Адъювантная терапия дабрафенибом плюс траметиниб при меланоме III стадии с мутацией BRAF V600: окончательные результаты исследования COMBI-AD – The ASCO Post

Полное содержание статьи

Джорджина В. Лонг, доктор медицинских наук, из Института меланомы Австралии и Сиднейского университета, и ее коллеги представили окончательный анализ результатов III фазы исследования COMBI-AD на ежегодной конференции ASCO 2024 года (тезис 9500) и опубликовали свои результаты в журнале The New England Journal of Medicine.¹ При максимальном периоде наблюдения более 10 лет и медианном периоде наблюдения 8 лет наблюдалось дальнейшее улучшение показателей выживаемости без рецидивов и без отдаленных метастазов, а также снижение риска смерти на 20% при адъювантной комбинации таргетного препарата дабрафениба, нацеленного на BRAF, и ингибитора MEK траметиниба у пациентов с резектированной меланомой III стадии и мутациями BRAF V600E или V600K. Ранее опубликованный первичный анализ показал значительно более длительную выживаемость без рецидивов при 12 месяцах лечения комбинацией. Это подтвердило решение, принятое в апреле 2018 года в США.«Одобрение Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) комбинации дабрафениба и траметиниба в данном контексте», — отметили исследователи. «Пятилетние результаты этого исследования показали, что адъювантная терапия с использованием этой комбинации привела к более длительной выживаемости без рецидивов и без отдаленных метастазов, чем плацебо. Необходимы более долгосрочные данные, включая данные об общей выживаемости». В этом двойном слепом исследовании в общей сложности 870 пациентов были случайным образом распределены в соотношении 1:1 для получения либо 150 мг дабрафениба дважды в день плюс 2 мг траметиниба один раз в день (n = 438), либо двух соответствующих плацебо (n = 432) в течение 12 месяцев. Данные последующего наблюдения были предоставлены для медианной продолжительности 8,3 и 6,9 лет соответственно. Сообщается, что исходные характеристики были хорошо сбалансированы между группами;

Однако, по данным исследователей, чернокожие пациенты были представлены недостаточно. Ключевой вторичной конечной точкой для этого долгосрочного анализа наблюдения была общая выживаемость. В качестве основной конечной точки оценивалась выживаемость без рецидивов. Другие вторичные конечные точки включали выживаемость без отдаленных метастазов и безопасность. Через 8 лет комбинация дабрафениба и траметиниба по сравнению с плацебо, по-видимому, обеспечивала незначительное преимущество в общей выживаемости (оценочная частота 71% против 65%;

Отношение рисков смерти = 0,80; 95% доверительный интервал = 0,62–1,01; стратифицированный лог-ранговый критерий P = 0,06). Исследователи сообщили о согласованных результатах в нескольких заранее определенных подгруппах, включая 792 пациента с мутацией BRAF V600E (отношение рисков смерти = 0,75; 95% ДИ = 0,58–0,96). Медианная продолжительность выживаемости без рецидивов составила 93,1 месяца при применении дабрафениба в сочетании с траметинибом и 16,6 месяца при применении плацебо (отношение рисков рецидива или смерти = 0,52;

95% ДИ = 0,43–0,63). В общей сложности у 28% и 37% пациентов, получивших эти вмешательства, соответственно, наблюдался рецидив с отдаленными метастазами (отношение рисков отдаленных метастазов или смерти = 0,56;

95% ДИ = 0,44–0,71). Расчетная 10-летняя выживаемость без рецидивов составила 48% при применении дабрафениба в сочетании с траметинибом и 32% при применении плацебо. Что касается выживаемости без отдаленных метастазов, показатели составили 63% и 48% соответственно. Нежелательные явления были зарегистрированы у 97% пациентов, получавших дабрафениб в сочетании с траметинибом, и у 88% пациентов, получавших плацебо. В общей сложности 41% и 13% пациентов в этих группах лечения, соответственно, испытывали серьезные нежелательные явления. Исследователи не выявили новых сигналов безопасности. Более высокая частота первичного или вторичного рака была зарегистрирована при применении дабрафениба в сочетании с траметинибом по сравнению с плацебо (количество случаев на 100 пациенто-лет: 4,0 против 2,6);

По мнению исследователей, это, вероятно, было результатом обязательного по протоколу наблюдения за состоянием кожи и того, что больше пациентов из группы, получавшей дабрафениб и траметиниб, оставались в рамках протокола. Однако ни один случай смерти в экспериментальной группе не был зафиксирован. Чаще всего регистрировались случаи рака кожи, включая базальноклеточную карциному, новую первичную злокачественную меланому и плоскоклеточную карциному. При максимальном периоде наблюдения более 10 лет в каждой группе исследователи пришли к выводу: «Один год адъювантной терапии дабрафенибом плюс траметиниб был связан с лучшей выживаемостью без рецидивов и выживаемостью без отдаленных метастазов, чем плацебо, отсутствием проблем с долгосрочной безопасностью и на 20% более низким риском смерти, чем плацебо (хотя польза не была значительной), а также на 25% более низким риском смерти среди пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600E». РАСКРЫТИЕ ИНФОРМАЦИИ:Исследование финансировалось компаниями GlaxoSmithKline и Novartis. Полную информацию о конфликте интересов авторов исследования можно найти на сайте nejm.org. 1. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al: Final results for adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III melanoma. N Engl J Med. June 19, 2024 (ранняя онлайн-публикация).