Terapi Adjuvan Dabrafenib Plus Trametinib untuk Melanoma Stadium III dengan Mutasi BRAF V600: Hasil Akhir Uji Klinis COMBI-AD – The ASCO Post

Isi Artikel Lengkap

Georgina V. Long, MD, PhD, dari Melanoma Institute Australia dan University of Sydney, dan rekan-rekannya melaporkan analisis tindak lanjut akhir dari uji coba fase III COMBI-AD pada Pertemuan Tahunan ASCO 2024 (Abstrak 9500) dan mempublikasikan temuan mereka di The New England Journal of Medicine.¹ Dengan tindak lanjut maksimum lebih dari 10 tahun, dan tindak lanjut median 8 tahun, perbaikan berkelanjutan terlihat pada kelangsungan hidup bebas kekambuhan dan bebas metastasis jauh, serta risiko kematian 20% lebih rendah, dengan kombinasi ajuvan agen yang ditargetkan BRAF dabrafenib ditambah inhibitor MEK trametinib pada pasien dengan melanoma stadium III yang telah dioperasi dan mutasi BRAF V600E atau V600K. Analisis primer yang dilaporkan sebelumnya mengungkapkan durasi kelangsungan hidup bebas kekambuhan yang secara signifikan lebih lama dengan 12 bulan pengobatan dengan kombinasi tersebut. Hal ini mendukung keputusan AS pada April 2018.“Setelah persetujuan Badan Pengawas Obat dan Makanan (FDA) untuk dabrafenib ditambah trametinib dalam konteks ini, hasil uji coba selama 5 tahun menunjukkan bahwa terapi ajuvan dengan kombinasi ini menghasilkan kelangsungan hidup bebas kekambuhan dan bebas metastasis jauh yang lebih lama daripada plasebo,” kata para peneliti. “Diperlukan data jangka panjang, termasuk data mengenai kelangsungan hidup secara keseluruhan.” Dalam uji coba buta ganda ini, total 870 pasien secara acak ditugaskan dengan rasio 1:1 untuk menerima 150 mg dabrafenib dua kali sehari ditambah 2 mg trametinib sekali sehari (n = 438) atau dua plasebo yang sesuai (n = 432) selama 12 bulan. Data tindak lanjut diberikan untuk durasi median masing-masing 8,3 dan 6,9 tahun. Karakteristik dasar dilaporkan seimbang antara kedua kelompok;

Namun, menurut para peneliti, pasien kulit hitam kurang terwakili. Titik akhir sekunder utama untuk analisis tindak lanjut jangka panjang ini adalah kelangsungan hidup keseluruhan. Kelangsungan hidup bebas kekambuhan dievaluasi sebagai titik akhir primer. Titik akhir sekunder lainnya termasuk kelangsungan hidup bebas metastasis jauh dan keamanan. Pada 8 tahun, dabrafenib ditambah trametinib dibandingkan plasebo tampaknya memberikan manfaat kelangsungan hidup keseluruhan yang tidak signifikan (perkiraan angka, 71% vs 65%;

Rasio bahaya untuk kematian = 0,80; interval kepercayaan 95% = 0,62–1,01; log-rank terstratifikasi P = 0,06). Para peneliti melaporkan hasil yang konsisten di beberapa subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya, termasuk 792 pasien yang memiliki mutasi BRAF V600E (HR untuk kematian = 0,75; 95% CI = 0,58–0,96). Durasi median kelangsungan hidup bebas kekambuhan adalah 93,1 bulan dengan dabrafenib plus trametinib dan 16,6 bulan dengan plasebo (HR untuk kekambuhan atau kematian = 0,52;

95% CI = 0,43–0,63). Sebanyak 28% dan 37% pasien yang menerima intervensi ini, masing-masing, mengalami kekambuhan dengan metastasis jauh (HR untuk metastasis jauh atau kematian = 0,56;

95% CI = 0,44–0,71). Perkiraan angka kelangsungan hidup bebas kekambuhan 10 tahun adalah 48% dengan dabrafenib plus trametinib dan 32% dengan plasebo. Sedangkan untuk kelangsungan hidup bebas metastasis jauh, angkanya masing-masing adalah 63% dan 48%. Kejadian buruk didokumentasikan pada 97% pasien yang diobati dengan dabrafenib plus trametinib dan pada 88% pasien yang menerima plasebo. Sebanyak 41% dan 13% dari kelompok pengobatan ini, masing-masing, mengalami kejadian buruk yang serius. Para peneliti tidak mengamati sinyal keamanan baru. Insiden kanker primer atau sekunder yang lebih tinggi dilaporkan dengan dabrafenib plus trametinib dibandingkan dengan plasebo (kejadian per 100 pasien-tahun: 4,0 vs 2,6);

Menurut para peneliti, ini kemungkinan merupakan hasil dari pengawasan kulit yang diwajibkan oleh protokol dan lebih banyak pasien yang tetap mengikuti protokol dari kelompok dabrafenib dan trametinib. Namun, tidak ada yang menyebabkan kematian di kelompok penelitian. Kanker kulit, termasuk karsinoma sel basal, melanoma ganas primer baru, dan karsinoma sel skuamosa, paling sering didokumentasikan. Dengan tindak lanjut maksimal lebih dari 10 tahun pada setiap kelompok, para peneliti menyimpulkan: “Satu tahun terapi ajuvan dengan dabrafenib plus trametinib dikaitkan dengan kelangsungan hidup bebas kekambuhan dan kelangsungan hidup bebas metastasis jauh yang lebih baik daripada plasebo, tidak ada masalah keamanan jangka panjang, dan risiko kematian 20% lebih rendah daripada plasebo (walaupun manfaatnya tidak signifikan), serta risiko kematian 25% lebih rendah di antara pasien dengan melanoma dengan mutasi BRAF V600E.” PENGUNGKAPAN:Penelitian ini didanai oleh GlaxoSmithKline dan Novartis. Untuk pengungkapan lengkap penulis penelitian, kunjungi nejm.org. 1. Long GV, Hauschild A, Santinami M, dkk: Hasil akhir untuk dabrafenib adjuvan plus trametinib pada melanoma stadium III. N Engl J Med. 19 Juni 2024 (rilis awal daring).