Daripada empat pesakit dengan adenokarsinoma paru-paru peringkat lanjut yang mempunyai mutasi NF1 dan status prestasi yang lemah, hanya seorang yang mencapai kestabilan penyakit selepas rawatan trametinib barisan ketiga. Ini mungkin berkaitan dengan mutasi alel, dan saringan gen MAPK selanjutnya diperlukan. – Sohu.com

Kandungan penuh artikel

Protein neurofibromatosis 1 (NF1) mengawal selia laluan RAS/RAF/MEK/ERK hiliran, bertindak sebagai penekan tumor. Dalam kanser paru-paru bukan sel kecil (NSCLC), kira-kira 4.7%–10% pesakit mempunyai mutasi patogen somatik dalam NF1, dengan frekuensi yang lebih tinggi dalam adenokarsinoma paru-paru, mencapai sehingga 15% dalam beberapa kohort. Trametinib, perencat MEK, telah menunjukkan aktiviti terhadap tumor mutan NF1 dalam model praklinikal dan telah menunjukkan aktiviti klinikal dalam glioma gred rendah dan neurofibroma pleksiform yang berkaitan dengan neurofibromatosis jenis 1. Walau bagaimanapun, dalam percubaan NCI-Match, trametinib menunjukkan keberkesanan klinikal yang terhad terhadap jenis tumor lain dengan mutasi NF1. Walau bagaimanapun, satu-satunya pesakit NSCLC yang boleh dinilai dalam percubaan ini mendapat manfaat daripada tindak balas separa yang mendalam. Data lanjut tentang aktiviti perencat MEK dalam NSCLC mutan NF1 diperlukan. Artikel ini melaporkan satu siri empat pesakit NSCLC dengan mutasi patogen NF1 yang menerima trametinib. Semua pesakit menjalani ujian molekul dan analisis variasi nombor salinan dan dikenal pasti sebagai tumor yang berpotensi didorong oleh penyahaktifan NF1 berikutan perbincangan kes oleh jawatankuasa onkologi molekul pelbagai disiplin. Dua pesakit hadir dengan varian NF1 kehilangan fungsi homozigot, dan dua lagi dengan varian kehilangan fungsi heterozigot. Semua pesakit menerima trametinib oral 2 mg sekali sehari selepas kegagalan terapi standard. Tempoh terpanjang pemberian trametinib ialah 9 minggu. Tindak balas terbaik yang diperhatikan ialah penstabilan penyakit dalam seorang pesakit. Semua pesakit meninggal dunia dalam tempoh 3 bulan selepas permulaan rawatan. Tiada kesan sampingan yang memerlukan pemberhentian berlaku. Dalam siri kes kecil ini, pesakit dengan NSCLC mutan NF1 tidak mendapat manfaat klinikal daripada rawatan trametinib. Walaupun data ini tidak menyokong trametinib sebagai pilihan rawatan untuk NSCLC mutan NF1, kajian berskala lebih besar diperlukan untuk membuat kesimpulan yang pasti. Protein neurofibromatosis 1 (NF1) mengekod protein pengaktif GTPase kecil yang mengikat keluarga protein RAS dan berfungsi sebagai gen penekan tumor. NF1 mengikat kepada KRAS, HRAS dan NRAS, meletakkannya dalam keadaan pengikatan GDP yang tidak aktif, sekali gus mengawal pertumbuhan dan pembezaan sel. Mutasi NF1 germinal dikaitkan dengan neurofibromatosis jenis 1, yang dicirikan oleh perkembangan neurofibroma. Individu yang menghidap sindrom ini juga menghadapi peningkatan risiko pelbagai jenis kanser, termasuk tumor sarung saraf periferal malignan (MPNST), leukemia, glioma dan kanser payudara. Mutasi somatik yang diperoleh dalam gen NF1 telah ditemui dalam pelbagai keganasan yang tidak berkaitan dengan neurofibromatosis jenis 1. Terutamanya, Kira-kira 8% daripada kanser paru-paru bukan sel kecil (NSCLC) membawa mutasi NF1 patogenik, walaupun kebanyakan kajian tidak melaporkan perkadaran pesakit dengan penyahaktifan lengkap kedua-dua alel, dan perkadaran ini mungkin lebih