全身状態の悪い進行性NF1変異肺腺癌患者4人のうち、3次治療トラメチニブ投与後に病状が安定したのは1人だけであり、これは対立遺伝子変異に関連している可能性がある。さらなるMAPK遺伝子スクリーニングの拡大が必要である。 – Sohu.com

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神経線維腫症タンパク質1（NF1）は、下流のRAS/RAF/MEK/ERK経路を制御し、腫瘍抑制因子として機能します。 非小細胞肺癌（NSCLC）では、患者の約4.7%～10%にNF1の体細胞病原性変異が認められ、肺腺癌ではその頻度が高く、一部のコホートでは最大15%に達します。

MEK阻害剤であるトラメチニブは、前臨床モデルにおいてNF1変異腫瘍に対する活性を示し、神経線維腫症1型に関連する低悪性度神経膠腫および叢状神経線維腫において臨床活性を示しています。 しかしながら、NCI-Match試験では、トラメチニブはNF1変異を有する他の腫瘍タイプに対して限定的な臨床効果しか示しませんでした。

それでもなお、この試験で評価可能な唯一のNSCLC患者は、深い部分奏効の恩恵を受けました。 NF1変異NSCLCにおけるMEK阻害剤の活性に関するさらなるデータが必要です。 本稿では、トラメチニブを投与されたNF1病原性変異を有する4人の非小細胞肺癌（NSCLC）患者の症例シリーズを報告する。

全患者は分子検査およびコピー数多型解析を受け、多職種からなる分子腫瘍学委員会による症例検討の結果、NF1不活性化が原因と考えられる腫瘍であると特定された。 2人の患者はホモ接合性の機能喪失型NF1変異を有し、他の2人はヘテロ接合性の機能喪失型変異を有していた。

全患者は標準治療が奏効しなかった後、トラメチニブ2mgを1日1回経口投与された。 トラメチニブ投与期間の最長期間は9週間であった。 観察された最良の反応は、1人の患者における病状の安定化であった。 全患者は治療開始後3ヶ月以内に死亡した。

治療中止を必要とする副作用は発生しなかった。 この小規模な症例シリーズでは、NF1変異を有するNSCLC患者はトラメチニブ治療から臨床的利益を得られなかった。 これらのデータはトラメチニブがNF1変異型非小細胞肺癌の治療選択肢となることを支持するものではありませんが、決定的な結論を導き出すにはより大規模な研究が必要です。

神経線維腫症タンパク質1（NF1）は、RASタンパク質ファミリーに結合し、腫瘍抑制遺伝子として機能する低分子GTPase活性化タンパク質をコードしています。 NF1はKRAS、HRAS、NRASに結合し、これらのタンパク質を不活性化されたGDP結合状態にすることで、細胞の増殖と分化を制御します。

生殖細胞系列のNF1変異は、神経線維腫の発生を特徴とする神経線維腫症1型と関連しています。 この症候群の患者は、悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）、白血病、神経膠腫、乳癌など、さまざまな癌のリスクも高くなります。 NF1遺伝子の後天性体細胞変異は、神経線維腫症1型とは無関係のさまざまな悪性腫瘍で発見されています。

特に、非小細胞肺がん（NSCLC）の約8%は病原性NF1遺伝子変異を有していますが、ほとんどの研究では両アレルが完全に不活化されている患者の割合は報告されておらず、この割合はさらに低いと考えられます。 腫瘍生物学の理解の深化とNSCLCにおけるドライバー遺伝子の検出は、患者ケアを革新し予後を改善する標的療法の開発を促進しました。

MAPK/ERK経路の主要構成要素であるMEK1とMEK2を標的とするマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MEK）阻害剤であるトラメチニブは、NF1変異腫瘍に対する有望な治療薬として注目されています。 トラメチニブは、切除不能な叢状神経線維腫および神経線維腫症1型に関連する低悪性度神経膠腫の患者において有望な結果を示しています。

