Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib untuk Keputusan Akhir Percubaan COMBI-AD BRAF V600–Melanoma Bermutasi Tahap III – The ASCO Post

Kandungan Artikel Penuh

Georgina V.Long, MD, PhD, dari Institut Melanoma Australia dan Universiti Sydney, dan rakan-rakannya melaporkan analisis susulan akhir percubaan COMBI-AD fasa III pada Mesyuarat Tahunan ASCO 2024 (Abstrak 9500) dan menerbitkan penemuan mereka dalam The New England Journal of Medicine.1 Dengan susulan maksimum lebih daripada 10 tahun, dan susulan median selama 8 tahun, peningkatan berterusan dilihat dalam survival bebas kambuh dan bebas metastasis jauh, serta risiko kematian 20% lebih rendah, dengan kombinasi adjuvan agen sasaran BRAF dabrafenib ditambah perencat MEK trametinib pada pesakit dengan melanoma tahap III yang direseksi dan mutasi BRAF V600E atau V600K. Analisis primer yang dilaporkan sebelum ini mendedahkan tempoh survival bebas kambuh yang jauh lebih lama dengan rawatan selama 12 bulan dengan kombinasi tersebut. Ia menyokong April 2018 A.S.”Kelulusan Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan untuk dabrafenib dan trametinib dalam keadaan ini.” Keputusan 5 tahun percubaan ini menunjukkan bahawa terapi adjuvan dengan kombinasi ini menghasilkan kelangsungan hidup bebas kambuh yang lebih lama dan kelangsungan hidup bebas metastasis jauh daripada plasebo,” kata para penyiasat. “Data jangka panjang diperlukan, termasuk data mengenai kelangsungan hidup keseluruhan.” Dalam percubaan dua buta ini, sejumlah 870 pesakit secara rawak ditugaskan dalam nisbah 1: 1 untuk menerima sama ada 150 mg dabrafenib dua kali sehari ditambah 2 mg trametinib sekali sehari (n = 438) atau dua plasebo yang sepadan (n = 432) selama 12 bulan. Data susulan disediakan untuk tempoh median masing-masing 8.3 dan 6.9 tahun. Ciri-ciri asas dilaporkan seimbang antara kumpulan;

Walau bagaimanapun, menurut penyiasat, pesakit Kulit Hitam kurang diwakili. Titik akhir sekunder utama untuk analisis susulan jangka panjang ini ialah kelangsungan hidup keseluruhan. Kelangsungan hidup bebas kambuh dinilai sebagai titik akhir utama. Titik akhir sekunder lain termasuk kelangsungan hidup bebas metastasis jauh dan keselamatan. Pada usia 8 tahun, dabrafenib campur trametinib berbanding plasebo seolah-olah memberikan manfaat kelangsungan hidup keseluruhan yang tidak signifikan (kadar anggaran, 71% vs 65%;

Nisbah bahaya untuk kematian = 0.80; selang keyakinan 95% = 0.62–1.01; kedudukan log berstrata P = .06). Penyiasat melaporkan keputusan yang konsisten merentasi beberapa subkumpulan yang telah ditentukan, termasuk 792 pesakit yang mempunyai mutasi BRAF V600E (HR untuk kematian = 0.75; 95% CI = 0.58–0.96). Tempoh median kelangsungan hidup bebas kambuh ialah 93.1 bulan dengan dabrafenib campur trametinib dan 16.6 bulan dengan plasebo (HR untuk kambuh atau kematian = 0.52;

95% CI = 0.43–0.63). Sebanyak 28% dan 37% pesakit yang menerima intervensi ini masing-masing mengalami kambuh semula dengan metastasis jauh (HR untuk metastasis jauh atau kematian = 0.56;

95% CI = 0.44–0.71). Anggaran kadar survival bebas kambuh selama 10 tahun adalah 48% dengan dabrafenib campur trametinib dan 32% dengan plasebo. Bagi survival bebas metastasis jauh, kadarnya masing-masing adalah 63% dan 48%. Peristiwa buruk telah didokumenkan dalam 97% pesakit yang dirawat dengan dabrafenib campur trametinib dan dalam 88% mereka yang menerima plasebo. Sebanyak 41% dan 13% daripada kumpulan rawatan ini masing-masing mengalami peristiwa buruk yang serius. Penyiasat tidak memerhatikan sebarang isyarat keselamatan baharu. Insiden kanser primer atau sekunder yang lebih tinggi telah dilaporkan dengan dabrafenib campur trametinib berbanding plasebo (peristiwa setiap 100 tahun pesakit: 4.0 vs 2.6);

Menurut penyiasat, ini mungkin disebabkan oleh pengawasan kulit yang diwajibkan oleh protokol dan lebih ramai pesakit yang kekal mengikuti protokol daripada kumpulan dabrafenib dan trametinib. Walau bagaimanapun, tiada satu pun yang menyebabkan kematian dalam kumpulan penyiasatan. Kanser kulit, termasuk karsinoma sel basal, melanoma malignan primer baharu, dan karsinoma sel skuamosa, paling kerap didokumenkan. Dengan susulan maksimum lebih daripada 10 tahun pada setiap kumpulan, penyiasat menyimpulkan: “Satu tahun terapi adjuvan dengan dabrafenib campur trametinib dikaitkan dengan kelangsungan hidup bebas kambuh yang lebih baik dan kelangsungan hidup bebas metastasis jauh daripada plasebo, tiada kebimbangan keselamatan jangka panjang, dan risiko kematian 20% lebih rendah daripada plasebo (walaupun manfaatnya tidak ketara), serta risiko kematian 25% lebih rendah di kalangan pesakit melanoma dengan mutasi BRAF V600E.” PENDEDAHAN:Kajian ini dibiayai oleh GlaxoSmithKline dan Novartis. Untuk pendedahan penuh penulis kajian, sila layari nejm.org.1.Long GV, Hauschild A, Santinami M, dkk: Keputusan akhir untuk dabrafenib adjuvan campur trametinib dalam melanoma peringkat III.N Engl J Med.19 Jun 2024 (keluaran awal dalam talian).