante el tratamiento, desarrolló una erupción cutánea de grado 3, que requirió corticosteroides tópicos y doxiciclina oral. La primera tomografía computarizada (TC) se realizó en la semana 7 de tratamiento y mostró progresión de la enfermedad con un aumento del 70 % en el tamaño de la lesión según los criterios RECIST (Figura 3). Se suspendió el tratamiento y el paciente falleció rápidamente. El paciente era un hombre de 80 años con un historial de tabaquismo de 65 paquetes-año. En enero de 2022, se le diagnosticó adenocarcinoma de pulmón metastásico PD-L1 negativo. El tratamiento inicial consistió en 4 ciclos de carboplatino-pemetrexed-pembrolizumab. Debido a la estabilidad de la enfermedad, se inició terapia de mantenimiento con pemetrexed-pembrolizumab, pero se suspendió después de un ciclo debido a fatiga de grado 3 relacionada con el tratamiento. El estado del paciente se mantuvo relativamente estable hasta noviembre de 2022, cuando una TC mostró progresión en la pleura y los pulmones. Se inició terapia de segunda línea con paclitaxel en combinación con bevacizumab. El paciente presentó una baja tolerancia clínica a la quimioterapia, experimentando fatiga de grado 3, trombocitopenia de grado 4 y leucopenia de grado 3. Un análisis molecular posterior reveló una mutación de codón de parada en el gen NF1 y un aumento en el número de copias de este gen (4 copias). No se encontraron alteraciones en el gen RASA1. Según la abundancia de la mutación, es probable que esta se localice en los alelos obtenidos (Tabla 1). Tras la discusión del caso, y considerando la baja tolerancia del paciente a la quimioterapia, un estado funcional ECOG de 2 y una puntuación de Charlson de 15, se inició el tratamiento con trametinib en febrero de 2023. El paciente toleró bien el trametinib, presentando tos, y desarrolló elevación de creatinina de grado 2, trombocitopenia de grado 2 y anemia de grado 1. Todos los efectos secundarios, excepto la tos, se consideraron relacionados con el tratamiento. Ninguno de estos efectos secundarios requirió la interrupción del tratamiento ni el ajuste de la dosis. Seis semanas después del inicio del tratamiento con trametinib, una tomografía computarizada mostró enfermedad estable (según los criterios RECIST, Figura 3). Posteriormente, la evolución clínica se complicó con una caída accidental y una fractura de cadera, seguidas de insuficiencia cardíaca con edema pulmonar agudo. El tratamiento con trametinib se suspendió de inmediato y la paciente falleció dos semanas después. La paciente era mujer. Un paciente de 70 años fue diagnosticado con adenocarcinoma de pulmón irresecable en estadio IIIC en el lóbulo superior derecho, con expresión de PD-L1 del 10%. El paciente recibió quimioinmunoterapia de primera línea, que incluyó cuatro ciclos de carboplatino, pemetrexed y pembrolizumab. Después de una remisión parcial inicial, el paciente experimentó progresión de la enfermedad durante la terapia de mantenimiento con pemetrexed-pembrolizumab. El tratamiento de segunda línea consistió en paclitaxel en combinación con bevacizumab durante tres ciclos hasta enero de 2022. El análisis molecular reveló una mutación en la secuencia donadora de empalme conservada del gen NF1;

según la abundancia de variación, este alelo mutado estaba amplificado, lo que podría conducir a una inactivación parcial de NF1 (Tabla 1). No se encontraron co-mutaciones activadoras de la vía RAS/MAPK, en particular ninguna alteración en el gen RASA1. Posteriormente, en febrero de 2023, se inició el tratamiento con trametinib 2 mg. El paciente presentaba una puntuación ECOG de 2 y un índice de comorbilidad de Charlson de 9. Desarrolló erupción cutánea de grado 1 y diarrea. Ocho semanas después del tratamiento, una tomografía computarizada mostró progresión de la enfermedad en el tórax y el sistema nervioso central (Figura 3). Se suspendió el trametinib y, debido a su rápido deterioro, el paciente fue trasladado a cuidados paliativos y falleció en abril de 2023. Un paciente varón de 62 años fue diagnosticado con adenocarcinoma de pulmón metastásico con una expresión de PD-L1 del 10 %. Recibió tratamiento de primera línea con carboplatino, pemetrexed y pembrolizumab, logrando una remisión parcial. Un año después, la enfermedad progresó y recibió tratamiento de segunda línea con carboplatino y gemcitabina durante 3 meses, tras lo cual se produjo una nueva progresión metastásica. El análisis molecular reveló una mutación patogénica en el gen NF1 y la deleción de otro alelo (Tabla 1). No se detectó ninguna mutación concomitante con RASA1. El paciente presentaba una puntuación ECOG de 2 y un índice de comorbilidad de Charlson de 7. Se inició el tratamiento con trametinib, pero su estado general se deterioró rápidamente y falleció una semana después. El deterioro clínico se debió a la progresión de la enfermedad, no a