rendah. Pemahaman yang lebih mendalam tentang biologi tumor dan pengesanan gen pemacu dalam NSCLC telah memacu perkembangan terapi sasaran yang telah merevolusikan penjagaan pesakit dan meningkatkan prognosis. Trametinib, perencat protein kinase (MEK) yang diaktifkan mitogen yang mensasarkan komponen utama laluan MAPK/ERK, MEK1 dan MEK2, telah muncul sebagai rawatan berpotensi untuk tumor mutan NF1. Ia telah menunjukkan hasil yang menggalakkan pada pesakit dengan neurofibroma pleksiform yang tidak boleh dibedah dan glioma gred rendah yang berkaitan dengan neurofibromatosis jenis 1. Walau bagaimanapun, trametinib nampaknya mempunyai keberkesanan yang terhad pada tumor lain yang membawa mutasi NF1. Dalam percubaan NCI-Match, yang mendaftarkan pesakit dengan tumor mutan NF1, GNAQ, atau GNA11, tiga pesakit dengan NSCLC mutan NF1 pada mulanya didaftarkan, tetapi hanya seorang yang boleh dinilai keberkesanannya, menunjukkan tindak balas yang hampir lengkap. Dua pesakit yang lain tidak boleh dinilai kerana perkembangan penyakit yang pesat atau penarikan awal. Penyelidik tidak menyedari kajian atau laporan kes lain yang memperincikan tindak balas kanser paru-paru bukan sel kecil mutan NF1 terhadap perencat MEK. Oleh itu, masih tidak jelas sama ada pesakit dalam situasi ini boleh memperoleh manfaat yang bermakna secara klinikal daripada perencat MEK. Artikel ini melaporkan satu siri kes empat pesakit dengan adenokarsinoma paru-paru metastatik mutan NF1 yang dirawat dengan trametinib di Hospital Universiti Geneva, Switzerland, dan menyediakan tinjauan literatur yang komprehensif. Keempat-empat pesakit menjalani ujian molekul yang sama, termasuk penjujukan generasi akan datang dan analisis variasi nombor salinan. Panel NGS adalah lebih besar daripada 1 Mb. Tafsiran dan pengelasan varian telah dilakukan menggunakan Banci Gen Kanser, COSMIC (Katalog Mutasi Tumor Somatik), CIVIC (Tafsiran Klinikal Varian Kanser), dan OncoKb. Bagi varian penyambungan NF1, patogenisiti ditentukan berdasarkan algoritma SpliceAI dan Pangolin. Ciri-ciri klinikal dan hasil rawatan diringkaskan dalam Rajah 1. Huraian tentang perubahan genomik berbeza yang terdapat pada setiap pesakit ditunjukkan dalam Jadual 1 dan Rajah 2. Berikutan perbincangan oleh Jawatankuasa Onkologi Molekul, berdasarkan bukti teori praklinikal (mencadangkan potensi keberkesanan perencat MEK dalam tumor kekurangan NF1) dan berdasarkan bukti daripada kanser mutan NF1 yang lain, rejimen rawatan trametinib telah dicadangkan untuk setiap pesakit. Penggunaan trametinib di luar label dan sifat ujian klinikalnya telah dibincangkan dengan jelas dengan setiap pesakit secara individu. Pesakit tersebut merupakan seorang wanita berusia 62 tahun yang mempunyai sejarah merokok, didiagnosis dengan adenokarsinoma paru-paru PD-L1-negatif pada September 2020. Pesakit didiagnosis dengan tahap IIIB mengikut edisi ke-8 sistem pementasan TNM. Beliau menerima kemoradioterapi serentak (carboplatin dan paclitaxel), diikuti dengan terapi penyelenggaraan durvalumab selama satu tahun. Dua bulan selepas menghentikan imunoterapi, pesakit mengalami kambuhan metastatik peritoneal yang disahkan oleh biopsi. Kemoterapi barisan pertama dengan carboplatin dan pemetrexed mencapai penstabilan penyakit, diikuti dengan terapi penyelenggaraan pemetrexed sehingga perkembangan metastatik baharu berlaku pada November 2022. Dua mutasi NF1 patogenik dikesan (Jadual 1). Berdasarkan