Tablet TOFACITINIB, salut selaput [AvKARE]

Isi Artikel Lengkap

Kode NDC: 73190-100-60, 73190-101-60 Kategori: LABEL OBAT RESEP MANUSIA Status Pemasaran: Aplikasi Obat Baru Singkat Jika Anda adalah konsumen atau pasien, silakan kunjungi versi ini. Unduh INFO LABEL OBAT: PDF XML Label Resmi (Ramah Printer) RINGKASAN INFORMASI PERESEPAN Tablet TOFACITINIB, untuk penggunaan oral Ringkasan ini tidak mencakup semua informasi yang diperlukan untuk menggunakan TABLET TOFACITINIB dengan aman dan efektif. Lihat informasi peresepan lengkap untuk TABLET TOFACITINIB. Persetujuan Awal AS: 2012 PERINGATAN: INFEKSI SERIUS, KEMATIAN, KEGANASAN, KEJADIAN KARDIOVASKULAR MERUGIKAN UTAMA, dan TROMBOSIS Lihat informasi peresepan lengkap untuk peringatan lengkap dalam kotak. Peningkatan risiko infeksi bakteri, jamur, virus, dan serius infeksi oportunistik, termasuk tuberkulosis (TB), yang menyebabkan rawat inap atau kematian.Hentikan pengobatan tablet tofacitinib jika terjadi infeksi serius sampai infeksi terkendali. Lakukan tes TB laten sebelum dan selama terapi;

(5.1) Tingkat kematian akibat semua penyebab lebih tinggi, termasuk kematian kardiovaskular (KV) mendadak dengan tablet tofacitinib dibandingkan dengan penghambat TNF pada pasien rheumatoid arthritis (RA). (5.2) Kanker telah terjadi pada pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib. Tingkat limfoma dan kanker paru-paru lebih tinggi dengan tablet tofacitinib dibandingkan dengan penghambat TNF pada pasien RA. (5.3) Tingkat kejadian KV yang merugikan (didefinisikan sebagai kematian KV, infark miokard, dan stroke) lebih tinggi dengan tablet tofacitinib dibandingkan dengan penghambat TNF pada pasien RA. (5.4) Trombosis telah terjadi pada pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib. Peningkatan kejadian emboli paru, trombosis vena dan arteri dengan tablet tofacitinib dibandingkan dengan penghambat TNF pada pasien RA.( 5.5) PERUBAHAN BESAR TERBARU Peringatan Kotak 10/2025 Indikasi dan Penggunaan, Artritis Psoriatik ( 1.2) 10/2025 Dosis dan Pemberian, Dosis yang Direkomendasikan pada Pasien Anak Usia 2 Tahun ke Atas dengan Artritis Psoriatik atau Artritis Idiopatik Juvenil dengan Perjalanan Poliartikular ( 2.4) 10/2025 Peringatan dan Pencegahan, Infeksi Serius ( 5.1) 03/2026 INDIKASI DAN PENGGUNAAN Tablet Tofacitinib adalah penghambat Janus kinase (JAK). Tablet Tofacitinib diindikasikan untuk pengobatan pasien dewasa dengan: Artritis reumatoid (RA) aktif sedang hingga berat, yang memiliki respons yang tidak memadai atau intoleransi terhadap satu atau lebih penghambat TNF. Artritis psoriatik (PsA) aktif, yang memiliki respons yang tidak memadai atau intoleransi terhadap satu atau lebih penghambat TNF. Aktif spondilitis ankilosa (AS), yang memiliki respons yang tidak memadai atau intoleransi terhadap satu atau lebih penghambat TNF.Kolitis ulseratif (UC) aktif sedang hingga berat, yang memiliki respons tidak memadai atau intoleransi terhadap satu atau lebih penghambat TNF. Tablet tofacitinib diindikasikan untuk pengobatan pasien anak usia 2 tahun ke atas dengan: PsA aktif, yang memiliki respons tidak memadai atau intoleransi terhadap satu atau lebih penghambat TNF. Artritis idiopatik juvenil poliartikular aktif (pcJIA), yang memiliki respons tidak memadai atau intoleransi terhadap satu atau lebih penghambat TNF. Batasan Penggunaan: Penggunaan tablet tofacitinib untuk RA, AS, PsA, atau pcJIA dalam kombinasi dengan DMARD biologis atau imunosupresan poten seperti azathioprine dan siklosporin tidak dianjurkan. (1.1, 1.2, 1.3, 1.4) Penggunaan tablet tofacitinib untuk UC dalam kombinasi dengan terapi biologis untuk UC atau dengan imunosupresan poten seperti azathioprine dan siklosporin tidak dianjurkan.( 1.5) DOSIS DAN PEMBERIAN Evaluasi dan Imunisasi yang Direkomendasikan Sebelum Memulai Pengobatan Sebelum memulai pengobatan dengan tablet tofacitinib, pertimbangkan untuk melakukan evaluasi TB aktif dan laten, skrining hepatitis virus, hitung darah lengkap, dan memperbarui imunisasi. Hindari memulai pengobatan dengan tablet tofacitinib jika jumlah limfosit absolut Daftar Isi INFORMASI PERESEPAN LENGKAP: ISI* PERINGATAN: INFEKSI SERIUS, KEMATIAN, KEGANASAN, KEJADIAN KARDIOVASKULAR YANG MERUGIKAN, dan TROMBOSIS 1 INDIKASI DAN PENGGUNAAN 1.1 Artritis Reumatoid 1.2 Artritis Psoriatik 1.3 Spondilitis Ankilosa 1.4 Artritis Idiopatik Remaja dengan Perjalanan Poliartikular 1.5 Kolitis Ulseratif 2 DOSIS DAN PEMBERIAN 2.1 Evaluasi dan Imunisasi yang Direkomendasikan Sebelum 2.2 Petunjuk Pemberian Obat yang Penting 2.3 Dosis yang Direkomendasikan pada Dewasa dengan Artritis ReumatoidArtritis Psoriatik,dan Spondilitis Ankilosa 2.4 Dosis yang Direkomendasikan pada Pasien Anak Usia 2 Tahun ke Atas dengan Artritis Psoriatik atau Artritis Idiopatik Juvenil dengan Perjalanan Poliartikular 2.5 Dosis yang Direkomendasikan pada Dewasa dengan Kolitis Ulseratif 3 BENTUK DAN KEKUATAN DOSIS 4 KONTRAINDIKASI 5 PERINGATAN DAN TINDAKAN PENCEGAHAN 5.1 Infeksi Serius 5.2 Peningkatan Risiko Kematian 5.3 Keganasan dan Gangguan Limfoproliferatif 5.4 Kejadian Kardiovaskular Merugikan Utama 5.5 Trombosis 5.6 Perforasi Gastrointestinal 5.7 Reaksi Hipersensitivitas 5.8 Kelainan Laboratorium 5.9 Vaksinasi 6 REAKSI YANG MERUGIKAN 6.1 Pengalaman Uji Klinis 6.2 Pengalaman Pasca Pemasaran 7 INTERAKSI OBAT 8 PENGGUNAAN PADA POPULASI TERTENTU 8.1 Kehamilan 8.2 Laktasi 8.3 Wanita dan Pria Usia Reproduksi 8.4 Penggunaan pada Anak 8.5 Penggunaan pada Lansia 8.6 Gangguan Ginjal 8.7 Gangguan Hati 10 OVERDOSIS 11 DESKRIPSI 12 KLINISFARMAKOLOGI KLINIS 12.1 Mekanisme Kerja 12.2 Farmakodinamika 12.3 Farmakokinetik 13 TOKSIKOLOGI NONKLINIS 13.1 Karsinogenesis,Mutagenesis, Gangguan Kesuburan 14 STUDI KLINIS 14.1 Studi Klinis pada Artritis Reumatoid 14.2 Studi Klinis pada Artritis Psoriatik 14.3 Studi Klinis pada Spondilitis Ankilosa 14.4 Studi Klinis pada Artritis Idiopatik Juvenil dengan Perjalanan Poliartikular 14.5 Studi Klinis pada Kolitis Ulseratif 14.6 Studi Keamanan pada Dewasa dengan Artritis Reumatoid (Tablet Tofacitinib Versus Penghambat TNF) 16 CARA PENYEDIAAN/PENYIMPANAN DAN PENANGANAN 17 INFORMASI KONSELING PASIEN * Bagian atau subbagian yang dihilangkan dari informasi resep lengkap tidak tercantum. PERINGATAN BERKOTAK (Apa ini?

