Adjuvante Therapie mit Dabrafenib plus Trametinib bei Melanomen mit BRAF-V600-Mutation im Stadium III: Endergebnisse der COMBI-AD-Studie – The ASCO Post

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Georgina V. Long, MD, PhD, vom Melanoma Institute Australia und der Universität Sydney, und ihre Kollegen präsentierten die finale Follow-up-Analyse der Phase-III-Studie COMBI-AD auf der ASCO-Jahrestagung 2024 (Abstract 9500) und veröffentlichten ihre Ergebnisse im New England Journal of Medicine.¹ Bei einer maximalen Nachbeobachtungszeit von über 10 Jahren und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren zeigten sich anhaltende Verbesserungen im rezidivfreien und fernmetastasenfreien Überleben sowie ein um 20 % reduziertes Sterberisiko durch die adjuvante Kombination des BRAF-gerichteten Wirkstoffs Dabrafenib mit dem MEK-Inhibitor Trametinib bei Patienten mit reseziertem Melanom im Stadium III und BRAF-V600E- oder V600K-Mutationen. Die zuvor veröffentlichte Primäranalyse ergab eine signifikant längere rezidivfreie Überlebenszeit nach 12-monatiger Behandlung mit der Kombination. Die Studie unterstützte die Zulassung der Therapie durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA im April 2018.Die Zulassung von Dabrafenib plus Trametinib durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA in dieser Indikation wurde bestätigt. Die 5-Jahres-Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die adjuvante Therapie mit dieser Kombination zu einem längeren rezidivfreien Überleben und metastasenfreien Überleben im Vergleich zu Placebo führte“, bemerkten die Studienleiter. „Längerfristige Daten, einschließlich Daten zum Gesamtüberleben, waren erforderlich.“ In dieser doppelblinden Studie wurden insgesamt 870 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder zweimal täglich 150 mg Dabrafenib plus einmal täglich 2 mg Trametinib (n = 438) oder zwei entsprechende Placebos (n = 432) über 12 Monate. Die Nachbeobachtungsdaten betrugen mediane Zeiträume von 8,3 bzw. 6,9 Jahren. Die Ausgangsmerkmale waren in beiden Studienarmen gut vergleichbar.

Laut den Forschern waren schwarze Patienten jedoch unterrepräsentiert. Der wichtigste sekundäre Endpunkt dieser Langzeit-Follow-up-Analyse war das Gesamtüberleben. Das rezidivfreie Überleben wurde als primärer Endpunkt bewertet. Weitere sekundäre Endpunkte umfassten das metastasenfreie Überleben und die Sicherheit. Nach 8 Jahren schien Dabrafenib plus Trametinib im Vergleich zu Placebo einen nicht signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben zu bieten (geschätzte Rate: 71 % vs. 65 %).

Die Hazard Ratio für Tod betrug 0,80 (95%-Konfidenzintervall: 0,62–1,01; stratifizierter Log-Rank-Test: p = 0,06). Die Studienautoren berichteten über konsistente Ergebnisse in mehreren vordefinierten Subgruppen, darunter die 792 Patienten mit einer BRAF-V600E-Mutation (HR für Tod = 0,75; 95%-KI: 0,58–0,96). Die mediane Dauer des rezidivfreien Überlebens betrug 93,1 Monate unter Dabrafenib plus Trametinib und 16,6 Monate unter Placebo (HR für Rezidiv oder Tod = 0,52;

95 % KI = 0,43–0,63). Bei insgesamt 28 % bzw. 37 % der Patienten, die diese Interventionen erhielten, trat ein Rezidiv mit Fernmetastasen auf (HR für Fernmetastasen oder Tod = 0,56;

(95 %-KI = 0,44–0,71). Die geschätzte 10-Jahres-Rezidivfreiheit betrug 48 % unter Dabrafenib plus Trametinib und 32 % unter Placebo. Die Raten für metastasenfreies Überleben lagen bei 63 % bzw. 48 %. Nebenwirkungen wurden bei 97 % der mit Dabrafenib plus Trametinib behandelten Patienten und bei 88 % der Patienten unter Placebo dokumentiert. In 41 % bzw. 13 % dieser Behandlungsgruppen traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Die Prüfärzte beobachteten keine neuen Sicherheitssignale. Unter Dabrafenib plus Trametinib wurde im Vergleich zu Placebo eine höhere Inzidenz von primären oder sekundären Krebserkrankungen berichtet (Ereignisse pro 100 Patientenjahre: 4,0 vs. 2,6).

Laut den Prüfärzten war dies wahrscheinlich auf die protokollgemäße Hautüberwachung und die höhere Anzahl an Patienten zurückzuführen, die im Dabrafenib- und Trametinib-Arm weiterhin an der Studie teilnahmen. Im Studienarm traten jedoch keine Todesfälle auf. Am häufigsten wurden Hautkrebserkrankungen dokumentiert, darunter Basalzellkarzinome, neu aufgetretene primäre maligne Melanome und Plattenepithelkarzinome. Nach einer maximalen Nachbeobachtungszeit von über 10 Jahren in jedem Studienarm kamen die Prüfärzte zu dem Schluss: „Eine einjährige adjuvante Therapie mit Dabrafenib plus Trametinib war im Vergleich zu Placebo mit einem besseren rezidivfreien und metastasenfreien Überleben, keinen langfristigen Sicherheitsbedenken und einem um 20 % geringeren Sterberisiko verbunden (wobei der Vorteil statistisch nicht signifikant war). Bei Patienten mit Melanom und einer BRAF-V600E-Mutation war das Sterberisiko um 25 % geringer.“ Offenlegung:Die Studie wurde von GlaxoSmithKline und Novartis finanziert. Vollständige Angaben zu den Interessenkonflikten der Studienautoren finden Sie unter nejm.org. 1. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al.: Endergebnisse der adjuvanten Therapie mit Dabrafenib plus Trametinib bei Melanomen im Stadium III. N Engl J Med. 19. Juni 2024 (Online-Vorabveröffentlichung).