しかしながら、トラメチニブはNF1遺伝子変異を有する他の腫瘍に対しては効果が限定的であるようです。 NF1、GNAQ、またはGNA11変異を有する腫瘍患者を対象としたNCI-Match試験では、NF1変異を有する非小細胞肺癌（NSCLC）患者3名が当初登録されましたが、有効性評価が可能であったのは1名のみで、ほぼ完全奏効を示しました。

残りの2名は、病状の急速な進行または早期中止のため、評価できませんでした。 研究者らは、NF1変異を有する非小細胞肺癌に対するMEK阻害剤の反応を詳細に報告した他の研究や症例報告を把握していません。 したがって、このような状況にある患者がMEK阻害剤から臨床的に意義のある利益を得られるかどうかは依然として不明です。

本稿では、スイスのジュネーブ大学病院でトラメチニブによる治療を受けたNF1変異を有する転移性肺腺癌患者4名の症例シリーズを報告し、包括的な文献レビューを提供します。 4名の患者全員が、次世代シーケンシング（NGS）およびコピー数多型解析を含む、同一の広範な分子検査を受けました。

NGSパネルは1Mbを超えるものでした。 変異の解釈と分類は、Cancer Gene Census、COSMIC（体細胞腫瘍変異カタログ）、CIVIC（癌変異の臨床的解釈）、およびOncoKbを用いて行いました。 NF1スプライシング変異については、SpliceAIおよびPangolinアルゴリズムに基づいて病原性を判定しました。

臨床的特徴と治療成績は図1にまとめられています。 各患者に見られた様々なゲノム異常の説明は、表1および図2に示されています。 分子腫瘍学委員会による検討の結果、前臨床段階の理論的根拠（NF1欠損腫瘍におけるMEK阻害剤の有効性の可能性を示唆）および他のNF1変異癌のエビデンスに基づき、各患者に対してトラメチニブ治療レジメンが提案されました。

トラメチニブの適応外使用および臨床試験の内容については、各患者と個別に明確に説明しました。 患者は喫煙歴のある62歳の女性で、2020年9月にPD-L1陰性の肺腺癌と診断された。 患者はTNM病期分類第8版に従ってステージIIIBと診断された。

カルボプラチンとパクリタキセルによる同時化学放射線療法を受け、その後1年間デュルバルマブ維持療法を受けた。 免疫療法の中止から2か月後、生検で腹膜転移再発が確認された。 カルボプラチンとペメトレキセドによる一次化学療法で病状が安定し、その後2022年11月に新たな転移進行が起こるまでペメトレキセド維持療法を受けた。

2つの病原性NF1変異が検出された（表1）。 推奨​​に基づき、患者は2023年3月にトラメチニブ治療を開始した。 治療開始時の患者のECOGスコアは2、Charlsonスコアは7であった。 治療中にグレード3の皮疹が出現し、局所コルチコステロイドと経口ドキシサイクリンが必要となった。

治療開始7週目に最初のCTスキャンを実施したところ、RECIST基準に基づき病変サイズが70%増加し、病勢進行が認められた（図3）。 治療は中止され、患者は急速に死亡した。 患者は80歳男性で、喫煙歴は65パックイヤーであった。 2022年1月にPD-L1陰性の転移性肺腺癌と診断された。

初期治療としてカルボプラチン・ペメトレキセド・ペムブロリズマブ併用療法を4サイクル実施した。 病状が安定していたため、ペメトレキセド・ペムブロリズマブ併用療法による維持療法を開始したが、グレード3の治療関連疲労のため1サイクルで中止した。 患者の状態は2022年11月まで比較的安定していたが、CTスキャンで胸膜および肺の病変進行が認められた。