PERINGATAN: INFEKSI SERIUS, KEMATIAN, KEGANASAN, KEJADIAN KARDIOVASKULAR YANG MERUGIKAN, dan TROMBOSIS INFEKSI SERIUS Pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib memiliki peningkatan risiko terkena infeksi bakteri, jamur, virus, dan oportunistik yang serius, termasuk tuberkulosis (TB), yang dapat menyebabkan rawat inap atau kematian [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.1) dan Reaksi Merugikan (6.1)]. Sebagian besar pasien yang mengalami infeksi ini sedang mengonsumsi imunosupresan bersamaan seperti metotreksat atau kortikosteroid. Infeksi yang dilaporkan meliputi: TB aktif, yang dapat muncul dengan penyakit paru atau ekstrapulmoner. Pasien harus diuji untuk TB laten sebelum penggunaan tablet tofacitinib dan selama terapi. Pengobatan untuk infeksi laten harus dimulai sebelum penggunaan tablet tofacitinib. Infeksi jamur invasif, termasuk kriptokokosis dan pneumosistosis.Pasien dengan infeksi jamur invasif dapat menunjukkan penyakit yang menyebar, bukan terlokalisasi. Infeksi bakteri, virus, termasuk herpes zoster, dan infeksi lainnya disebabkan oleh patogen oportunistik. Risiko dan manfaat pengobatan tablet tofacitinib harus dipertimbangkan dengan cermat sebelum memulai terapi pada pasien dengan infeksi kronis atau berulang. Pasien harus dipantau secara ketat untuk perkembangan tanda dan gejala infeksi selama dan setelah pengobatan tablet tofacitinib, termasuk kemungkinan perkembangan TB pada pasien yang dites negatif untuk infeksi TB laten sebelum memulai terapi. Jika terjadi infeksi serius, hentikan pengobatan tablet tofacitinib sampai infeksi terkendali [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.1)]. ANGKA KEMATIAN Dalam uji coba acak besar,Studi keamanan pasca pemasaran pada pasien rheumatoid arthritis (RA) berusia 50 tahun ke atas dengan setidaknya satu faktor risiko kardiovaskular (CV) yang membandingkan tablet tofacitinib 5 mg atau 10 mg dua kali sehari dengan penghambat faktor nekrosis tumor (TNF), tingkat mortalitas semua penyebab yang lebih tinggi, termasuk kematian CV mendadak, diamati dengan tablet tofacitinib 5 mg atau 10 mg dua kali sehari [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.2)]. Dosis tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari tidak direkomendasikan untuk pengobatan RA, artritis psoriatik (PsA), spondilitis ankilosa (AS), atau artritis idiopatik juvenil poliartikular (pcJIA) [lihat Dosis dan Pemberian (2.3, 2.4)]. KEGANASAN Keganasan, termasuk limfoma dan tumor padat, telah terjadi pada pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib dan penghambat Janus kinase lainnya yang digunakan untuk mengobati kondisi inflamasi. Pada RA pasien,Tingkat keganasan yang lebih tinggi (tidak termasuk kanker kulit non-melanoma (NMSC)) diamati pada pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib 5 mg atau 10 mg dua kali sehari dibandingkan dengan penghambat TNF [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.3)]. Limfoma dan kanker paru-paru diamati dengan tingkat yang lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib 5 mg atau 10 mg dua kali sehari pada pasien RA dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan penghambat TNF. Pasien yang merupakan perokok aktif atau mantan perokok memiliki peningkatan risiko tambahan. KEJADIAN KARDIOVASKULAR YANG MERUGIKAN Pasien RA berusia 50 tahun ke atas dengan setidaknya satu faktor risiko kardiovaskular, yang diobati dengan tablet tofacitinib 5 mg atau 10 mg dua kali sehari, memiliki tingkat kejadian kardiovaskular yang merugikan (MACE) yang lebih tinggi (didefinisikan sebagai kematian kardiovaskular, infark miokard, dan stroke), dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan penghambat TNF.Pasien yang merupakan perokok aktif atau mantan perokok memiliki risiko tambahan yang meningkat. Hentikan penggunaan tablet tofacitinib pada pasien yang pernah mengalami infark miokard atau stroke [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.4)]. TROMBOSIS Trombosis, termasuk emboli paru, trombosis vena dalam, dan trombosis arteri telah terjadi pada pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib dan inhibitor Janus kinase lainnya yang digunakan untuk mengobati kondisi inflamasi. Banyak dari kejadian ini serius dan beberapa mengakibatkan kematian. Pasien RA berusia 50 tahun ke atas dengan setidaknya satu faktor risiko kardiovaskular yang diobati dengan tablet tofacitinib 5 mg atau 10 mg dua kali sehari dibandingkan dengan penghambat TNF menunjukkan peningkatan kejadian ini. Hindari penggunaan tablet tofacitinib pada pasien yang berisiko. Hentikan penggunaan tablet tofacitinib dan segera evaluasi pasien dengan gejala trombosis [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.5)].1 INDIKASI DAN PENGGUNAAN 1.1 Artritis Reumatoid Tablet tofacitinib diindikasikan untuk pengobatan pasien dewasa dengan artritis reumatoid (RA) aktif sedang hingga berat, yang memiliki respons yang tidak memadai atau intoleransi terhadap satu atau lebih penghambat TNF. Batasan Penggunaan Penggunaan tablet tofacitinib dalam kombinasi dengan obat antirheumatik pengubah penyakit biologis (DMARD) atau dengan imunosupresan poten seperti azathioprine dan siklosporin tidak dianjurkan. 1.2 Artritis Psoriatik Tablet tofacitinib diindikasikan untuk pengobatan pasien dewasa dan anak-anak berusia 2 tahun ke atas dengan artritis psoriatik (PsA) aktif, yang memiliki respons yang tidak memadai atau intoleransi terhadap satu atau lebih penghambat TNF. Batasan Penggunaan Penggunaan tablet tofacitinib dalam kombinasi dengan DMARD biologis atau dengan imunosupresan poten seperti azathioprine dan siklosporin tidak dianjurkan.1.3 Spondilitis Ankilosa Tablet tofacitinib diindikasikan untuk pengobatan pasien dewasa dengan spondilitis ankilosa (AS) aktif, yang memiliki respons yang tidak memadai atau intoleransi terhadap satu atau lebih penghambat TNF. Batasan Penggunaan Penggunaan tablet tofacitinib dalam kombinasi dengan DMARD biologis atau imunosupresan poten seperti azathioprine dan siklosporin tidak dianjurkan. 1.4 Artritis Idiopatik Juvenil dengan Perjalanan Poliartikular Tablet tofacitinib diindikasikan untuk pengobatan pasien anak usia 2 tahun ke atas dengan artritis idiopatik juvenil (pcJIA) aktif dengan perjalanan poliartikular, yang memiliki respons yang tidak memadai atau intoleransi terhadap satu atau lebih penghambat TNF. Batasan Penggunaan Penggunaan tablet tofacitinib dalam kombinasi dengan DMARD biologis atau dengan imunosupresan poten seperti azathioprine dan siklosporin tidak dianjurkan.1.5 Kolitis Ulseratif Tablet Tofacitinib diindikasikan untuk pengobatan pasien dewasa dengan kolitis ulseratif (UC) aktif sedang hingga berat, yang memiliki respons yang tidak memadai atau intoleransi terhadap satu atau lebih penghambat TNF. Batasan Penggunaan Penggunaan tablet tofacitinib dalam kombinasi dengan terapi biologis untuk UC atau dengan imunosupresan poten seperti azathioprine dan siklosporin tidak dianjurkan. 2 DOSIS DAN PEMBERIAN 2.1 Evaluasi dan Imunisasi yang Direkomendasikan Sebelum Memulai Pengobatan Sebelum memulai pengobatan dengan tablet tofacitinib, pertimbangkan untuk melakukan hal berikut: Evaluasi infeksi tuberkulosis (TB) aktif dan laten: Jika pasien memiliki TB laten, obati TB sebelum pengobatan dengan tablet tofacitinib [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.1)]. Skrining hepatitis virus sesuai dengan pedoman klinis [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.1)]. Hitung darah lengkap:Hindari memulai pengobatan dengan tablet tofacitinib pada pasien dengan jumlah limfosit kurang dari 500 sel/mm³, jumlah neutrofil absolut kurang dari 1000 sel/mm³, atau kadar hemoglobin kurang dari 9 g/dL [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.8)]. Evaluasi fungsi hati awal: Tablet tofacitinib tidak direkomendasikan untuk pasien dengan gangguan hati berat [lihat Penggunaan pada Populasi Tertentu (8.7) dan Farmakologi Klinis (12.3)]. Perbarui imunisasi sesuai dengan pedoman imunisasi terkini. Jarak waktu antara vaksinasi hidup dan memulai pengobatan dengan tablet tofacitinib harus sesuai dengan pedoman vaksinasi terkini mengenai agen imunosupresif [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.9)]. 2.2 Instruksi Pemberian Penting XELJANZ XR (tablet lepas lambat) tidak dapat digantikan dengan tablet tofacitinib.Pergantian antara tablet tofacitinib dan XELJANZ XR harus dilakukan oleh penyedia layanan kesehatan. Penghentian dosis dianjurkan untuk penanganan limfopenia, neutropenia, dan anemia [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.8) dan Reaksi Merugikan (6.1)]. Hentikan penggunaan tablet tofacitinib jika pasien mengalami infeksi serius sampai infeksi terkendali [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.1)]. Minum tablet tofacitinib dengan atau tanpa makanan [lihat Farmakologi Klinis (12.3)]. 2.3 Dosis yang Direkomendasikan pada Dewasa dengan Artritis Reumatoid, Artritis Psoriatik, dan Spondilitis Ankilosa Tabel 1 menampilkan dosis tofacitinib tablet yang direkomendasikan untuk dewasa dengan RA, PsA, dan AS [lihat Indikasi dan Penggunaan (1.1, 1.2, 1.3)] dengan dan tanpa gangguan ginjal (termasuk mereka yang menjalani hemodialisis) atau gangguan hati [lihat Penggunaan pada Populasi Tertentu]. (8.6,8.7)].Tabel ini juga menampilkan modifikasi dosis yang direkomendasikan untuk pasien yang menggunakan inhibitor CYP2C19 dan/atau CYP3A4 secara bersamaan [lihat Interaksi Obat (7) dan Farmakologi Klinis (12.3)], dan pasien dengan limfopenia, neutropenia, atau anemia. Tabel 1: Dosis yang Direkomendasikan untuk Tablet Tofacitinib pada Dewasa dengan Artritis Reumatoid, Artritis Psoriatik, atau Spondilitis Ankilosa Dewasa Tablet Tofacitinib Pasien dengan Fungsi Ginjal dan Hati Normal a 5 mg dua kali sehari Dosis yang Direkomendasikan pada Pasien dengan Gangguan Ginjal (RI) b RI Ringan (CLcr > 50 dan ≤ 80 mL/min) 5 mg dua kali sehari RI Sedang (CLcr ≥ 30 dan ≤ 50 mL/min) 5 mg sekali sehari RI Berat (CLcr 50 dan ≤ 80 mL/min (gangguan ginjal ringan);

≥30 dan ≤50 mL/menit (gangguan fungsi ginjal sedang);