cadangan, pesakit memulakan rawatan trametinib pada Mac 2023. Pada permulaan rawatan, skor ECOG pesakit ialah 2 dan skor Charlson ialah 7. Semasa rawatan, ruam kulit gred 3 berkembang, memerlukan kortikosteroid topikal dan doksisiklin oral. Imbasan CT pertama dilakukan pada minggu ke-7 rawatan, menunjukkan perkembangan penyakit dengan peningkatan saiz lesi sebanyak 70% mengikut kriteria RECIST (Rajah 3). Rawatan dihentikan, dan pesakit meninggal dunia dengan cepat. Pesakit tersebut merupakan seorang lelaki berusia 80 tahun dengan sejarah merokok selama 65 tahun. Pada Januari 2022, beliau didiagnosis dengan adenokarsinoma paru-paru metastatik PD-L1-negatif. Rawatan awal terdiri daripada 4 kitaran carboplatin-pemetrexed-pembrolizumab. Disebabkan oleh kestabilan penyakit, terapi penyelenggaraan dengan pemetrexed-pembrolizumab telah dimulakan, tetapi dihentikan selepas satu kitaran disebabkan oleh keletihan berkaitan rawatan gred 3. Keadaan pesakit kekal agak stabil sehingga November 2022, apabila imbasan CT menunjukkan perkembangan dalam pleura dan paru-paru. Terapi barisan kedua dimulakan dengan paclitaxel dalam kombinasi dengan bevacizumab. Pesakit menunjukkan toleransi klinikal yang lemah terhadap kemoterapi, mengalami keletihan gred 3, trombositopenia gred 4, dan leukopenia gred 3. Analisis molekul selanjutnya mendedahkan mutasi kodon henti dalam gen NF1 dan peningkatan bilangan salinan gen NF1 (4 salinan). Tiada perubahan gen RASA1 ditemui. Berdasarkan kelimpahan mutasi, mutasi tersebut berkemungkinan terletak pada alel yang diperoleh (Jadual 1). Selepas perbincangan, dan mempertimbangkan toleransi pesakit yang lemah terhadap kemoterapi, skor ECOG PS 2, dan skor Charlson 15, rawatan trametinib dimulakan pada Februari 2023. Pesakit tersebut menerima trametinib dengan secukupnya, menunjukkan batuk, dan mengalami peningkatan kreatinin gred 2, trombositopenia gred 2, dan anemia gred 1. Semua kesan sampingan, kecuali batuk, dianggap berkaitan dengan rawatan. Tiada satu pun daripada kesan sampingan ini memerlukan pemberhentian rawatan atau pelarasan dos. Enam minggu selepas rawatan trametinib, imbasan CT menunjukkan penyakit yang stabil (mengikut kriteria RECIST, Rajah 3). Perjalanan klinikal kemudiannya menjadi rumit oleh jatuh secara tidak sengaja dan patah tulang pinggul, diikuti oleh kegagalan jantung dengan edema pulmonari akut. Rawatan trametinib dihentikan serta-merta, dan pesakit meninggal dunia dua minggu kemudian. Pesakit itu adalah wanita. Seorang pesakit berusia 70 tahun didiagnosis dengan adenokarsinoma paru-paru tahap IIIC yang tidak boleh dibedah di lobus kanan atas, dengan ekspresi PD-L1 pada 10%. Pesakit menerima kemoimunoterapi barisan pertama, termasuk empat kitaran carboplatin, pemetrexed, dan pembrolizumab. Selepas remisi separa awal, pesakit mengalami perkembangan penyakit semasa terapi penyelenggaraan pemetrexed-pembrolizumab. Rawatan barisan kedua terdiri daripada paclitaxel dalam kombinasi dengan bevacizumab selama tiga kitaran sehingga Januari 2022. Analisis molekul mendedahkan mutasi dalam jujukan penderma sambatan terpelihara bagi gen NF1;