二次治療としてパクリタキセルとベバシズマブの併用療法を開始した。 患者は化学療法に対する臨床的耐容性が低く、グレード3の疲労、グレード4の血小板減少症、およびグレード3の白血球減少症を呈した。 さらなる分子解析により、NF1遺伝子の終止コドン変異とNF1遺伝子コピー数の増加（4コピー）が明らかになった。

RASA1遺伝子の変異は認められなかった。 変異の頻度から、変異は得られたアレル上に存在すると考えられる（表1）。 協議の結果、患者の化学療法に対する耐容性が低いこと、ECOG PSスコアが2、Charlsonスコアが15であることを考慮し、2023年2月にトラメチニブによる治療を開始した。

患者はトラメチニブを良好に耐容し、咳嗽、グレード2のクレアチニン上昇、グレード2の血小板減少症、およびグレード1の貧血を呈した。 咳嗽を除くすべての副作用は治療関連と判断された。 これらの副作用はいずれも治療の中止や用量調整を必要としなかった。

トラメチニブ投与開始から6週間後、CTスキャンで病状安定が確認された（RECIST基準、図3）。 その後、転倒による股関節骨折、それに続く心不全および急性肺水腫を発症し、臨床経過は悪化した。 トラメチニブ投与は直ちに中止され、患者は2週間後に死亡した。

患者は女性であった。 70歳の患者は、右肺上葉に切除不能なステージIIIC肺腺癌と診断され、PD-L1発現は10%であった。 患者は、カルボプラチン、ペメトレキセド、ペムブロリズマブの4サイクルを含む一次化学免疫療法を受けた。 最初の部分寛解の後、患者はペメトレキセドとペムブロリズマブの維持療法中に病勢進行を経験した。

二次治療は、2022年1月までパクリタキセルとベバシズマブの併用で3サイクル行われた。 分子解析により、NF1遺伝子の保存されたスプライスドナー配列に突然変異が明らかになった。 変異量に基づくと、この変異アレルは増幅されており、NF1の部分的不活性化につながる可能性がある（表1）。

RAS/MAPK経路の活性化共変異は見つからず、特にRASA1遺伝子の変異はなかった。 その後、2023年2月にトラメチニブ2mgの投与が開始されました。 患者のECOGパフォーマンスステータスは2、Charlson併存疾患指数は9でした。

患者はグレード1の皮疹と下痢を発症しました。 治療開始8週間後、CTスキャンで胸部および中枢神経系の病変の進行が認められました（図3）。 トラメチニブの投与は中止され、急速な病状悪化のため、患者は最善の支持療法に移行し、2023年4月に死亡しました。

62歳の男性患者は、PD-L1発現率10%の転移性肺腺癌と診断されました。 カルボプラチン、ペメトレキセド、ペムブロリズマブによる一次治療を受け、部分寛解が得られました。 1年後、病状が進行し、カルボプラチンとゲムシタビンによる二次治療を3か月間受けましたが、その後、転移がさらに進行しました。

分子解析により、NF1遺伝子の病原性変異と、もう一方のアレルにおける欠失が明らかになった（表1）。 RASA1との共変異は認められなかった。 患者のECOGパフォーマンスステータスは2、Charlson併存疾患指数は7であった。 トラメチニブによる治療を開始したが、患者の全身状態は急速に悪化し、1週間後に死亡した。

臨床状態の悪化は、トラメチニブの毒性ではなく、疾患の進行によるものであった。 NF1遺伝子変異は、肺腺癌と扁平上皮癌の両方で報告されており、それぞれの発生率は8.3%と12%であるが、アジア人集団では発生率が低い。 NF1は60個のエクソン（>280 kb）からなる大きな遺伝子であり、ナンセンス変異、ミスセンス変異、フレームシフト変異、スプライス部位変異、挿入/欠失、大きな欠失など、さまざまな変異を持つ可能性があるため、包括的な解析は技術的に困難です。