3 BENTUK DAN KEKUATAN DOSIS Tablet Tofacitinib: Tofacitinib 5 mg: Tablet salut selaput berwarna putih hingga putih kekuningan, berbentuk bulat, bikonveks, dengan cetakan timbul “T1” di satu sisi dan “M” di sisi lainnya. Tofacitinib 10 mg: Tablet salut selaput berwarna biru, berbentuk bulat, bikonveks, dengan cetakan timbul “T2” di satu sisi dan “M” di sisi lainnya. 5 PERINGATAN DAN TINDAKAN PENCEGAHAN 5.1 Infeksi Serius Infeksi serius dan terkadang fatal dapat terjadi dengan tablet tofacitinib. Infeksi serius dan terkadang fatal akibat bakteri, mikobakteri, jamur invasif, virus, atau patogen oportunistik lainnya telah dilaporkan pada pasien yang menerima tablet tofacitinib. Infeksi serius yang paling umum dilaporkan dengan tablet tofacitinib meliputi pneumonia, infeksi saluran kemih, selulitis, herpes zoster, bronkitis, syok septik, divertikulitis, gastroenteritis, apendisitis, dan Sepsis. Di antara infeksi oportunistik,Tuberkulosis dan infeksi mikobakterial lainnya, kriptokokosis, histoplasmosis, kandidiasis esofagus, pneumosistosis, herpes zoster multidermatomal, infeksi sitomegalovirus, infeksi virus BK, dan listeriosis dilaporkan terjadi pada pasien yang menggunakan tablet tofacitinib. Beberapa pasien menunjukkan penyakit yang menyebar daripada terlokalisasi, dan sering kali mengonsumsi agen imunomodulator bersamaan seperti metotreksat atau kortikosteroid. Pada populasi kolitis ulseratif (UC), pengobatan dengan tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari dikaitkan dengan risiko infeksi serius yang lebih besar dibandingkan dengan 5 mg dua kali sehari. Selain itu, infeksi herpes zoster oportunistik (termasuk meningoensefalitis, oftalmologi, dan kulit yang menyebar) terlihat pada pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari. Infeksi serius lainnya yang tidak dilaporkan dalam studi klinis juga dapat terjadi (misalnya,(koksidioidomikosis). Hindari penggunaan tablet tofacitinib pada pasien dengan infeksi aktif dan serius, termasuk infeksi lokal. Risiko dan manfaat pengobatan harus dipertimbangkan sebelum memulai penggunaan tablet tofacitinib pada pasien: dengan infeksi kronis atau berulang yang telah terpapar tuberkulosis dengan riwayat infeksi serius atau oportunistik yang telah tinggal atau bepergian di daerah endemik tuberkulosis atau mikosis endemik;

atau dengan kondisi mendasar yang dapat membuat mereka rentan terhadap infeksi. Pantau pasien secara cermat untuk perkembangan tanda dan gejala infeksi selama dan setelah pengobatan dengan tablet tofacitinib. Hentikan pemberian tablet tofacitinib jika pasien mengalami infeksi serius, infeksi oportunistik, atau sepsis. Pada pasien yang mengalami infeksi baru selama pengobatan dengan tablet tofacitinib, segera lakukan pengujian diagnostik yang sesuai untuk pasien dengan gangguan imun;