berdasarkan kelimpahan variasi, alel bermutasi ini telah diperkuat, berpotensi membawa kepada penyahaktifan separa NF1 (Jadual 1). Tiada mutasi bersama pengaktifan laluan RAS/MAPK ditemui, terutamanya tiada perubahan dalam gen RASA1. Seterusnya, trametinib 2 mg telah dimulakan pada Februari 2023. Skor ECOG pesakit ialah 2, dan Indeks Komorbiditi Charlson ialah 9. Pesakit mengalami ruam kulit gred 1 dan cirit-birit. Lapan minggu selepas rawatan, imbasan CT menunjukkan perkembangan pada dada dan sistem saraf pusat (Rajah 3). Trametinib telah dihentikan, dan disebabkan oleh kemerosotan yang cepat, pesakit dipindahkan ke penjagaan sokongan terbaik dan meninggal dunia pada April 2023. Seorang pesakit lelaki berusia 62 tahun didiagnosis dengan adenokarsinoma paru-paru metastatik dengan ekspresi PD-L1 sebanyak 10%. Dia menerima terapi barisan pertama dengan carboplatin, pemetrexed, dan pembrolizumab, mencapai remisi separa. Setahun kemudian, perkembangan penyakit berlaku, dan dia menerima terapi barisan kedua dengan carboplatin dan gemcitabine selama 3 bulan, selepas itu perkembangan metastatik selanjutnya berlaku. Analisis molekul mendedahkan mutasi patogen dalam gen NF1 dan penghapusan alel lain (Jadual 1). Tiada mutasi bersama dengan RASA1 ditemui. Skor ECOG pesakit ialah 2, dan indeks komorbiditi Charlson beliau ialah 7. Rawatan Trametinib dimulakan, tetapi keadaan umum pesakit merosot dengan cepat, dan beliau meninggal dunia seminggu kemudian. Kemerosotan klinikal adalah disebabkan oleh perkembangan penyakit, bukan ketoksikan trametinib. Mutasi NF1 telah dilaporkan dalam kedua-dua adenokarsinoma paru-paru dan karsinoma sel skuamosa, dengan kejadian masing-masing sebanyak 8.3% dan 12%, tetapi prevalens yang lebih rendah dalam populasi Asia. NF1 ialah gen besar, yang terdiri daripada 60 ekson (>280 kb), dan boleh membawa pelbagai perubahan—termasuk mutasi tidak masuk akal, mutasi missense, mutasi anjakan bingkai, variasi tapak sambatan, penyisipan/pemadaman, dan pemadaman besar—menjadikan analisis komprehensif mencabar dari segi teknikal. Ini mungkin salah satu sebab mengapa penyelidikan mengenai tumor mutan NF1 agak terhad berbanding gen pemacu onkogenik yang lain. Telah diperhatikan bahawa kebanyakan kes kanser paru-paru bukan sel kecil yang membawa mutasi NF1 tidak mempunyai mutasi bersama. Dalam kohort genomik besar yang dianalisis oleh Bowman et al. , dalam populasi Kaukasia, Mutasi KRAS merupakan perubahan bersama yang paling biasa (16.5%), diikuti oleh perubahan EGFR (6.8%) dan BRAF (3.9%). Mutasi KRAS ini terutamanya terletak di tapak G12 dan G13. Tlemsani et al. juga menerangkan corak mutasi bersama yang serupa dan kaitannya dengan merokok. Dalam kajian pemerhatian terdahulu, kebanyakan pesakit dengan mutasi NF1 adalah perokok semasa atau bekas perokok (88%). Dalam populasi Asia, bilangan mutasi bersama NF1 dengan mutasi onkogenik yang diketahui adalah jauh lebih tinggi, terutamanya melibatkan mutasi EGFR, yang diketahui lebih lazim dalam populasi ini. Sama ada mutasi NF1 mempunyai peranan prognostik dalam NSCLC tidak jelas dan nampaknya bergantung pada konteks tertentu. Prognosis pesakit dengan tumor yang membawa mutasi penyahaktifan NF1 nampaknya setanding dengan pesakit yang membawa mutasi kodon 12 atau 13 KRAS, tetapi lebih teruk daripada pesakit dengan mutasi EGFR. Menariknya, dalam populasi Cina, mutasi NF1 nampaknya dikaitkan dengan prognosis yang lebih baik pada pesakit dengan mutasi EGFR/TP53 jenis liar. Pada pesakit dengan mutasi EGFR, kejadian bersama mutasi TP53 dengan perubahan dalam gen penekan tumor seperti NF1 nampaknya merupakan prognosis yang lebih buruk. Dalam satu kajian oleh Liu et al. , mutasi NF1 dikaitkan dengan peningkatan survival pada