これが、NF1変異腫瘍の研究が他の発がんドライバー遺伝子に比べて比較的限られている理由の1つかもしれません。 NF1変異を持つ非小細胞肺癌のほとんどの症例では、共変異がないことが観察されています。 Bowmanらが解析した大規模なゲノムコホートでは、白​​人集団において、KRAS変異が最も多く（16.5%）、次いでEGFR（6.8%）、BRAF（3.9%）変異が認められた。

これらのKRAS変異は主にG12およびG13部位に存在していた。 Tlemsaniらは同様の共変異パターンと喫煙との関連性についても報告している。 以前の観察研究では、NF1変異を有する患者のほとんどが現在または過去の喫煙者であった（88%）。

アジア人集団では、既知の発がん性変異とのNF1共変異の数が有意に多く、主にEGFR変異が関与していた。 EGFR変異はこの集団でより多く認められることが知られている。 NF1変異が非小細胞肺癌（NSCLC）の予後因子となるかどうかは不明であり、特定の状況によって異なると考えられる。

NF1不活性化変異を有する腫瘍患者の予後は、KRASコドン12または13変異を有する患者の予後と同程度であるが、EGFR変異を有する患者の予後よりは不良であると考えられる。 興味深いことに、中国人集団では、NF1変異はEGFR変異/TP53野生型患者において予後良好と関連しているようです。

EGFR変異を有する患者では、TP53変異とNF1などの腫瘍抑制遺伝子の変異が同時に存在すると予後が悪化するようです。 Liuらの研究では、NF1変異は免疫療法を受けた患者の生存率向上と関連していましたが、EGFR変異またはALK再構成を有する非小細胞肺癌患者は標的療法で予後不良でした。

NF1と共存する他の変異、例えばRASA1（Ras-GTPase活性化タンパク質）も注目に値します。 RASA1/NF1共変異は他のドライバー変異とは相互排他的であり、前臨床モデルではMEK阻害に対する感受性が高いようです。 NF1変異腫瘍に対するトラメチニブに関する文献はほとんどありません。

NCI-MATCH試験では、サブレジメンの1つでNF1変異を有する進行性腫瘍患者におけるトラメチニブの有効性を評価した。 適格患者は、少なくとも1ラインの全身療法後に進行した進行性固形腫瘍、リンパ腫、または多発性骨髄腫の患者であった。 当初、肺癌と診断された3人の患者が試験に登録されたが、有効性を評価できたのは1人の患者のみで、無増悪生存期間の中央値が6.4か月でほぼ完全寛解を示した。

注目すべきは、この症例では共変異は見られず、特にKRAS変異は見られなかったことである。 NF1欠失とKRAS活性化変異の両方がin vitroでMAPK経路の活性化とMEK阻害に対する感受性につながる可能性があるが、MEK阻害剤はKRAS変異非小細胞肺癌患者では有効性を示せなかった。

これは、KRAS変異腫瘍におけるAKTシグナル伝達の亢進など、MAPK経路阻害を回避する複数のメカニズムが存在するためと考えられる。 国立肺マトリックス試験（包括的な研究）では、MEK阻害薬セルメチニブとドセタキセルを併用したNF1欠損症患者14例を対象とした研究では、客観的奏効率は31%、無増悪生存期間（PFS）中央値は5.3ヶ月でした。

対象患者は、以前に抗がん剤治療を受けたことがあるか、または一次標準治療を拒否した患者でした。 残念ながら、この研究におけるセルメチニブ単剤療法の有効性は不明であり、結果はドセタキセルの影響によるものと考えられます。 NCT03232892試験は、NF1変異を有する非小細胞肺癌患者におけるトラメチニブの有効性を検討することを目的としていました。

しかしながら、この試験は参加者の募集が不十分であったため、早期に中止されました。 したがって、本稿で報告する4症例は、NF1変異を有する転移性肺腺癌患者におけるMEK阻害薬トラメチニブの使用に関する、現在までに報告されている症例シリーズの中で最大規模のものです。