Mulailah terapi antimikroba yang sesuai, dan pantau pasien dengan cermat. Kehati-hatian juga dianjurkan pada pasien dengan riwayat penyakit paru kronis, atau pada mereka yang mengembangkan penyakit paru interstisial, karena mereka mungkin lebih rentan terhadap infeksi. Risiko infeksi mungkin lebih tinggi dengan meningkatnya derajat limfopenia dan pertimbangan harus diberikan pada jumlah limfosit saat menilai risiko infeksi pasien secara individual. Kriteria penghentian dan pemantauan untuk limfopenia direkomendasikan [lihat Dosis dan Pemberian (2.3, 2.4, 2.5)]. Tuberkulosis Evaluasi dan uji pasien untuk infeksi tuberkulosis (TB) laten atau aktif sebelum dan sesuai pedoman yang berlaku selama pemberian tablet tofacitinib.Pertimbangkan terapi anti-TB sebelum pemberian tablet tofacitinib pada pasien dengan riwayat TB laten atau aktif di masa lalu yang pengobatannya tidak dapat dipastikan memadai, dan pada pasien dengan hasil tes negatif untuk TB laten tetapi memiliki faktor risiko infeksi TB. Konsultasi dengan dokter yang ahli dalam pengobatan TB dianjurkan untuk membantu pengambilan keputusan tentang apakah memulai terapi anti-TB tepat untuk pasien tertentu. Pantau pasien dengan cermat untuk perkembangan tanda dan gejala TB, termasuk pasien yang hasil tesnya negatif untuk infeksi TB laten sebelum memulai terapi. Obati pasien dengan TB laten dengan terapi antimikobakterial standar sebelum memberikan tablet tofacitinib. Reaktivasi Virus Reaktivasi virus, termasuk kasus reaktivasi virus herpes (misalnya, herpes zoster),Kasus reaktivasi hepatitis B pasca pemasaran telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib. Dampak tablet tofacitinib pada reaktivasi hepatitis virus kronis tidak diketahui. Pasien yang dinyatakan positif hepatitis B atau C dikeluarkan dari uji klinis. Lakukan skrining hepatitis virus sesuai dengan pedoman klinis sebelum memulai terapi dengan tablet tofacitinib. Risiko herpes zoster meningkat pada pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib dan tampaknya lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib di Jepang dan Korea. 5.2 Peningkatan Risiko Kematian Peningkatan risiko kematian dapat terjadi dengan tablet tofacitinib. Pasien dewasa dengan rheumatoid arthritis (RA), berusia 50 tahun ke atas,Pasien dengan setidaknya satu faktor risiko kardiovaskular yang diobati dengan tablet tofacitinib 5 mg atau 10 mg dua kali sehari memiliki tingkat kematian akibat semua penyebab yang lebih tinggi, termasuk kematian kardiovaskular mendadak, dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan penghambat TNF dalam studi keamanan pasca pemasaran acak berskala besar (Studi Keamanan RA 1). Tingkat kejadian kematian akibat semua penyebab per 100 pasien-tahun adalah 1,23 untuk tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari, 0,88 untuk tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari, dan 0,69 untuk penghambat TNF [lihat Studi Klinis (14.6)]. Pertimbangkan manfaat dan risiko untuk pasien individu sebelum memulai atau melanjutkan terapi dengan tablet tofacitinib. Dosis tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari tidak direkomendasikan untuk pengobatan RA, PsA, AS, atau pcJIA [lihat Dosis dan Pemberian (2.3,2.4)]. Untuk pengobatan UC,Gunakan tablet tofacitinib pada dosis efektif terendah dan untuk durasi sesingkat mungkin yang diperlukan untuk mencapai/mempertahankan respons terapeutik [lihat Dosis dan Pemberian (2.5)]. 5.3 Keganasan dan Gangguan Limfoproliferatif Keganasan dan gangguan limfoproliferatif dapat terjadi dengan tablet tofacitinib. Keganasan, termasuk limfoma dan kanker padat, diamati dalam studi klinis tablet tofacitinib [lihat Reaksi Merugikan (6.1)]. Keganasan lain diamati dalam studi klinis tablet tofacitinib dan pengaturan pasca pemasaran, termasuk, tetapi tidak terbatas pada, kanker paru-paru, kanker payudara, melanoma, kanker prostat, dan kanker pankreas. Dalam Studi Keamanan RA 1, tingkat keganasan yang lebih tinggi (tidak termasuk kanker kulit non-melanoma (NMSC)) diamati pada pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib 5 mg atau 10 mg dua kali sehari dibandingkan dengan penghambat TNF.Tingkat kejadian keganasan (tidak termasuk NMSC) per 100 pasien-tahun adalah 1,13 untuk tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari, 1,13 untuk tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari, dan 0,77 untuk penghambat TNF. Pasien yang merupakan perokok aktif atau mantan perokok memiliki peningkatan risiko tambahan [lihat Studi Klinis (14.6)]. Limfoma dan kanker paru-paru, yang merupakan bagian dari semua keganasan dalam Studi Keamanan RA 1, diamati dengan tingkat yang lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari dan tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan penghambat TNF. Tingkat kejadian limfoma per 100 pasien-tahun adalah 0,11 untuk tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari, 0,07 untuk tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari, dan 0,02 untuk penghambat TNF. Angka kejadian kanker paru per 100 pasien-tahun di antara perokok aktif dan mantan perokok adalah 0,59 untuk tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari,0,48 untuk tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari, dan 0,27 untuk penghambat TNF [lihat Studi Klinis (14.6)]. Pertimbangkan manfaat dan risiko untuk pasien individu sebelum memulai atau melanjutkan terapi dengan tablet tofacitinib, terutama pada pasien dengan keganasan yang diketahui (selain NMSC yang berhasil diobati), pasien yang mengembangkan keganasan selama pengobatan, dan pasien yang merupakan perokok aktif atau mantan perokok. Dosis tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari tidak direkomendasikan untuk pengobatan RA, PsA, AS, atau pcJIA [lihat Dosis dan Pemberian (2.3,2.4)]. Kanker Kulit Non-Melanoma Kanker kulit non-melanoma (NMSC) telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib. Pemeriksaan kulit berkala direkomendasikan untuk pasien yang berisiko tinggi terkena kanker kulit. Pada populasi UC,Pengobatan dengan tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari dikaitkan dengan risiko NMSC yang lebih besar daripada pengobatan dengan plasebo.5.4 Kejadian Kardiovaskular Merugikan Utama Kejadian kardiovaskular merugikan utama dapat terjadi dengan tablet tofacitinib. Dalam Studi Keamanan RA 1, pasien RA yang berusia 50 tahun ke atas dengan setidaknya satu faktor risiko kardiovaskular dan diobati dengan tablet tofacitinib 5 mg atau 10 mg dua kali sehari memiliki tingkat kejadian kardiovaskular merugikan utama (MACE) yang lebih tinggi yang didefinisikan sebagai kematian kardiovaskular, infark miokard non-fatal (MI), dan stroke non-fatal, dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan penghambat TNF. Tingkat kejadian MACE per 100 pasien-tahun adalah 1,11 untuk tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari, 0,91 untuk tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari, dan 0,79 untuk penghambat TNF.Angka kejadian infark miokard fatal atau non-fatal per 100 pasien-tahun adalah 0,39 untuk tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari, 0,36 untuk tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari, dan 0,2 untuk penghambat TNF [lihat Studi Klinis (14.6)]. Pasien yang merupakan perokok aktif atau mantan perokok memiliki risiko tambahan yang meningkat. Pertimbangkan manfaat dan risiko untuk pasien individu sebelum memulai atau melanjutkan terapi dengan tablet tofacitinib, terutama pada pasien yang merupakan perokok aktif atau mantan perokok dan pasien dengan faktor risiko kardiovaskular lainnya. Informasikan kepada pasien tentang gejala kejadian kardiovaskular serius dan langkah-langkah yang harus diambil jika terjadi. Hentikan penggunaan tablet tofacitinib pada pasien yang pernah mengalami MI atau stroke. Dosis tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari tidak direkomendasikan untuk pengobatan RA, PsA, AS, atau pcJIA [lihat Dosis dan Pemberian (2.3,2.4)].5.5 Trombosis Trombosis dapat terjadi dengan tablet tofacitinib. Trombosis, termasuk emboli paru (PE), trombosis vena dalam (DVT), dan trombosis arteri, telah terjadi pada pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib dan inhibitor Janus kinase (JAK) lainnya yang digunakan untuk mengobati kondisi inflamasi. Banyak dari kejadian ini serius dan beberapa mengakibatkan kematian [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.2)]. Pasien dengan RA berusia 50 tahun ke atas dengan setidaknya satu faktor risiko kardiovaskular yang diobati dengan tablet tofacitinib 5 mg atau 10 mg dua kali sehari dibandingkan dengan penghambat TNF dalam Studi Keamanan RA 1 menunjukkan peningkatan kejadian trombotik ini. Tingkat kejadian DVT per 100 pasien-tahun adalah 0,28 untuk tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari, 0,22 untuk tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari, dan 0,16 untuk penghambat TNF.Angka kejadian PE per 100 pasien-tahun adalah 0,49 untuk tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari, 0,18 untuk tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari, dan 0,05 untuk penghambat TNF [lihat Studi Klinis (14.6)]. Dosis tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari tidak direkomendasikan untuk pengobatan RA, PsA, AS, atau pcJIA [lihat Dosis dan Pemberian (2.3,2.4)]. Dalam studi perpanjangan jangka panjang pada pasien dengan UC, lima kasus emboli paru dilaporkan pada pasien yang mengonsumsi tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari, termasuk satu kematian pada pasien dengan kanker stadium lanjut. Segera evaluasi pasien dengan gejala trombosis dan hentikan penggunaan tablet tofacitinib pada pasien dengan gejala trombosis. Hindari penggunaan tablet tofacitinib pada pasien yang mungkin berisiko tinggi mengalami trombosis. Untuk pengobatan UC,Gunakan tablet tofacitinib pada dosis efektif terendah dan untuk durasi sesingkat mungkin yang diperlukan untuk mencapai/mempertahankan respons terapeutik [lihat Dosis dan Pemberian (2.5)]. 5.6 Perforasi Saluran Pencernaan Perforasi saluran pencernaan dapat terjadi dengan tablet tofacitinib. Kejadian perforasi saluran pencernaan telah dilaporkan dalam studi klinis dengan tablet tofacitinib, meskipun peran penghambatan JAK dalam kejadian ini tidak diketahui. Dalam studi ini, banyak pasien dengan RA menerima terapi latar belakang dengan obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID). Tidak ada perbedaan yang terlihat dalam frekuensi perforasi saluran pencernaan antara kelompok plasebo dan kelompok pengobatan tablet tofacitinib dalam uji klinis pasien dengan UC, dan banyak dari mereka menerima kortikosteroid latar belakang.Evaluasilah pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib yang mungkin berisiko tinggi mengalami perforasi gastrointestinal (misalnya, pasien dengan riwayat divertikulitis atau yang mengonsumsi NSAID) dan yang menunjukkan gejala perut baru untuk identifikasi dini perforasi gastrointestinal [lihat Reaksi Merugikan (6.1)]. 5.7 Reaksi Hipersensitivitas Reaksi hipersensitivitas dapat terjadi dengan tablet tofacitinib. Reaksi seperti angioedema dan urtikaria yang mungkin mencerminkan hipersensitivitas obat telah diamati pada pasien yang menerima tablet tofacitinib. Beberapa kejadian bersifat serius. Jika terjadi reaksi hipersensitivitas yang serius, segera hentikan penggunaan tablet tofacitinib sambil mengevaluasi kemungkinan penyebab reaksi tersebut [lihat Reaksi Merugikan (6.2)]. 5.8 Kelainan Laboratorium Kelainan laboratorium dapat terjadi dengan tablet tofacitinib.Kelainan Limfosit Pengobatan dengan tablet tofacitinib dikaitkan dengan limfositosis awal pada satu bulan pengobatan dengan tablet tofacitinib, diikuti oleh penurunan bertahap jumlah limfosit absolut rata-rata di bawah nilai dasar sekitar 10% selama 12 bulan terapi. Jumlah limfosit kurang dari 500 sel/mm³ pada pasien ini dikaitkan dengan peningkatan kejadian infeksi yang diobati dan infeksi serius. Pantau jumlah limfosit pada awal pengobatan dan setiap 3 bulan setelahnya. Hindari memulai pengobatan dengan tablet tofacitinib pada pasien dengan jumlah limfosit rendah (yaitu, kurang dari 500 sel/mm³). Pada pasien yang mengalami jumlah limfosit absolut kurang dari 500 sel/mm³ yang terkonfirmasi, pengobatan dengan tablet tofacitinib tidak dianjurkan.Neutropenia Pengobatan dengan tablet tofacitinib dikaitkan dengan peningkatan kejadian neutropenia (kurang dari 2000 sel/mm³) dibandingkan dengan pengobatan plasebo. Pantau jumlah neutrofil pada awal pengobatan dan setelah 4-8 minggu pengobatan dan setiap 3 bulan setelahnya. Hindari memulai pengobatan tablet tofacitinib pada pasien dengan jumlah neutrofil rendah (yaitu, ANC kurang dari 1000 sel/mm³). Untuk pasien yang mengalami ANC persisten 500 hingga 1000 sel/mm³, hentikan pemberian dosis sampai ANC lebih besar atau sama dengan 1000 sel/mm³. Pada pasien yang mengalami ANC kurang dari 500 sel/mm³, pengobatan dengan tablet tofacitinib tidak dianjurkan. Anemia Pantau hemoglobin pada awal pengobatan dan setelah 4-8 minggu pengobatan dan setiap 3 bulan setelahnya. Hindari memulai pengobatan tablet tofacitinib pada pasien dengan kadar hemoglobin rendah (yaitu, kurang dari 1000 sel/mm³). 9 g/dL).Hentikan pengobatan dengan tablet tofacitinib pada pasien yang mengalami penurunan kadar hemoglobin kurang dari 8 g/dL atau penurunan kadar hemoglobin lebih dari 2 g/dL selama pengobatan hingga kadar hemoglobin kembali normal. Peningkatan Enzim Hati Pengobatan dengan tablet tofacitinib dikaitkan dengan peningkatan kejadian peningkatan enzim hati dibandingkan dengan pengobatan plasebo. Sebagian besar kelainan ini terjadi dalam studi dengan terapi DMARD latar belakang (terutama metotreksat). Pemantauan rutin tes fungsi hati dan investigasi segera terhadap penyebab peningkatan enzim hati dianjurkan untuk mengidentifikasi potensi kasus cedera hati akibat obat. Jika diduga terjadi cedera hati akibat obat, hentikan pemberian tablet tofacitinib hingga diagnosis ini dikesampingkan.Peningkatan Kadar Lipid Pengobatan dengan tablet tofacitinib dikaitkan dengan peningkatan parameter lipid yang bergantung pada dosis, termasuk kolesterol total, kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL), dan kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL). Perubahan maksimum pada parameter lipid ini umumnya diamati dalam waktu 6 minggu. Tidak ada perubahan yang relevan secara klinis pada rasio kolesterol LDL/HDL. Pengaruh peningkatan parameter lipid ini terhadap morbiditas dan mortalitas kardiovaskular belum ditentukan. Lakukan penilaian parameter lipid sekitar 4-8 minggu setelah memulai terapi tablet tofacitinib. Kelola pasien sesuai dengan pedoman klinis [misalnya, Program Pendidikan Kolesterol Nasional (NCEP)] untuk pengelolaan hiperlipidemia. 5.9 Vaksinasi Hindari penggunaan vaksin hidup secara bersamaan dengan tablet tofacitinib. Sebelum memulai terapi tablet tofacitinib,Perbarui imunisasi sesuai dengan pedoman imunisasi terkini. Jarak waktu antara vaksinasi hidup dan dimulainya terapi tablet tofacitinib harus sesuai dengan pedoman vaksinasi terkini mengenai agen imunosupresif. 