pesakit yang menerima imunoterapi, tetapi pesakit dengan NSCLC yang bermutasi EGFR atau disusun semula ALK mempunyai prognosis yang lebih buruk dengan terapi yang disasarkan. Mutasi bersama lain dengan NF1 juga perlu diberi perhatian, seperti RASA1 (protein pengaktif Ras-GTPase), kerana mutasi bersama RASA1/NF1 nampaknya saling eksklusif dengan mutasi pemacu lain dan lebih sensitif terhadap perencatan MEK dalam model praklinikal. Literatur mengenai trametinib untuk tumor mutan NF1 hampir tidak wujud. Percubaan NCI-MATCH menilai keberkesanan trametinib pada pesakit dengan tumor peringkat lanjut yang mengandungi mutasi NF1 dalam salah satu sub-rejimnya. Pesakit yang layak adalah mereka yang mempunyai tumor pepejal peringkat lanjut, limfoma, atau myeloma berbilang yang telah berkembang selepas sekurang-kurangnya satu barisan terapi sistemik. Pada mulanya, tiga pesakit yang didiagnosis dengan kanser paru-paru telah didaftarkan dalam kajian ini;

walau bagaimanapun, hanya seorang pesakit yang boleh dinilai keberkesanannya, menunjukkan remisi hampir lengkap dengan median kelangsungan hidup bebas perkembangan selama 6.4 bulan. Terutamanya, tiada ko-mutasi ditemui dalam kes ini, terutamanya tiada perubahan KRAS. Walaupun kedua-dua penghapusan NF1 dan mutasi pengaktifan KRAS boleh menyebabkan pengaktifan laluan MAPK dan kepekaan terhadap perencatan MEK secara in vitro, perencat MEK telah gagal menunjukkan keberkesanan dalam pesakit kanser paru-paru bukan sel kecil mutan KRAS. Ini mungkin disebabkan oleh kewujudan pelbagai mekanisme yang memintas perencatan laluan MAPK, seperti peningkatan isyarat AKT dalam tumor mutan KRAS. Dalam percubaan Matriks Paru-paru Kebangsaan (kajian payung), Dalam satu kajian terhadap 14 pesakit dengan kekurangan NF1 yang dirawat dengan perencat MEK selmetinib dalam kombinasi dengan docetaxel, kadar tindak balas objektif adalah 31%, dan median kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) adalah 5.3 bulan. Pesakit yang layak sama ada telah menerima terapi antikanser sebelum ini atau menolak rawatan standard barisan pertama. Malangnya, keberkesanan monoterapi selmetinib dalam kajian ini tidak jelas, dan keputusannya mungkin didorong oleh docetaxel. Percubaan NCT03232892 bertujuan untuk menyiasat keberkesanan trametinib pada pesakit yang didiagnosis dengan kanser paru-paru bukan sel kecil yang membawa mutasi NF1. Malangnya, percubaan ini ditamatkan lebih awal kerana pengambilan peserta yang tidak mencukupi. Oleh itu, empat kes yang diterangkan dalam artikel ini mewakili siri kes terbesar yang dilaporkan setakat ini mengenai penggunaan perencat MEK trametinib pada pesakit dengan adenokarsinoma paru-paru metastatik yang membawa perubahan NF1. Semua pesakit mempunyai status prestasi yang lemah (skor ECOG 1–2) pada permulaan rawatan, dan trametinib digunakan sebagai terapi barisan ketiga. Walaupun sesetengah pesakit mengalami kesan sampingan yang serius, seperti ruam kulit gred 3 dan ketoksikan hematologi, kesan sampingan ini diuruskan dengan berkesan tanpa pemberhentian atau pengurangan dos. Ini menunjukkan bahawa trametinib boleh diterima dengan baik dalam populasi terapi berbilang barisan ini dengan pemantauan rapi (termasuk penilaian klinikal biasa, kiraan darah lengkap, ujian fungsi hati dan buah pinggang, dan pertimbangan pelarasan dos atau gangguan rawatan sementara untuk peristiwa buruk ≥ gred 2). Walau bagaimanapun, pemantauan rapi kekal