Dabrafenib et tramétinib en traitement adjuvant du mélanome de stade III porteur de la mutation BRAF V600 : résultats finaux de l’essai COMBI-AD – The ASCO Post

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Georgina V. Long, MD, PhD, du Melanoma Institute Australia et de l’Université de Sydney, et ses collègues ont présenté l’analyse finale de suivi de l’essai de phase III COMBI-AD lors du congrès annuel de l’ASCO 2024 (résumé 9500) et ont publié leurs résultats dans le New England Journal of Medicine.1 Avec un suivi maximal de plus de 10 ans et un suivi médian de 8 ans, des améliorations continues ont été observées en termes de survie sans rechute et sans métastase à distance, ainsi qu’une réduction de 20 % du risque de décès, grâce à l’association adjuvante de dabrafenib, un agent ciblant BRAF, et de tramétinib, un inhibiteur de MEK, chez les patients atteints d’un mélanome de stade III réséqué et porteurs des mutations BRAF V600E ou V600K. L’analyse primaire, précédemment publiée, avait révélé une durée de survie sans rechute significativement plus longue après 12 mois de traitement par cette association. Ces résultats ont conforté l’approbation de l’étude américaine d’avril 2018.Suite à l’approbation par la FDA de l’association dabrafénib-tramétinib dans ce contexte, les résultats à 5 ans de cet essai ont montré que le traitement adjuvant par cette association entraînait une survie sans rechute et une survie sans métastase à distance plus longues que le placebo, ont indiqué les investigateurs. « Des données à plus long terme étaient nécessaires, notamment concernant la survie globale. » Dans cet essai en double aveugle, 870 patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit 150 mg de dabrafénib deux fois par jour et 2 mg de tramétinib une fois par jour (n = 438), soit deux placebos appariés (n = 432) pendant 12 mois. Les données de suivi ont été fournies pour des durées médianes respectives de 8,3 et 6,9 ans. Les caractéristiques initiales étaient bien équilibrées entre les deux groupes.

Cependant, selon les investigateurs, les patients noirs étaient sous-représentés. Le critère d’évaluation secondaire principal de cette analyse de suivi à long terme était la survie globale. La survie sans rechute était évaluée comme critère d’évaluation principal. Les autres critères d’évaluation secondaires comprenaient la survie sans métastase à distance et la tolérance. À 8 ans, l’association dabrafenib plus tramétinib par rapport au placebo semblait conférer un bénéfice non significatif en termes de survie globale (taux estimé : 71 % contre 65 %).

Le rapport de risque de décès était de 0,80 (intervalle de confiance à 95 % : 0,62–1,01 ; test du log-rank stratifié : p = 0,06). Les investigateurs ont rapporté des résultats cohérents dans plusieurs sous-groupes prédéfinis, notamment chez les 792 patients porteurs d’une mutation BRAF V600E (RR de décès : 0,75 ; IC à 95 % : 0,58–0,96). La durée médiane de survie sans rechute était de 93,1 mois avec le dabrafénib associé au tramétinib et de 16,6 mois avec le placebo (RR de rechute ou de décès : 0,52 ; IC à 95 % : 0,62–1,01).

IC à 95 % = 0,43–0,63). Au total, 28 % et 37 % des patients ayant reçu ces interventions, respectivement, ont présenté une rechute avec métastase à distance (HR pour métastase à distance ou décès = 0,56 ;

IC à 95 % = 0,44–0,71). Le taux de survie sans rechute estimé à 10 ans était de 48 % avec le dabrafénib associé au tramétinib et de 32 % avec le placebo. Concernant la survie sans métastase à distance, les taux étaient respectivement de 63 % et 48 %. Des événements indésirables ont été documentés chez 97 % des patients traités par dabrafénib associé au tramétinib et chez 88 % de ceux ayant reçu le placebo. Un événement indésirable grave a été observé dans 41 % et 13 % des groupes de traitement, respectivement. Les investigateurs n’ont observé aucun nouveau signal de sécurité. Une incidence plus élevée de cancers primitifs ou secondaires a été rapportée avec le dabrafénib associé au tramétinib par rapport au placebo (événements pour 100 patients-années : 4,0 contre 2,6).

Selon les investigateurs, ce résultat était probablement dû à la surveillance cutanée obligatoire prévue par le protocole et au maintien d’un plus grand nombre de patients sous protocole dans le groupe dabrafénib et tramétinib. Cependant, aucun décès n’a été observé dans ce groupe. Les cancers cutanés les plus fréquemment documentés étaient le carcinome basocellulaire, le mélanome malin primitif d’apparition récente et le carcinome épidermoïde. Avec un suivi maximal de plus de 10 ans dans chaque groupe, les investigateurs ont conclu : « Un an de traitement adjuvant par dabrafénib et tramétinib était associé à une meilleure survie sans rechute et une meilleure survie sans métastase à distance que les placebos, à l’absence de problèmes de sécurité à long terme et à une réduction de 20 % du risque de décès par rapport aux placebos (bien que le bénéfice ne soit pas statistiquement significatif), ainsi qu’à une réduction de 25 % du risque de décès chez les patients atteints d’un mélanome porteur de la mutation BRAF V600E. » DÉCLARATION :Cette étude a été financée par GlaxoSmithKline et Novartis. Pour consulter l’intégralité des déclarations des auteurs de l’étude, rendez-vous sur nejm.org. 1. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. : Résultats finaux de l’association dabrafenib et tramétinib en traitement adjuvant du mélanome de stade III. N Engl J Med. 19 juin 2024 (publication anticipée en ligne).