6 REAKSI YANG TIDAK DIINGINKAN Reaksi yang tidak diinginkan yang signifikan secara klinis berikut dijelaskan di tempat lain dalam label:Infeksi Serius [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.1)] Peningkatan Risiko Kematian [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.2)] Keganasan dan Gangguan Limfoproliferatif [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.3)] Kejadian Kardiovaskular Merugikan Utama [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.4)] Trombosis [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.5)] Perforasi Saluran Pencernaan [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.6)] Reaksi Hipersensitivitas [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.7)] Kelainan Laboratorium [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.8)] 6.1 Pengalaman Uji Klinis Karena studi klinis dilakukan dalam kondisi yang sangat beragam, tingkat reaksi merugikan yang diamati dalam studi klinis suatu obat tidak dapat dibandingkan secara langsung dengan tingkat dalam studi klinis obat lain dan mungkin tidak dapat memprediksi tingkat yang diamati pada populasi pasien yang lebih luas dalam praktik klinis.Studi klinis yang dijelaskan dalam subbagian ini dilakukan menggunakan tablet tofacitinib dan/atau larutan oral XELJANZ. Reaksi Merugikan pada Dewasa dengan Artritis Reumatoid Dalam Studi Keamanan RA 1, 1.455 orang dewasa diobati dengan tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari, 1.456 orang dewasa diobati dengan 10 mg dua kali sehari, dan 1.451 orang dewasa diobati dengan penghambat TNF selama rata-rata 4 tahun [lihat Studi Klinis (14.6)]. Dosis tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari tidak direkomendasikan untuk pengobatan RA karena peningkatan risiko [lihat Dosis dan Pemberian (2.3) dan Peringatan dan Pencegahan (5)]. Untuk pengobatan orang dewasa dengan RA aktif sedang hingga berat [lihat Indikasi dan Penggunaan (1.1)], dosis tablet tofacitinib yang direkomendasikan adalah 5 mg dua kali sehari. Keamanan tablet tofacitinib juga dievaluasi dalam dua uji klinis Fase 2 dan lima uji klinis Fase 3 buta ganda, terkontrol plasebo,Uji coba multisenter pada pasien dengan RA. Dalam uji coba ini, orang dewasa diacak untuk menerima: tablet Tofacitinib (monoterapi) 5 mg dua kali sehari (292 pasien) atau 10 mg dua kali sehari (306 pasien), dalam kombinasi dengan DMARD (termasuk metotreksat), tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari (1044 pasien) atau 10 mg dua kali sehari (1043 pasien) dan Plasebo (809 pasien). Ketujuh uji coba tersebut mencakup ketentuan bagi pasien yang mengonsumsi plasebo untuk menerima pengobatan dengan tablet tofacitinib pada Bulan ke-3 atau Bulan ke-6 baik berdasarkan respons pasien (berdasarkan aktivitas penyakit yang tidak terkontrol) atau berdasarkan rancangan, sehingga kejadian buruk tidak selalu dapat dikaitkan secara pasti dengan pengobatan tertentu. Oleh karena itu, beberapa analisis berikut mencakup pasien yang mengubah pengobatan berdasarkan rancangan atau respons pasien dari plasebo ke tablet tofacitinib baik dalam kelompok plasebo maupun kelompok tablet tofacitinib pada interval tertentu.Perbandingan antara kelompok plasebo dan tablet tofacitinib didasarkan pada 3 bulan pertama paparan, dan perbandingan antara tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari dan tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari didasarkan pada 12 bulan pertama paparan. Populasi keamanan jangka panjang mencakup semua orang dewasa dengan RA yang berpartisipasi dalam uji coba buta ganda terkontrol plasebo (termasuk studi fase pengembangan sebelumnya) dan kemudian berpartisipasi dalam salah satu dari dua studi keamanan jangka panjang. Desain studi keamanan jangka panjang memungkinkan modifikasi dosis tablet tofacitinib sesuai dengan pertimbangan klinis. Hal ini membatasi interpretasi data keamanan jangka panjang sehubungan dengan dosis. Reaksi merugikan serius yang paling umum adalah infeksi serius [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.1)].Proporsi pasien yang menghentikan pengobatan karena reaksi merugikan apa pun selama paparan 0 hingga 3 bulan dalam uji coba double-blind, terkontrol plasebo adalah 4% untuk pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib dan 3% untuk pasien yang diobati dengan plasebo. Infeksi Secara Keseluruhan Dalam tujuh uji coba terkontrol plasebo pada pasien dengan RA, selama paparan 0 hingga 3 bulan, frekuensi infeksi secara keseluruhan adalah 20% dan 22% pada kelompok tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari dan tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari, masing-masing, dan 18% pada kelompok plasebo. Infeksi yang paling sering dilaporkan dengan tablet tofacitinib adalah infeksi saluran pernapasan atas, nasofaringitis, dan infeksi saluran kemih (masing-masing 4%, 3%, dan 2% pasien). Infeksi Serius: Dalam tujuh uji coba terkontrol plasebo pada pasien dengan RA, selama paparan 0 hingga 3 bulan,Infeksi serius dilaporkan pada 1 pasien (0,5 kejadian per 100 pasien-tahun) yang menerima plasebo dan 11 pasien (1,7 kejadian per 100 pasien-tahun) yang menerima tablet tofacitinib 5 mg atau 10 mg dua kali sehari. Perbedaan angka kejadian antara kelompok pengobatan (dan interval kepercayaan 95% yang sesuai) adalah 1,1 (-0,4, 2,5) kejadian per 100 pasien-tahun untuk kelompok gabungan tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari dan 10 mg dua kali sehari dikurangi plasebo. Dalam tujuh uji coba terkontrol plasebo, selama paparan 0 hingga 12 bulan, infeksi serius dilaporkan pada 34 pasien (2,7 kejadian per 100 pasien-tahun) yang menerima tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari dan 33 pasien (2,7 kejadian per 100 pasien-tahun) yang menerima tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari.Perbedaan angka kejadian antara dosis tablet tofacitinib (dan interval kepercayaan 95% yang sesuai) adalah -0,1 (-1,3, 1,2) kejadian per 100 pasien-tahun untuk tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari dikurangi tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari. Infeksi serius yang paling umum termasuk pneumonia, selulitis, herpes zoster, dan infeksi saluran kemih [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.1)]. Tuberkulosis: Dalam tujuh uji coba terkontrol plasebo pada pasien dengan RA, selama paparan 0 hingga 3 bulan, tuberkulosis (TB) tidak dilaporkan pada pasien yang menerima plasebo, tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari, atau tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari. Dalam tujuh uji coba terkontrol plasebo, selama paparan 0 hingga 12 bulan, TB dilaporkan pada 0 pasien yang menerima tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari dan 6 pasien (0,5 kejadian per 100 pasien-tahun) yang menerima tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari. 10 mg dua kali sehari.Perbedaan angka kejadian antara dosis tablet tofacitinib (dan interval kepercayaan 95% yang sesuai) adalah 0,5 (0,1, 0,9) kejadian per 100 pasien-tahun untuk tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari dikurangi tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari. Kasus TB diseminata juga dilaporkan. Paparan tablet tofacitinib median sebelum diagnosis TB adalah 10 bulan (kisaran 152 hingga 960 hari) [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.1)]. Infeksi Oportunistik (tidak termasuk tuberkulosis): Dalam tujuh uji coba terkontrol plasebo pada pasien dengan RA, selama paparan 0 hingga 3 bulan, infeksi oportunistik tidak dilaporkan pada pasien yang menerima plasebo, tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari, atau tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari. Dalam tujuh uji coba terkontrol plasebo, selama paparan 0 hingga 12 bulan,Infeksi oportunistik dilaporkan pada 4 pasien (0,3 kejadian per 100 pasien-tahun) yang menerima tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari dan 4 pasien (0,3 kejadian per 100 pasien-tahun) yang menerima tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari. Perbedaan laju antara dosis tablet tofacitinib (dan interval kepercayaan 95% yang sesuai) adalah 0 (-0,5, 0,5) kejadian per 100 pasien-tahun untuk tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari dikurangi tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari. Paparan median tablet tofacitinib sebelum diagnosis infeksi oportunistik adalah 8 bulan (kisaran 41 hingga 698 hari) [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.1)]. Keganasan Dalam tujuh uji coba terkontrol plasebo pada pasien dengan RA, selama paparan 0 hingga 3 bulan,Keganasan selain NMSC dilaporkan pada 0 pasien yang menerima plasebo dan 2 pasien (0,3 kejadian per 100 pasien-tahun) yang menerima tablet tofacitinib 5 mg atau 10 mg dua kali sehari. Perbedaan tingkat antara kelompok pengobatan (dan interval kepercayaan 95% yang sesuai) adalah 0,3 (-0,1, 0,7) kejadian per 100 pasien-tahun untuk kelompok gabungan tablet tofacitinib 5 mg dan 10 mg dua kali sehari dikurangi plasebo. Dalam tujuh uji coba terkontrol plasebo, selama paparan 0 hingga 12 bulan, keganasan selain NMSC dilaporkan pada 5 pasien (0,4 kejadian per 100 pasien-tahun) yang menerima tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari dan 7 pasien (0,6 kejadian per 100 pasien-tahun) yang menerima tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari.Perbedaan tingkat kejadian antara dosis tablet tofacitinib (dan interval kepercayaan 95% yang sesuai) adalah 0,2 (-0,4, 0,7) kejadian per 100 pasien-tahun untuk tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari dikurangi tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari. Salah satu keganasan ini adalah kasus limfoma yang terjadi selama periode 0 hingga 12 bulan pada pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari. Jenis keganasan yang paling umum, termasuk keganasan yang diamati selama perpanjangan jangka panjang pada pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib, adalah kanker paru-paru dan payudara, diikuti oleh kanker lambung, kolorektal, sel ginjal, prostat, limfoma, dan melanoma ganas [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.3)]. Kelainan Laboratorium Limfopenia: Dalam uji klinis terkontrol plasebo pada pasien dengan RA,Penurunan jumlah limfosit absolut di bawah 500 sel/mm³ yang terkonfirmasi terjadi pada 0,04% pasien untuk kelompok tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari dan 10 mg dua kali sehari secara gabungan selama 3 bulan pertama paparan. Jumlah limfosit yang terkonfirmasi kurang dari 500 sel/mm³ dikaitkan dengan peningkatan kejadian infeksi yang diobati dan infeksi serius [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.8)]. Neutropenia: Dalam uji klinis terkontrol plasebo pada pasien dengan RA, penurunan ANC di bawah 1.000 sel/mm³ yang terkonfirmasi terjadi pada 0,07% pasien untuk kelompok tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari dan 10 mg dua kali sehari secara gabungan selama 3 bulan pertama paparan. Tidak ada penurunan ANC di bawah 500 sel/mm³ yang terkonfirmasi yang diamati pada kelompok pengobatan mana pun. Tidak ada hubungan yang jelas antara neutropenia dan terjadinya infeksi serius. Pada populasi keamanan jangka panjang,Pola dan kejadian penurunan ANC yang terkonfirmasi tetap konsisten dengan apa yang terlihat dalam uji klinis terkontrol plasebo [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.8)]. Peningkatan Enzim Hati: Peningkatan enzim hati yang terkonfirmasi lebih dari 3 kali batas atas normal (3x ULN) diamati pada pasien RA yang diobati dengan tablet tofacitinib. Pada pasien yang mengalami peningkatan enzim hati, modifikasi rejimen pengobatan, seperti pengurangan dosis DMARD bersamaan, penghentian sementara tablet tofacitinib, atau pengurangan dosis tablet tofacitinib, menghasilkan penurunan atau normalisasi enzim hati. Dalam uji coba monoterapi terkontrol plasebo (0-3 bulan), tidak ada perbedaan kejadian peningkatan ALT atau AST yang diamati antara kelompok plasebo, dan tablet tofacitinib 5 mg, dan 10 mg dua kali sehari.Dalam uji coba DMARD latar belakang yang dikontrol plasebo (0-3 bulan), peningkatan ALT lebih dari 3x ULN diamati pada 1,0%, 1,3%, dan 1,2% pasien yang menerima plasebo, tablet tofacitinib 5 mg, dan 10 mg dua kali sehari, masing-masing. Dalam uji coba ini, peningkatan AST lebih dari 3x ULN diamati pada 0,6%, 0,5%, dan 0,4% pasien yang menerima plasebo, tablet tofacitinib 5 mg, dan 10 mg dua kali sehari, masing-masing. Satu kasus cedera hati akibat obat dilaporkan pada pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari selama kurang lebih 2,5 bulan. Pasien tersebut mengalami peningkatan simtomatik AST dan ALT lebih dari 3x ULN dan peningkatan bilirubin lebih dari 2x ULN, yang memerlukan rawat inap dan biopsi hati. Peningkatan Lipid: Dalam uji klinis yang dikontrol plasebo pada pasien dengan RA, peningkatan yang berhubungan dengan dosis pada parameter lipid (kolesterol total, kolesterol LDL,Kolesterol HDL dan trigliserida diamati pada satu bulan paparan dan tetap stabil setelahnya. Perubahan parameter lipid selama 3 bulan pertama paparan dalam uji klinis terkontrol plasebo dirangkum di bawah ini: Rata-rata kolesterol LDL meningkat sebesar 15% pada kelompok tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari dan 19% pada kelompok tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari. Rata-rata kolesterol HDL meningkat sebesar 10% pada kelompok tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari dan 12% pada kelompok tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari. Rasio LDL/HDL rata-rata pada dasarnya tidak berubah pada pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib. Dalam uji klinis terkontrol plasebo, peningkatan kolesterol LDL dan ApoB menurun ke tingkat sebelum pengobatan sebagai respons terhadap terapi statin. Pada populasi keamanan jangka panjang, peningkatan parameter lipid tetap konsisten dengan apa yang terlihat dalam uji klinis terkontrol plasebo.Peningkatan Kreatinin Serum: Dalam uji klinis terkontrol plasebo pada pasien dengan RA, peningkatan kreatinin serum yang berhubungan dengan dosis diamati dengan pengobatan tablet tofacitinib. Peningkatan rata-rata kreatinin serum adalah 7 INTERAKSI OBAT Tabel 7 mencakup obat-obatan dengan interaksi obat yang signifikan secara klinis bila digunakan bersamaan dengan tablet tofacitinib dan instruksi untuk mencegah atau mengelolanya. Tabel 7: Interaksi Signifikan Secara Klinis yang Mempengaruhi Tablet Tofacitinib Bila Digunakan Bersamaan dengan Obat Lain Inhibitor CYP3A4 Kuat (misalnya, ketokonazol) Dampak Klinis Peningkatan paparan tofacitinib Intervensi Modifikasi dosis tablet tofacitinib direkomendasikan [lihat Dosis dan Administrasi (2), Farmakologi Klinis, Gambar 3 (12.3)] Inhibitor CYP3A4 Sedang Digunakan Bersamaan dengan Inhibitor CYP2C19 Kuat (misalnya,flukonazol) Dampak Klinis Peningkatan paparan tofacitinib Intervensi Modifikasi dosis tablet tofacitinib direkomendasikan [lihat Dosis dan Administrasi (2), Farmakologi Klinis, Gambar 3 (12.3)] Induser CYP3A4 Kuat (misalnya, rifampin) Dampak Klinis Penurunan paparan tofacitinib dan dapat mengakibatkan hilangnya atau berkurangnya respons klinis Intervensi Penggunaan bersamaan dengan tablet tofacitinib tidak direkomendasikan [lihat Farmakologi Klinis, Gambar 3 (12.3)] Obat Imunosupresif (misalnya, azathioprine, tacrolimus, siklosporin) Dampak Klinis Risiko imunosupresi tambahan;