la toxicidad del trametinib. Se han descrito mutaciones en NF1 tanto en adenocarcinoma de pulmón como en carcinoma de células escamosas, con incidencias del 8,3 % y el 12 %, respectivamente, pero con una menor prevalencia en poblaciones asiáticas. NF1 es un gen extenso, compuesto por 60 exones (>280 kb), y puede presentar diversas alteraciones, como mutaciones sin sentido, mutaciones de cambio de sentido, mutaciones con cambio del marco de lectura, variaciones en el sitio de empalme, inserciones/deleciones y grandes deleciones, lo que dificulta su análisis exhaustivo desde el punto de vista técnico. Esta podría ser una de las razones por las que la investigación sobre tumores con mutaciones en NF1 es relativamente limitada en comparación con otros genes oncogénicos. Se ha observado que la mayoría de los casos de cáncer de pulmón de células no pequeñas que portan mutaciones NF1 no tienen co-mutaciones. En una gran cohorte genómica analizada por Bowman et al. , en la población caucásica, Las mutaciones de KRAS fueron la co-alteración más frecuente (16,5%), seguidas de las de EGFR (6,8%) y BRAF (3,9%). Estas mutaciones de KRAS se localizaron principalmente en los sitios G12 y G13. Tlemsani et al. también describieron patrones de co-mutación similares y su asociación con el tabaquismo. En un estudio observacional previo, la mayoría de los pacientes con mutaciones de NF1 eran fumadores o exfumadores (88%). En poblaciones asiáticas, el número de co-mutaciones de NF1 con mutaciones oncogénicas conocidas fue significativamente mayor, principalmente con mutaciones de EGFR, que se sabe que son más prevalentes en esta población. No está claro si las mutaciones de NF1 tienen un papel pronóstico en el CPNM y parece depender del contexto específico. El pronóstico de los pacientes con tumores que presentan mutaciones de inactivación de NF1 parece ser comparable al de los pacientes con mutaciones de KRAS en los codones 12 o 13, pero peor que el de los pacientes con mutaciones de EGFR. Curiosamente, en la población china, las mutaciones de NF1 parecen asociarse con un mejor pronóstico en pacientes con mutaciones de EGFR y TP53 de tipo silvestre. En pacientes con mutaciones de EGFR, la coexistencia de mutaciones de TP53 con alteraciones en genes supresores de tumores como NF1 parece indicar un peor pronóstico. En un estudio de Liu et al. , las mutaciones de NF1 se asociaron con una mayor supervivencia en pacientes que recibieron inmunoterapia, pero los pacientes con CPNM con mutaciones de EGFR o reordenamientos de ALK tuvieron peores pronósticos con terapia dirigida. Otras mutaciones coexistentes con NF1 también son relevantes, como RASA1 (una proteína activadora de Ras-GTPasa), ya que las co-mutaciones de RASA1/NF1 parecen ser mutuamente excluyentes con otras mutaciones impulsoras y son más sensibles a la inhibición de MEK en modelos preclínicos. La bibliografía sobre trametinib para tumores con mutaciones de NF1 es prácticamente inexistente. El ensayo NCI-MATCH evaluó la eficacia de trametinib en pacientes con tumores avanzados que albergaban mutaciones NF1 en uno de sus subregímenes. Los pacientes elegibles fueron aquellos con tumores sólidos avanzados, linfomas o mieloma múltiple que habían progresado después de al menos una línea de terapia sistémica. Inicialmente, tres pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón fueron incluidos en el estudio;

sin embargo, solo un paciente fue evaluable para la eficacia, mostrando una remisión casi completa con una mediana de supervivencia libre de progresión de 6,4 meses. Cabe destacar que no se encontraron co-mutaciones en este caso, en particular ninguna alteración de KRAS. Aunque tanto la deleción de NF1 como las mutaciones activadoras de KRAS pueden conducir a la activación de la vía MAPK y sensibilidad a la inhibición de MEK in vitro, los inhibidores de MEK no han demostrado eficacia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación de KRAS. Esto puede deberse a la existencia de múltiples mecanismos que eluden la inhibición de la vía MAPK, como la señalización AKT aumentada en tumores con mutación de KRAS. En el ensayo National Lung Matrix (un estudio paraguas), En un estudio con 14 pacientes con deficiencia de NF1 tratados con el inhibidor de MEK selmetinib en combinación con docetaxel, la tasa de respuesta objetiva fue del 31 % y la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 5,3 meses. Los pacientes elegibles habían recibido terapia anticancerígena previa o habían rechazado el tratamiento estándar de primera línea. Lamentablemente, la eficacia de la monoterapia con selmetinib en este estudio no está clara y los resultados podrían haber estado influenciados por el docetaxel. El ensayo NCT03232892 tuvo como objetivo investigar la eficacia de trametinib en pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón de células no