FDA присвоило препарату нафафениб в комбинации с траметинибом статус ускоренного рассмотрения для лечения распространенной меланомы с мутацией NRAS – OncLive

Полный текст статьи

FDA присвоило ускоренный статус препарату напорафениб (ERAS-254;

ранее LXH254) в комбинации с траметинибом (Мекинист) для использования в качестве потенциального терапевтического варианта у взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией NRAS, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания или непереносимость режима лечения на основе PD-1/PD-L1.1 Мощный и селективный пан-ингибитор RAF продемонстрировал раннюю активность в этой популяции в исследовании фазы 1b (NCT02974725). 2 Клиническая эффективность комбинации препаратов по сравнению с монотерапией дакарбазином и темозоломидом, выбранной врачом, Препарат напорафениб или траметиниб будут исследованы у пациентов с метастатической меланомой с мутацией NRAS, которые ранее получали иммунотерапию (ИО) в рамках исследования SEACRAFT-2 фазы 3.1 «В настоящее время мы быстро продвигаем клиническую разработку напорафениба в комбинации с траметинибом в пост-ИО-терапии у пациентов с меланомой с мутацией NRAS, и начало нашего ключевого исследования SEACRAFT-2 фазы 3 ожидается в первой половине 2024 года», — заявил в пресс-релизе Джонатан Э. Лим, доктор медицины, председатель, главный исполнительный директор и соучредитель Erasca, Inc. «Получение статуса ускоренного рассмотрения еще больше укрепляет нашу способность тесно сотрудничать с FDA для достижения нашей цели — как можно скорее предоставить пациентам эту новую терапию для трудноизлечимой меланомы». Многоцентровое открытое исследование. . . В фазу 1b исследования были включены пациенты с подтвержденной распространенной или метастатической меланомой кожи с мутацией NRAS, а также пациенты с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) с мутациями KRAS или BRAF, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после стандартного лечения или для которых стандартная терапия была недоступна. ² К участию допускались пациенты в возрасте не менее 18 лет, с индексом работоспособности ECOG от 0 до 2 и как минимум с одним измеримым очагом по критериям RECIST v1.1. Для фазы расширения исследования пациенты не должны были ранее получать ингибиторы RAF, MEK1/2 и/или ERK1/2. На фазе эскалации комбинированная терапия проводилась натощак до достижения максимально переносимой дозы или определения рекомендуемой дозы для расширения исследования. Комбинация изучалась на следующих уровнях дозировки: Напорафениб 200 мг дважды в день плюс траметиниб 1 мг один раз в день (когорта 1) Напорафениб 200 мг дважды в день плюс траметиниб 0,5 мг один раз в день (когорта 2a) Напорафениб 400 мг дважды в день плюс траметиниб 1 мг один раз в день (когорта 2b) Напорафениб 400 мг дважды в день плюс траметиниб 0,5 мг один раз в день (когорта 3) Напорафениб 400 мг дважды в день плюс траметиниб 1 мг один раз в день, 2 недели приема/2 недели перерыва (когорта 4) В общей сложности 36 пациентов были включены и получали лечение на этапе эскалации, и 30 пациентов были включены и получали лечение на этапе расширения. На всех этапах медианный возраст пациентов составил 66,3 года (диапазон 22-83). На этапах эскалации и расширения, 63,9% и 50,0% пациентов были мужчинами, а 91,7% против 80,0% были белыми. Большинство пациентов на этапе эскалации имели статус работоспособности ECOG 1 (58,3%);

на этапе расширения. . . У большинства пациентов статус был равен 0 (63,3%). На этапах эскалации и расширения 52,8% и 33,3% пациентов, соответственно, получили 3 или более предшествующих режимов лечения. На этапе эскалации у 13,9% пациентов был НМРЛ с мутацией BRAF, у 69,4% — НМРЛ с мутацией KRAS, а у 16,7% — меланома с мутацией NRAS. Основной целью было изучение безопасности и переносимости комбинации. Вторичные конечные точки включали объективную частоту ответа (ОРР), частоту контроля заболевания, длительность ответа (ДОР) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) по критериям RECIST v1.1. Исследователи также оценивали фармакокинетические и фармакодинамические данные. Данные показали, что комбинация препаратов вызвала ОРР 46,7% (95% ДИ, 21,3%-73,4%) у тех, кто получал напорафениб в дозе 200 мг. Дважды в день плюс траметиниб 1 мг один раз в день. У тех, кто получал напорафениб 400 мг два раза в день плюс траметиниб 0,5 мг один раз в день, частота объективного ответа составила 13,3% (95% ДИ, 1,7%-40,5%). У пациентов, получавших напорафениб в дозе 200 мг дважды в день плюс траметиниб в дозе 1 мг один раз в день, медиана длительности ответа составила 3,75 месяца (1,97 – не поддается оценке );

медиана выживаемости без прогрессирования в этой группе составила 5,52 месяца. У пациентов, получавших напорафениб в дозе 400 мг дважды в день плюс траметиниб в дозе 0,5 мг один раз в день, медиана длительности ответа составила 3,75 месяца (2,04 – NE);

медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,21 месяца. Общая медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,03 месяца (95% ДИ, 3,42-5,62). На этапе расширения исследования у всех 30 пациентов наблюдался как минимум 1 побочный эффект (ПЭ), включая сыпь (80%), диарею (40%), анемию, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови и запор (37%). Разработчик препарата, компания Erasca, Недавно сообщалось, что встречи с FDA и европейскими органами здравоохранения по итогам второй фазы подтвердили дизайн исследования SEACRAFT-2 и «внесли ясность в процедуру регистрации». Ссылки: Компания Erasca получила от FDA статус ускоренного рассмотрения для ингибитора PAN-RAF напорафениба у пациентов с распространенной меланомой с мутацией NRAS. Доступно 13 декабря 2023 г. https: //investors. erasca. com/news-releases/news-release-details/erasca-granted-fda-fast-track-designation-pan-raf-inhibitor de Braud F, Dooms C, Heist RS, et al. Первые данные об эффективности напорафениба в комбинации с траметинибом при меланоме с мутацией NRAS: результаты расширенной группы открытого исследования фазы Ib. J Clin Oncol. 2018;

41(14): 2651-2660. doi: 10.1200/JCO. 22.02018 FDA присвоило препарату напорафениб в комбинации с траметинибом статус ускоренного рассмотрения для использования в качестве потенциального терапевтического варианта у взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией NRAS, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания или непереносимость режима лечения на основе PD-1/PD-L1.