Penggunaan bersamaan tablet tofacitinib dengan DMARD biologis atau imunosupresan poten belum dipelajari pada pasien dengan RA, PsA, AS, UC, atau pcJIA. Intervensi Penggunaan bersamaan dengan tablet tofacitinib tidak dianjurkan [lihat Indikasi dan Penggunaan (1), Farmakologi Klinis, Gambar 3 (12.3)] 8 PENGGUNAAN PADA POPULASI TERTENTU 8.1 Ringkasan Risiko Kehamilan Data yang tersedia dengan tablet tofacitinib dari registri paparan kehamilan yang melibatkan 11 wanita hamil yang terpapar, farmakovigilans, dan literatur yang dipublikasikan tidak cukup untuk menarik kesimpulan tentang risiko terkait obat terhadap cacat lahir mayor, keguguran, atau hasil buruk lainnya pada ibu atau janin. Terdapat risiko bagi ibu dan janin yang terkait dengan RA dan UC selama kehamilan (lihat Pertimbangan Klinis). Dalam studi reproduksi hewan,Efek fetosidal dan teratogenik diamati ketika tikus dan kelinci hamil menerima tofacitinib selama periode organogenesis pada paparan kelipatan 73 kali dan 6,3 kali dosis maksimum yang direkomendasikan yaitu 10 mg dua kali sehari, masing-masing. Lebih lanjut, dalam studi peri- dan pasca-natal pada tikus, tofacitinib mengakibatkan penurunan ukuran anak tikus yang lahir hidup, kelangsungan hidup pascanatal, dan berat badan anak tikus pada paparan kelipatan sekitar 73 kali dosis yang direkomendasikan yaitu 5 mg dua kali sehari dan sekitar 36 kali dosis maksimum yang direkomendasikan yaitu 10 mg dua kali sehari, masing-masing (lihat Data). Risiko latar belakang cacat lahir mayor dan keguguran untuk populasi yang disebutkan tidak diketahui. Semua kehamilan memiliki risiko latar belakang cacat lahir, kehilangan, atau hasil buruk lainnya. Risiko latar belakang di ASAngka kejadian cacat lahir mayor dan keguguran pada populasi umum masing-masing adalah 2 hingga 4% dan 15 hingga 20% dari kehamilan yang diakui secara klinis. Pertimbangan Klinis Risiko Maternal dan/atau Embrio/Janin yang Berkaitan dengan Penyakit: Data yang dipublikasikan menunjukkan bahwa peningkatan aktivitas penyakit dikaitkan dengan risiko terjadinya hasil kehamilan yang merugikan pada wanita dengan RA atau UC. Hasil kehamilan yang merugikan meliputi kelahiran prematur (sebelum usia kehamilan 37 minggu), bayi dengan berat lahir rendah (kurang dari 2500 gram), dan bayi kecil untuk usia kehamilan saat lahir. Data Hewan: Dalam studi perkembangan embrio-janin tikus, di mana tikus hamil menerima tofacitinib selama organogenesis, tofacitinib bersifat teratogenik pada tingkat paparan sekitar 146 kali dosis yang direkomendasikan yaitu 5 mg dua kali sehari.dan kira-kira 73 kali dosis maksimum yang direkomendasikan yaitu 10 mg dua kali sehari (berdasarkan AUC pada dosis oral 100 mg/kg/hari pada tikus). Efek teratogenik terdiri dari malformasi eksternal dan jaringan lunak berupa anasarka dan defek septum ventrikel membranosa;