pequeñas portadores de mutaciones en NF1. Desafortunadamente, este ensayo se interrumpió prematuramente debido a la insuficiente captación de participantes. Por lo tanto, los cuatro casos descritos en este artículo representan la serie de casos más grande publicada hasta la fecha sobre el uso del inhibidor de MEK trametinib en pacientes con adenocarcinoma de pulmón metastásico portadores de alteraciones en NF1. Todos los pacientes presentaban un estado funcional deficiente (puntuación ECOG 1-2) al inicio del tratamiento, y se utilizó trametinib como terapia de tercera línea. Aunque algunos pacientes experimentaron efectos secundarios graves, como erupción cutánea de grado 3 y toxicidad hematológica, estos efectos secundarios se controlaron eficazmente sin interrupción ni reducción de la dosis. Esto indica que trametinib es bien tolerado en esta población de terapia multilínea con una estrecha monitorización (que incluye evaluaciones clínicas regulares, hemogramas completos, pruebas de función hepática y renal, y la consideración de un ajuste de dosis o una interrupción temporal del tratamiento para eventos adversos de grado ≥ 2). Sin embargo, la estrecha monitorización sigue siendo crucial. El tratamiento fue generalmente bien tolerado, pero ningún evento adverso justificó su interrupción. Dos de los tres pacientes experimentaron una rápida progresión de la enfermedad según los criterios RECIST en la tomografía computarizada inicial. El tercer paciente alcanzó la estabilización de la enfermedad, pero lamentablemente falleció en las primeras etapas del tratamiento debido a una caída accidental. El cuarto paciente falleció solo una semana después de recibir el tratamiento con trametinib y no pudo ser evaluado formalmente. En resumen, uno de los tres pacientes pudo haber recibido algún beneficio radiográfico de trametinib, pero no se observó una respuesta profunda. En los casos presentados en este estudio, varios factores podrían haber contribuido a la falta de respuesta al trametinib. En primer lugar, dos de los cuatro pacientes presentaban una única mutación patogénica, acompañada de amplificación del gen NF1 —probablemente una amplificación del alelo mutante—, lo que sugiere que el otro alelo de tipo silvestre podría seguir siendo funcional. En estos casos, una única alteración alélica en NF1 podría no ser suficiente para activar la vía MAPK por sí sola, lo que provocaría resistencia al tratamiento. En segundo lugar, no se encontraron alteraciones concomitantes de la vía MAPK/ERK en ninguno de los pacientes. Si bien algunas mutaciones (como KRAS) parecen conferir resistencia a los inhibidores de MEK en este contexto, se ha demostrado que otras alteraciones, como la deleción de RASA1, aumentan significativamente la sensibilidad de las líneas celulares deficientes en NF1 a la inhibición de MEK, lo que quizás subraya la necesidad de considerar no solo las mutaciones de NF1. También es necesario considerar la importancia del trasfondo genético general. En el caso 3, aún no se sabe con certeza si la amplificación de MAP3K13 podría promover la supervivencia por vía alternativa mediante la regulación positiva del eje de señalización JNK. Desde esta perspectiva, futuras investigaciones que exploren terapias combinadas para abordar vías compensatorias o mecanismos de resistencia que limitan la eficacia de la inhibición de MEK en esta situación podrían ser valiosas. Finalmente, todos los pacientes recibieron terapia de tercera línea y presentaban un mal estado general y una corta esperanza de vida. En resumen, este artículo describe cuatro casos de adenocarcinoma de pulmón metastásico con inactivación completa o parcial de NF1, todos ellos tratados con monoterapia de trametinib como terapia de tercera línea. Ninguno de ellos obtuvo un beneficio clínicamente significativo. Los hallazgos de este estudio plantean interrogantes sobre el uso de trametinib en esta población, especialmente en casos con una sola mutación alélica, a pesar del reducido tamaño de la muestra, la alta heterogeneidad molecular y las importantes limitaciones de iniciar el tratamiento como terapia de tercera línea. Se necesitan futuros estudios exhaustivos que incluyan un mayor número de pacientes y un análisis completo de todos los genes MAPK para profundizar en la comprensión de este subgrupo de pacientes. Las pruebas genéticas para tumores sólidos (1299 genes), tumores sólidos (272 genes PLUS) y cáncer de pulmón (126 genes) abarcan toda la región codificante del gen NF1, lo que facilita un diagnóstico y tratamiento clínico precisos. Kim F, Borgeaud M, De Vito C, Tsantoulis P y Addeo A (2025) Informe de caso: Trametinib en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma de pulmón metastásico portador de mutación NF1: una serie de casos y revisión de la literatura. Front. Oncol. 15: 1481284. doi: 10.3389/fonc. 2025.1481284