penting. Rawatan secara amnya boleh diterima dengan baik, tetapi tiada peristiwa buruk yang memerlukan pemberhentian. Dua daripada tiga pesakit mengalami perkembangan penyakit yang pesat mengikut kriteria RECIST pada imbasan CT awal. Pesakit ketiga mencapai kestabilan penyakit tetapi malangnya meninggal dunia pada peringkat awal rawatan akibat jatuh secara tidak sengaja. Pesakit keempat meninggal dunia hanya seminggu selepas menerima rawatan trametinib dan tidak dapat dinilai secara formal. Secara ringkasnya, salah seorang daripada tiga pesakit mungkin telah menerima beberapa manfaat radiografi daripada trametinib, tetapi tiada tindak balas yang mendalam diperhatikan. Dalam kes yang dibentangkan dalam kajian ini, beberapa faktor mungkin telah menyumbang kepada kekurangan tindak balas terhadap trametinib. Pertama sekali, dua daripada empat pesakit hanya mempunyai satu mutasi patogen, disertai dengan amplifikasi gen NF1—kemungkinan amplifikasi alel mutan—menunjukkan bahawa alel jenis liar yang lain mungkin masih berfungsi. Dalam kes ini, satu perubahan alel dalam NF1 mungkin tidak mencukupi untuk mengaktifkan laluan MAPK sahaja, yang membawa kepada rintangan rawatan. Kedua, tiada perubahan kejadian bersama laluan MAPK/ERK ditemui pada mana-mana pesakit. Walaupun sesetengah mutasi (seperti KRAS) kelihatan memberikan rintangan kepada perencat MEK dalam konteks ini, perubahan lain, seperti pemadaman RASA1, telah terbukti meningkatkan kepekaan sel kekurangan NF1 terhadap perencatan MEK dengan ketara, mungkin menonjolkan keperluan untuk mempertimbangkan bukan sahaja mutasi NF1. Kepentingan latar belakang genetik keseluruhan juga perlu dipertimbangkan. Dalam kes 3, masih tidak pasti sama ada amplifikasi MAP3K13 mungkin menggalakkan kelangsungan hidup pintasan dengan meningkatkan paksi isyarat JNK. Dari perspektif ini, penyelidikan masa depan yang meneroka terapi kombinasi untuk menangani laluan pampasan atau mekanisme rintangan yang mengehadkan keberkesanan perencatan MEK dalam situasi ini mungkin berharga. Akhir sekali, semua pesakit menerima terapi barisan ketiga dan mempunyai status prestasi yang lemah dan jangkaan kelangsungan hidup yang pendek. Secara ringkasnya, artikel ini melaporkan empat kes adenokarsinoma paru-paru metastatik dengan penyahaktifan NF1 lengkap atau separa, yang semuanya menerima monoterapi trametinib sebagai terapi barisan ketiga. Tiada satu pun daripada mereka mencapai manfaat yang bermakna secara klinikal. Penemuan kajian ini menimbulkan persoalan tentang penggunaan trametinib dalam populasi ini, terutamanya dalam kes dengan hanya satu mutasi alel, walaupun populasi pesakit kecil, heterogeniti molekul yang tinggi, dan batasan yang ketara dalam memulakan rawatan sebagai terapi barisan ketiga. Kajian komprehensif masa depan yang melibatkan lebih ramai pesakit dan analisis penuh semua gen MAPK diperlukan untuk memperdalam pemahaman kita tentang subkumpulan pesakit ini. Ujian gen tumor pepejal 1299, ujian gen tumor pepejal 272 PLUS, dan ujian gen kanser paru-paru 126 semuanya merangkumi keseluruhan kawasan pengekodan gen NF1, membantu dalam diagnosis dan rawatan klinikal yang tepat. Kim F, Borgeaud M, De Vito C, Tsantoulis P dan Addeo A (2025) Laporan Kes: Trametinib dalam rawatan pesakit dengan adenokarsinoma paru-paru metastatik yang menyimpan mutasi NF1: siri kes dan ulasan literatur. Muka hadapan. Oncol. 15: 1481284. doi: 10.3389/fonc. 2025.1481284