Dabrafenibe adjuvante em combinação com trametinibe para melanoma em estágio III com mutação BRAF V600: Resultados finais do estudo COMBI-AD – The ASCO Post

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Georgina V. Long, MD, PhD, do Instituto de Melanoma da Austrália e da Universidade de Sydney, e seus colegas apresentaram a análise final de acompanhamento do estudo de fase III COMBI-AD na Reunião Anual da ASCO de 2024 (Resumo 9500) e publicaram suas descobertas no The New England Journal of Medicine.1 Com um acompanhamento máximo de mais de 10 anos e um acompanhamento mediano de 8 anos, observaram-se melhorias contínuas na sobrevida livre de recidiva e na sobrevida livre de metástases à distância, bem como uma redução de 20% no risco de morte, com a combinação adjuvante do agente direcionado ao BRAF, dabrafenibe, mais o inibidor de MEK, trametinibe, em pacientes com melanoma em estágio III ressecado e mutações BRAF V600E ou V600K. A análise primária relatada anteriormente revelou uma duração significativamente maior de sobrevida livre de recidiva com 12 meses de tratamento com a combinação. Isso corroborou a decisão de abril de 2018 nos EUA.“A aprovação da Food and Drug Administration (FDA) para o uso de dabrafenibe em combinação com trametinibe nesse contexto”, observaram os pesquisadores. “Os resultados de 5 anos deste estudo mostraram que a terapia adjuvante com essa combinação resultou em maior sobrevida livre de recidiva e sobrevida livre de metástases à distância do que os placebos. São necessários dados de longo prazo, incluindo dados sobre sobrevida global.” Neste estudo duplo-cego, um total de 870 pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 para receber 150 mg de dabrafenibe duas vezes ao dia mais 2 mg de trametinibe uma vez ao dia (n = 438) ou dois placebos correspondentes (n = 432) por 12 meses. Os dados de acompanhamento foram fornecidos para durações medianas de 8,3 e 6,9 ​​anos, respectivamente. As características basais foram consideradas bem equilibradas entre os grupos;

No entanto, de acordo com os investigadores, os pacientes negros estavam sub-representados. O principal objetivo secundário desta análise de acompanhamento a longo prazo foi a sobrevida global. A sobrevida livre de recidiva foi avaliada como o objetivo primário. Outros objetivos secundários incluíram a sobrevida livre de metástases à distância e a segurança. Aos 8 anos, a combinação de dabrafenibe e trametinibe, em comparação com os placebos, pareceu conferir um benefício não significativo na sobrevida global (taxa estimada de 71% vs. 65%).

razão de risco para morte = 0,80; intervalo de confiança de 95% = 0,62–1,01; teste log-rank estratificado P = 0,06). Os investigadores relataram resultados consistentes em vários subgrupos pré-especificados, incluindo os 792 pacientes portadores de uma mutação BRAF V600E (razão de risco para morte = 0,75; IC 95% = 0,58–0,96). A duração mediana da sobrevida livre de recidiva foi de 93,1 meses com dabrafenibe mais trametinibe e 16,6 meses com placebo (razão de risco para recidiva ou morte = 0,52;

IC 95% = 0,43–0,63). Um total de 28% e 37% dos pacientes que receberam essas intervenções, respectivamente, apresentaram recidiva com metástase à distância (HR para metástase à distância ou morte = 0,56;

IC 95% = 0,44–0,71). A taxa estimada de sobrevida livre de recidiva em 10 anos foi de 48% com dabrafenibe mais trametinibe e 32% com placebo. Quanto à sobrevida livre de metástases à distância, as taxas foram de 63% e 48%, respectivamente. Eventos adversos foram documentados em 97% dos pacientes tratados com dabrafenibe mais trametinibe e em 88% daqueles que receberam placebo. Um total de 41% e 13% desses braços de tratamento, respectivamente, apresentaram um evento adverso grave. Os investigadores não observaram novos sinais de segurança. Uma maior incidência de câncer primário ou secundário foi relatada com dabrafenibe mais trametinibe em comparação com o placebo (eventos por 100 pacientes-ano: 4,0 vs. 2,6);

Segundo os investigadores, este resultado provavelmente se deveu à vigilância cutânea obrigatória pelo protocolo e ao maior número de pacientes que permaneceram em tratamento no braço do dabrafenibe e trametinibe. No entanto, nenhum caso levou ao óbito no braço experimental. Os cânceres de pele mais frequentemente documentados foram carcinoma basocelular, melanoma maligno primário recente e carcinoma espinocelular. Com um acompanhamento máximo de mais de 10 anos em cada braço, os investigadores concluíram: “Um ano de terapia adjuvante com dabrafenibe mais trametinibe foi associado a uma melhor sobrevida livre de recidiva e sobrevida livre de metástases à distância do que os placebos, sem preocupações de segurança a longo prazo e um risco de morte 20% menor do que os placebos (embora o benefício não tenha sido estatisticamente significativo), bem como um risco de morte 25% menor entre pacientes com melanoma com mutação BRAF V600E.” DECLARAÇÃO:O estudo foi financiado pela GlaxoSmithKline e Novartis. Para obter informações completas sobre os autores do estudo, visite nejm.org. 1. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al: Resultados finais para dabrafenibe adjuvante mais trametinibe no melanoma em estágio III. N Engl J Med. 19 de junho de 2024 (publicação antecipada online).