dan kelainan bentuk atau variasi kerangka (lengkungan serviks tidak ada; femur, fibula, humerus, radius, skapula, tibia, dan ulna bengkok; sternoschisis; tulang rusuk tidak ada; femur cacat;

tulang rusuk bercabang; tulang rusuk menyatu; sternum menyatu;

dan sentrum toraks hemisentral). Selain itu, terjadi peningkatan kehilangan pasca-implantasi, yang terdiri dari resorpsi dini dan lanjut, sehingga mengurangi jumlah janin yang layak hidup. Berat badan janin rata-rata berkurang. Tidak ada toksisitas perkembangan yang diamati pada tikus pada tingkat paparan sekitar 58 kali dosis yang direkomendasikan yaitu 5 mg dua kali sehari, dan sekitar 29 kali dosis maksimum yang direkomendasikan yaitu 10 mg dua kali sehari (berdasarkan AUC pada dosis oral 30 mg/kg/hari pada tikus hamil). Dalam studi perkembangan embrio-janin kelinci di mana kelinci hamil menerima tofacitinib selama periode organogenesis, tofacitinib bersifat teratogenik pada tingkat paparan sekitar 13 kali dosis yang direkomendasikan yaitu 5 mg dua kali sehari,dan sekitar 6,3 kali dosis maksimum yang direkomendasikan yaitu 10 mg dua kali sehari (berdasarkan AUC pada dosis oral 30 mg/kg/hari pada kelinci) tanpa adanya tanda-tanda toksisitas maternal. Efek teratogenik meliputi torakogastroskisis, omfalokel, defek septum ventrikel membranosa, dan malformasi kranial/skeletal (mikrostomia, mikroftalmia), defek garis tengah dan ekor. Selain itu, terjadi peningkatan kehilangan pasca-implantasi yang terkait dengan resorpsi akhir. Tidak ada toksisitas perkembangan yang diamati pada kelinci pada tingkat paparan sekitar 3 kali dosis yang direkomendasikan yaitu 5 mg dua kali sehari, dan sekitar 1,5 kali dosis maksimum yang direkomendasikan yaitu 10 mg dua kali sehari (berdasarkan AUC pada dosis oral 10 mg/kg/hari pada kelinci hamil). Dalam studi perkembangan peri- dan pascanatal pada tikus hamil yang menerima tofacitinib dari hari kehamilan ke-6 hingga hari ke-20 laktasi,Terjadi penurunan ukuran jumlah anak yang lahir hidup, kelangsungan hidup pascanatal, dan berat badan anak tikus pada tingkat paparan sekitar 73 kali dosis yang direkomendasikan yaitu 5 mg dua kali sehari, dan sekitar 36 kali dosis maksimum yang direkomendasikan yaitu 10 mg dua kali sehari (berdasarkan AUC pada dosis oral 50 mg/kg/hari pada tikus). Tidak ada efek pada penilaian perilaku dan pembelajaran, pematangan seksual, atau kemampuan tikus generasi F1 untuk kawin dan menghasilkan janin generasi F2 yang layak hidup pada tikus pada tingkat paparan sekitar 17 kali dosis yang direkomendasikan yaitu 5 mg dua kali sehari, dan sekitar 8,3 kali dosis maksimum yang direkomendasikan yaitu 10 mg dua kali sehari (berdasarkan AUC pada dosis oral 10 mg/kg/hari pada tikus). 8.2 Ringkasan Risiko Laktasi Berdasarkan data yang dipublikasikan, tofacitinib terdapat dalam ASI manusia.Data tentang efek tofacitinib pada bayi yang disusui terbatas pada sejumlah kecil kasus tanpa efek samping yang dilaporkan. Tidak ada data tentang efeknya pada produksi ASI. Mengingat reaksi merugikan serius yang terlihat pada pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib, seperti peningkatan risiko infeksi serius, anjurkan pasien bahwa menyusui tidak dianjurkan selama pengobatan dan setidaknya selama 18 jam setelah dosis terakhir tablet tofacitinib (kira-kira 6 waktu paruh eliminasi). Data Setelah pemberian tofacitinib pada tikus menyusui, konsentrasi tofacitinib dalam ASI dari waktu ke waktu sejajar dengan konsentrasi dalam serum dan kira-kira 2 kali lebih tinggi dalam ASI dibandingkan dengan serum ibu pada semua titik waktu yang diukur. 8.3 Wanita dan Pria dengan Potensi Reproduksi Kontrasepsi Wanita Dalam sebuah studi reproduksi hewan,Tofacitinib pada AUC kelipatan 13 kali dosis yang direkomendasikan yaitu 5 mg dua kali sehari dan 6,3 kali dosis maksimum yang direkomendasikan yaitu 10 mg dua kali sehari menunjukkan temuan embrio-janin yang merugikan [lihat Penggunaan pada Populasi Tertentu (8.1)]. Namun, terdapat ketidakpastian mengenai bagaimana temuan pada hewan ini berhubungan dengan wanita usia reproduksi yang diobati dengan dosis klinis yang direkomendasikan. Pertimbangkan perencanaan dan pencegahan kehamilan untuk wanita usia reproduksi. Infertilitas Wanita Berdasarkan temuan pada tikus, pengobatan dengan tablet tofacitinib dapat mengakibatkan penurunan kesuburan pada wanita usia reproduksi. Tidak diketahui apakah efek ini dapat dipulihkan [lihat Toksikologi Nonklinis (13.1)]. 8.4 Penggunaan pada Anak-Anak Keamanan dan efektivitas tablet tofacitinib pada pasien anak untuk indikasi selain pada pasien dengan pcJIA dan PsA aktif belum ditetapkan.Keamanan dan efektivitas tablet tofacitinib belum ditetapkan pada pasien anak di bawah usia 2 tahun. Artritis Idiopatik Juvenil Poliartikular (pcJIA) Keamanan dan efektivitas tablet tofacitinib untuk pengobatan pcJIA aktif telah ditetapkan pada pasien anak usia 2 tahun ke atas yang memiliki respons yang tidak memadai atau intoleransi terhadap satu atau lebih penghambat TNF. Penggunaan tablet tofacitinib untuk indikasi ini didukung oleh bukti dari studi yang memadai dan terkontrol dengan baik tentang tablet tofacitinib pada orang dewasa dengan RA, data farmakokinetik (PK) dari pasien dewasa dengan RA, dan dengan data keamanan, efikasi, dan PK tambahan dari uji klinis tablet tofacitinib pada pasien anak usia 2 tahun ke atas dengan pcJIA aktif (Studi pcJIA-I) [lihat Reaksi Merugikan (6.1), Farmakologi Klinis (12.3), dan Studi Klinis (14.1,14.4)].Reaksi merugikan yang diamati pada pasien anak dengan pcJIA yang menerima tablet tofacitinib konsisten dengan yang dilaporkan pada orang dewasa dengan RA [lihat Reaksi Merugikan (6.1)]. Artritis Psoriatik Keamanan dan efektivitas tablet tofacitinib untuk pengobatan PsA aktif telah ditetapkan pada pasien anak berusia 2 tahun ke atas yang memiliki respons yang tidak memadai atau intoleransi terhadap satu atau lebih penghambat TNF. Penggunaan tablet tofacitinib untuk indikasi ini didukung oleh bukti dari studi terkontrol dengan baik tentang tablet tofacitinib pada orang dewasa dengan PsA, data PK dari orang dewasa dengan PsA, dan data PK dari uji klinis tablet tofacitinib pada 225 pasien anak dengan JIA, dan data keamanan dari 280 pasien anak berusia 2 tahun ke atas dengan JIA [lihat Reaksi Merugikan (6.1), Farmakologi Klinis (12.3), dan Studi Klinis (14.2)].Setelah pemberian dosis tablet tofacitinib yang direkomendasikan pada pasien anak usia 2 tahun ke atas dengan PsA, paparan plasma tofacitinib diprediksi sebanding dengan yang diamati pada orang dewasa dengan PsA berdasarkan pemodelan dan simulasi PK populasi [lihat Farmakologi Klinis (12.3)]. Artritis Idiopatik Juvenil Sistemik Keamanan dan efektivitas tablet tofacitinib untuk pengobatan pasien anak dengan artritis idiopatik juvenil sistemik (sJIA) belum ditetapkan. Hasil dari studi dua bagian (fase uji coba terbuka, diikuti oleh uji coba buta ganda, terkontrol plasebo,(Fase penghentian acak berbasis kejadian) pada 100 pasien berusia 2 hingga 17 tahun dengan sJIA dengan gejala sistemik aktif tidak menunjukkan bahwa tablet tofacitinib (dosis 5 mg dua kali sehari atau setara berdasarkan berat badan dua kali sehari) efektif dalam pengobatan sJIA dengan gejala sistemik aktif. Dari 100 pasien yang terdaftar dalam fase uji coba terbuka, 59 (59%) pasien mencapai respons klinis dan memenuhi syarat untuk fase penghentian buta ganda. Terdapat 28 pasien yang diacak untuk menerima tablet tofacitinib dan 31 pasien untuk plasebo. Data penelitian tidak cukup untuk menunjukkan kemanjuran dan, oleh karena itu, tablet tofacitinib tidak direkomendasikan untuk pengobatan sJIA. Reaksi merugikan yang diamati pada pasien anak dengan sJIA yang menerima tablet tofacitinib konsisten dengan yang dilaporkan pada pasien pcJIA dan RA [lihat Reaksi Merugikan (6.1)].8.5 Penggunaan pada Pasien Geriatri Dari 3315 orang dewasa yang terdaftar dalam uji klinis dengan RA (Studi RA-I hingga V), total 505 pasien berusia 65 tahun ke atas, termasuk 71 pasien berusia 75 tahun ke atas. Frekuensi infeksi serius di antara pasien berusia 65 tahun ke atas yang diobati dengan tablet tofacitinib lebih tinggi daripada di antara orang dewasa di bawah usia 65 tahun. Dari 1156 pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib dalam uji klinis pasien dengan UC, total 77 pasien (7%) berusia 65 tahun ke atas. Studi klinis tablet tofacitinib pada pasien dengan UC tidak mencakup jumlah pasien yang cukup berusia 65 tahun ke atas untuk menentukan apakah mereka merespons secara berbeda dari pasien dewasa yang lebih muda. Dari 783 pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib dalam uji klinis pasien dengan PsA, total 72 (9,2%) pasien berusia 65 tahun ke atas.termasuk 2 (0,3%) pasien berusia 75 tahun ke atas. Studi klinis ini tidak mencakup jumlah pasien yang cukup berusia 65 tahun ke atas dengan PsA untuk menentukan apakah mereka merespons secara berbeda dari pasien dewasa yang lebih muda. Dari 420 pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib dalam uji klinis pasien dengan AS, total 12 (2,9%) pasien berusia 65 tahun ke atas, termasuk 1 (0,2%) pasien berusia 75 tahun ke atas. Studi klinis ini tidak mencakup jumlah pasien yang cukup berusia 65 tahun ke atas dengan AS untuk menentukan apakah mereka merespons secara berbeda dari pasien dewasa yang lebih muda. 8.6 Gangguan Ginjal Gangguan Ginjal Sedang dan Berat Pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib dengan gangguan ginjal sedang (RI) (CLcr ≥30 dan ≤50 mL/menit) atau RI berat (80 mL/menit).Dosis tofacitinib tablet yang direkomendasikan pada pasien dengan gangguan ginjal sedang atau berat (termasuk mereka yang mengalami gangguan ginjal berat yang menjalani hemodialisis) lebih rendah daripada dosis yang direkomendasikan pada pasien dengan fungsi ginjal normal [lihat Dosis dan Pemberian (2.3,2.4,2.5)]. Gangguan Ginjal Ringan Dosis yang direkomendasikan pada pasien dengan gangguan ginjal ringan (CLcr > 50 dan ≤ 80 mL/menit) sama dengan pasien dengan fungsi ginjal normal. 8.7 Gangguan Hati Gangguan Hati Berat Tablet tofacitinib belum dipelajari pada pasien dengan gangguan hati berat (HI) (Child-Pugh C);

