達拉非尼合併曲美替尼輔助治療BRAF V600突變型III期黑色素瘤：COMBI-AD試驗最終結果 – ASCO Post

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澳洲黑色素瘤研究所和雪梨大學的Georgina V. Long醫學博士及其同事在2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上報告了III期COMBI-AD試驗的最終追蹤分析結果（摘要編號9500），並將研究結果發表於《新英格蘭醫學雜誌》¹。最長追蹤時間超過10年，中位追蹤時間為8年，結果顯示，對於接受手術切除且攜帶BRAF V600E或V600K突變的III期黑色素瘤患者，採用BRAF標靶藥物達拉非尼合併MEK抑制劑曲美替尼的輔助治療方案，可顯著改善無復發生存期和無遠端轉移生存期，並降低20%的死亡風險。先前發表的主要分析結果顯示，聯合治療12個月可顯著延長無復發生存期。此結果支持了2018年4月美國食品藥物管理局（FDA）核准的治療方案。「美國食品藥物管理局（FDA）已批准達拉非尼聯合曲美替尼用於此適應症。該試驗的5年結果顯示，與安慰劑相比，這種聯合療法可顯著延長患者的無復發生存期和無遠端轉移生存期，」研究人員指出。 「我們需要更長期的數據，包括總存活期的數據。」在這項雙盲試驗中，共870名患者以1:1的比例隨機分組，分別接受每日兩次150毫克達拉非尼聯合每日一次2毫克曲美替尼（n = 438）或兩種匹配的安慰劑（n = 432個月），療程為12個月），療程為12個月。追蹤資料的中位數分別為8.3年和6.9年。據報道，兩組患者的基線特徵均衡良好。

然而，據研究人員稱，黑人患者人數不足。這項長期追蹤分析的關鍵次要終點是總存活期。無復發生存期被評估為主要終點。其他次要終點包括無遠端轉移存活期和安全性。 8 年時，達拉非尼聯合曲美替尼與安慰劑相比，似乎並未帶來顯著的總存活獲益（估計存活率分別為 71% 和 65%；

死亡風險比為 0.80；95% 信賴區間為 0.62–1.01；分層對數秩檢定 P = 0.06）。研究人員在幾個預先設定的亞組中報告了一致的結果，包括 792 例攜帶 BRAF V600E 突變的患者（死亡風險比為 0.75；95% 置信區間為 0.58–0.96）。達拉非尼合併曲美替尼治療組的中位無復發生存期為 93.1 個月，安慰劑組為 16.6 個月（復發或死亡風險比為 0.52；

95% CI = 0.43–0.63）。分別有 28% 和 37% 的患者接受了這些幹預措施，結果出現遠端轉移復發（遠端轉移或死亡的風險比 = 0.56；

95% 信賴區間為 0.44–0.71）。達拉非尼聯合曲美替尼組的 10 年無復發生存率估計為 48%，安慰劑組為 32%。遠處轉移無惡化存活率分別為 63% 和 48%。達拉非尼聯合曲美替尼組 97% 的患者和安慰劑組 88% 的患者記錄到不良事件。兩組分別有 41% 和 13% 的患者發生嚴重不良事件。研究者未觀察到新的安全性訊號。與安慰劑組相比，達拉非尼合併曲美替尼組原發性或繼發性癌症的發生率較高（每 100 患者年事件數：4.0 vs 2.6）。

據研究人員稱，這可能是由於方案規定的皮膚監測以及達拉非尼和曲美替尼組更多患者堅持完成方案所致。然而，研究組中沒有出現死亡病例。最常見的皮膚癌包括基底細胞癌、新發原發性惡性黑色素瘤和鱗狀細胞癌。在每個治療組中，最長追蹤時間超過10年，研究人員得出結論：「與安慰劑相比，達拉非尼聯合曲美替尼輔助治療一年可帶來更好的無復發生存期和無遠處轉移生存期，未發現長期安全性問題，死亡風險比安慰劑低20%（儘管獲益並不顯著生存期和無遠處轉移生存期，未發現長期安全性問題，死亡風險比安慰劑低20%（儘管獲益並不顯著），對於披露BRAF V600E 2%：突變風險也降低了 5%：25%），對於披露BRAF V600E 2%：突變風險也降低了5%：25% 死亡：C5% 的風險還降低了 25%：D5%。這項研究由葛蘭素史克和諾華公司資助。有關研究作者的完整披露信息，請訪問 nejm.org。 1. Long GV、Hauschild A、Santinami M 等：達拉非尼合併曲美替尼輔助治療 III 期黑色素瘤的最終結果。 《新英格蘭醫學雜誌》2024 年 6 月 19 日（線上提前發布）。