治療開始時、全患者のパフォーマンスステータスは不良（ECOGスコア1～2）であり、トラメチニブは三次治療として使用されました。 グレード3の皮膚発疹や血液毒性などの重篤な副作用を経験した患者もいましたが、これらの副作用は中止や減量することなく効果的に管理されました。

これは、綿密なモニタリング（定期的な臨床評価、全血球数、肝機能検査、腎機能検査、グレード2以上の有害事象に対する用量調整または一時的な治療中断の検討を含む）により、この多剤併用療法患者集団においてトラメチニブが良好な忍容性を示すことを示しています。

ただし、綿密なモニタリングは依然として重要です。 治療は概ね良好な忍容性を示しましたが、中止を必要とする有害事象はありませんでした。 3人の患者のうち2人は、最初のCTスキャンでRECIST基準に従って急速な疾患進行を経験しました。 3人目の患者は疾患が安定しましたが、残念ながら治療の初期段階で転倒事故により死亡しました。

4人目の患者はトラメチニブ治療を受けてからわずか1週間後に死亡したため、正式な評価はできませんでした。 要約すると、3人の患者のうち1人はトラメチニブによる画像上の効果が認められたものの、深い奏効は認められなかった。 本研究で提示された症例では、トラメチニブへの反応が見られなかった原因として、いくつかの要因が考えられる。

まず第一に、4人の患者のうち2人は、NF1遺伝子増幅（おそらく変異アレル増幅）を伴う病原性変異を1つしか有していなかった。 これは、もう一方の野生型アレルが依然として機能している可能性を示唆している。 これらの症例では、NF1遺伝子の単一アレル変異だけではMAPK経路を活性化するには不十分であり、治療抵抗性につながる可能性がある。

第二に、いずれの患者においてもMAPK/ERK経路の共存変異は認められなかった。 KRASなどの一部の変異は、この状況下でMEK阻害剤に対する耐性を付与するようであるが、RASA1欠失などの他の変異は、NF1欠損細胞株のMEK阻害に対する感受性を著しく高めることが示されている。

このことから、NF1変異だけでなく、他の変異も考慮する必要があることが示唆される。 全体的な遺伝的背景の重要性も考慮する必要があります。 症例3では、MAP3K13増幅がJNKシグナル伝達経路の活性化を介してバイパス生存を促進するかどうかは依然として不明です。

この観点から、この状況におけるMEK阻害薬の効果を制限する代償経路や耐性メカニズムに対処するための併用療法を検討する今後の研究は有益となる可能性があります。 最後に、すべての患者は三次治療を受けており、パフォーマンスステータスは不良で、予後も短いと予想されました。

要約すると、本論文は、NF1遺伝子の完全または部分的な不活化を伴う転移性肺腺癌の4症例を報告しており、いずれも三次治療としてトラメチニブ単剤療法を受けました。 いずれの症例も臨床的に意義のある効果は得られませんでした。 本研究の結果は、患者数が少ないこと、分子的多様性が高いこと、そして三次治療として治療を開始することの重大な制約があるにもかかわらず、特に1つのアレル変異のみを有する症例において、この集団におけるトラメチニブの使用について疑問を投げかけています。

この患者サブグループへの理解を深めるためには、より多くの患者を対象とし、すべてのMAPK遺伝子を包括的に解析する今後の研究が必要です。 固形腫瘍1299遺伝子検査、固形腫瘍272遺伝子検査PLUS、および肺癌126遺伝子検査は、いずれもNF1遺伝子の全コード領域を網羅しており、正確な臨床診断と治療に役立ちます。

Kim F、Borgeaud M、De Vito C、Tsantoulis P、Addeo A（2025）症例報告： NF1変異を有する転移性肺腺癌患者に対するトラメチニブ治療： 症例シリーズと文献レビュー。 Front. Oncol. 15: 1481284. doi: 10.3389/fonc. 2025.1481284