ステージIII BRAF V600変異型黒色腫に対するダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法のCOMBI-AD試験最終結果 – ASCO Post

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オーストラリア黒色腫研究所およびシドニー大学のジョージナ・V・ロング医師（医学博士）らは、第III相COMBI-AD試験の最終追跡調査解析を2024年ASCO年次総会（抄録9500）で発表し、その結果をニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に掲載した。1 最長10年以上の追跡期間と中央値8年の追跡期間で、切除されたステージIII黒色腫でBRAF V600EまたはV600K変異を有する患者において、BRAF標的薬ダブラフェニブとMEK阻害剤トラメチニブの併用療法により、再発および遠隔転移のない生存期間が継続的に改善し、死亡リスクが20%低下することが示された。以前に報告された主要解析では、併用療法による12ヶ月の治療で再発のない生存期間が有意に長くなることが明らかになった。これは、2018年4月の米国米国食品医薬品局によるダブラフェニブとトラメチニブの併用療法の承認は、この状況下で行われた。「この試験の5年間の結果では、この併用療法による補助療法は、プラセボよりも再発のない生存期間と遠隔転移のない生存期間を長くすることが示された」と研究者らは述べた。「全生存期間に関するデータを含め、より長期のデータが必要であった。」この二重盲検試験では、合計870人の患者が1:1の比率でランダムに割り付けられ、150mgのダブラフェニブを1日2回と2mgのトラメチニブを1日1回投与する群（n = 438）または2つのプラセボを投与する群（n = 432）に12か月間投与された。追跡調査データは、それぞれ中央値で8.3年と6.9年の期間について提供された。ベースライン特性は、両群間でバランスが取れていると報告された。

しかし、研究者らによると、黒人患者は過小評価されていた。この長期追跡分析の主要な副次的エンドポイントは全生存期間であった。再発のない生存期間が主要エンドポイントとして評価された。その他の副次的エンドポイントには、遠隔転移のない生存期間と安全性が含まれた。8年後、ダブラフェニブ＋トラメチニブとプラセボを比較すると、全生存期間に有意ではないベネフィットがもたらされたようであった（推定率、71％対65％）。

死亡のハザード比 = 0.80、95% 信頼区間 = 0.62–1.01、層別ログランク P = 0.06)。研究者らは、BRAF V600E 変異を有する 792 人の患者を含む、事前に規定されたいくつかのサブグループ全体で一貫した結果を報告した (死亡の HR = 0.75、95% CI = 0.58–0.96)。再発のない生存期間の中央値は、ダブラフェニブとトラメチニブの併用で 93.1 か月、プラセボで 16.6 か月であった (再発または死亡の HR = 0.52、

95% CI = 0.43–0.63）。これらの介入を受けた患者のうち、それぞれ 28% と 37% が遠隔転移を伴う再発を経験しました (遠隔転移または死亡の HR = 0.56;

95% CI = 0.44–0.71)。推定10年無再発生存率は、ダブラフェニブ＋トラメチニブ群で48%、プラセボ群で32%でした。遠隔転移のない生存率については、それぞれ63%と48%でした。有害事象は、ダブラフェニブ＋トラメチニブで治療された患者の97%、プラセボを投与された患者の88%で記録されました。これらの治療群のそれぞれ41%と13%で重篤な有害事象が発生しました。研究者らは、新たな安全性シグナルは観察しませんでした。ダブラフェニブ＋トラメチニブ群では、プラセボ群と比較して、原発性または二次性癌の発生率が高いことが報告されました（100患者年あたりのイベント数：4.0対2.6）。

研究者らによると、これはプロトコルで義務付けられた皮膚の監視と、ダブラフェニブとトラメチニブの投与群でプロトコルを遵守した患者が多かったことの結果である可能性が高い。しかし、治験群では死亡に至った症例はなかった。基底細胞癌、新規原発性悪性黒色腫、扁平上皮癌などの皮膚癌が最も多く記録された。各群で最長10年以上の追跡調査を行った研究者らは、「ダブラフェニブとトラメチニブによる1年間の補助療法は、プラセボと比較して無再発生存率と遠隔転移のない生存率が向上し、長期的な安全性に関する懸念はなく、プラセボと比較して死亡リスクが20%低く（ただし、その効果は有意ではなかった）、BRAF V600E変異を有する黒色腫患者では死亡リスクが25%低かった」と結論付けた。開示：この研究はグラクソ・スミスクラインとノバルティスの資金提供を受けて実施されました。研究著者の完全な開示については、nejm.orgをご覧ください。1.Long GV、Hauschild A、Santinami M、et al：ステージIII黒色腫に対する補助療法としてのダブラフェニブとトラメチニブの最終結果。N Engl J Med.2024年6月19日（オンライン早期公開）。