Oleh karena itu, penggunaan tablet tofacitinib pada pasien dengan gangguan hati berat tidak dianjurkan. Gangguan Hati Sedang Pasien dengan gangguan hati sedang (Child-Pugh B) yang diobati dengan tablet tofacitinib memiliki konsentrasi darah tofacitinib yang lebih tinggi daripada pasien dengan fungsi hati normal yang diobati dengan tablet tofacitinib [lihat Farmakologi Klinis (12.3)]. Konsentrasi darah yang lebih tinggi dapat meningkatkan risiko beberapa reaksi merugikan. Dosis tablet tofacitinib yang dianjurkan pada pasien dengan gangguan hati sedang lebih rendah daripada dosis yang dianjurkan pada pasien dengan fungsi hati normal [lihat Dosis dan Pemberian (2.3, 2.4, 2.5)]. Gangguan Hati Ringan Dosis tablet tofacitinib yang dianjurkan pada pasien dengan gangguan hati ringan (Child-Pugh A) sama dengan pasien dengan fungsi hati normal.Serologi Hepatitis B atau C Keamanan dan kemanjuran tablet tofacitinib belum dipelajari pada pasien dengan serologi virus hepatitis B atau virus hepatitis C positif.10 OVERDOSIS Tidak ada antidot spesifik untuk overdosis tablet tofacitinib. Dalam kasus overdosis, disarankan agar pasien dipantau untuk tanda dan gejala reaksi merugikan. Dalam sebuah studi pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) yang menjalani hemodialisis, konsentrasi plasma tofacitinib menurun lebih cepat selama periode hemodialisis dan efisiensi dializer, yang dihitung sebagai klirens dializer/aliran darah yang masuk ke dializer, tinggi. Namun, karena klirens non-ginjal tofacitinib yang signifikan, fraksi eliminasi total yang terjadi melalui hemodialisis kecil, dan dengan demikian, membatasi nilai hemodialisis untuk pengobatan overdosis tablet tofacitinib.Pertimbangkan untuk menghubungi saluran Bantuan Keracunan (1-800-222-1222) atau ahli toksikologi medis untuk rekomendasi penanganan overdosis tambahan.11 DESKRIPSI Tablet Tofacitinib diformulasikan dengan garam sitrat tofacitinib, inhibitor JAK. Tofacitinib sitrat adalah bubuk putih hingga putih kekuningan dengan nama kimia berikut: (3R, 4R)-4-metil-3-(metil-7H-pirolo pirimidin-4-ilamino)-ß-okso-1-piperidinpropanenitril, 2-hidroksi-1,2,3-propanetrikarboksilat (1: 1). Tofacitinib sitrat sedikit larut dalam asam asetat berair 20%, sedikit larut dalam metanol, air, dan tidak larut dalam diklorometana. Tofacitinib sitrat memiliki berat molekul 504,5 Dalton (atau 312,4 Dalton sebagai tofacitinib bebas). (basa) dan rumus molekul C 16H 20N 6O•C 6H 😯 7. Struktur kimia tofacitinib sitrat adalah: Tablet tofacitinib tersedia untuk pemberian oral sebagai:Tablet salut selaput lepas cepat, berbentuk bulat, bikonveks, berwarna putih hingga putih kekuningan, 5 mg. Setiap tablet tofacitinib mengandung 5 mg tofacitinib (setara dengan 8,08 mg tofacitinib sitrat) dan bahan-bahan tidak aktif berikut: silikon dioksida koloid, natrium kroskarmelosa, laktosa monohidrat, magnesium stearat, selulosa mikrokristalin, hipromelosa, titanium dioksida, polietilen glikol, dan triasetin. Tablet salut selaput lepas cepat, berbentuk bulat, bikonveks, berwarna biru, 10 mg. Setiap tablet tofacitinib mengandung 10 mg tofacitinib (setara dengan 16,16 mg tofacitinib sitrat) dan bahan-bahan tidak aktif berikut: silikon dioksida koloid, natrium kroskarmelosa, laktosa monohidrat, magnesium stearat, selulosa mikrokristalin, hipromelosa, titanium dioksida, polietilen glikol, triasetin, FD&C Blue No.2, dan FD&C Biru No.1.12 FARMAKOLOGI KLINIS 12.1 Mekanisme Kerja Tofacitinib adalah penghambat Janus kinase (JAK). JAK adalah enzim intraseluler yang mentransmisikan sinyal yang berasal dari interaksi sitokin atau reseptor faktor pertumbuhan pada membran sel untuk memengaruhi proses seluler hematopoiesis dan fungsi sel imun. Dalam jalur pensinyalan, JAK memfosforilasi dan mengaktifkan Transduser Sinyal dan Aktivator Transkripsi (STAT) yang memodulasi aktivitas intraseluler termasuk ekspresi gen. Tofacitinib memodulasi jalur pensinyalan pada titik JAK, mencegah fosforilasi dan aktivasi STAT. Enzim JAK mentransmisikan pensinyalan sitokin melalui pasangan JAK (misalnya, JAK1/JAK3, JAK1/JAK2, JAK1/TyK2, JAK2/JAK2). Tofacitinib menghambat aktivitas in vitro kombinasi JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, dan JAK2/JAK2. dengan IC 50 masing-masing sebesar 406, 56, dan 1377 nM. Namun,Relevansi kombinasi JAK spesifik terhadap efektivitas terapeutik tidak diketahui.12.2 Farmakodinamika Pengobatan dengan tablet tofacitinib dikaitkan dengan penurunan sel natural killer CD16/56+ yang bersirkulasi secara bergantung pada dosis, dengan perkiraan penurunan maksimum terjadi sekitar 8-10 minggu setelah dimulainya terapi. Perubahan ini umumnya hilang dalam 2-6 minggu setelah penghentian pengobatan. Pengobatan dengan tablet tofacitinib dikaitkan dengan peningkatan jumlah sel B secara bergantung pada dosis. Perubahan jumlah limfosit T yang bersirkulasi dan subset limfosit T (CD3+, CD4+ dan CD8+) kecil dan tidak konsisten. Signifikansi klinis dari perubahan ini tidak diketahui. Kadar IgG, IgM, dan IgA serum total setelah pemberian dosis 6 bulan pada pasien dengan rheumatoid arthritis (RA) lebih rendah daripada pada pasien yang menerima plasebo;

Namun, perubahannya kecil dan tidak bergantung pada dosis. Setelah pengobatan dengan tablet tofacitinib pada pasien RA, penurunan cepat protein C-reaktif (CRP) serum diamati dan dipertahankan sepanjang pemberian dosis. Perubahan CRP yang diamati dengan pengobatan tablet tofacitinib tidak sepenuhnya kembali dalam waktu 2 minggu setelah penghentian, menunjukkan durasi aktivitas farmakodinamik yang lebih lama dibandingkan dengan waktu paruh farmakokinetik. Perubahan serupa pada sel T, sel B, dan CRP serum telah diamati pada pasien dengan artritis psoriatik aktif (PsA) meskipun reversibilitas tidak dinilai. Total imunoglobulin serum tidak dinilai pada pasien dengan PsA aktif. 12.3 Farmakokinetik Setelah pemberian oral tablet tofacitinib, konsentrasi plasma puncak tercapai dalam waktu 0,5 jam – 1 jam,Waktu paruh eliminasi sekitar 3 jam dan peningkatan paparan sistemik yang proporsional terhadap dosis diamati dalam rentang dosis terapeutik. Konsentrasi keadaan tunak tercapai dalam 24-48 jam dengan akumulasi yang dapat diabaikan setelah pemberian dua kali sehari. Tabel 8 menjelaskan parameter farmakokinetik tablet tofacitinib. Tabel 8: Parameter Farmakokinetik Tablet Tofacitinib Setelah Pemberian Dosis Oral Berganda Parameter PK a (CV%) Tablet Tofacitinib Regimen Dosis 5 mg Dua Kali Sehari 10 mg Dua Kali Sehari AUC 24 (ng.jam/mL) 263,4 (15) 539,6 (22) Cmax (ng/mL) 42,7 (26) 84,7 (18) Cmin (ng/mL) 1,41 (40) 3,10 (54) Tmax (jam) 1,0 (0,5 hingga 14,0 b) 0,8 (0,5 hingga 14,0 b) Singkatan: AUC24 = area di bawah kurva konsentrasi terhadap waktu dari waktu 0 hingga 24 jam;

C max = konsentrasi plasma maksimum; C min = konsentrasi plasma minimum; T max = waktu mencapai C max;

CV = Koefisien variasi.a Nilai mewakili rata-rata geometris, kecuali T max, yang mana median (rentang) ditampilkan.b Nilai di atas 12 jam adalah setelah dosis malam yang diberikan 12 jam setelah dosis pagi tablet tofacitinib dua kali sehari.Absorpsi Tablet Tofacitinib Bioavailabilitas oral absolut tablet tofacitinib adalah 74%.Pemberian bersamaan tablet tofacitinib dengan makanan tinggi lemak tidak menghasilkan perubahan pada AUC sementara C max berkurang sebesar 32%.Dalam uji klinis, tablet tofacitinib diberikan tanpa memperhatikan waktu makan [lihat Dosis dan Pemberian (2.2)].Distribusi Setelah pemberian intravena, volume distribusi adalah 87 L.Pengikatan protein tofacitinib sekitar 40%.Tofacitinib terutama berikatan dengan albumin dan tampaknya tidak berikatan dengan glikoprotein α1-asam.Tofacitinib terdistribusi secara merata antara sel darah merah dan plasma. Metabolisme dan Ekskresi Mekanisme klirens untuk tofacitinib adalah sekitar 70% metabolisme hepatik dan 30% ekskresi ginjal dari obat induk. Metabolisme tofacitinib terutama dimediasi oleh CYP3A4 dengan kontribusi kecil dari CYP2C19. Dalam studi radiolabel pada manusia, lebih dari 65% dari total radioaktivitas yang beredar disebabkan oleh tofacitinib yang tidak berubah, dengan 35% sisanya disebabkan oleh 8 metabolit, masing-masing menyumbang kurang dari 8% dari total radioaktivitas. Aktivitas farmakologis tofacitinib disebabkan oleh molekul induknya. Farmakokinetik pada Pasien dengan RA, PsA, AS, dan UC Analisis farmakokinetik populasi (PK) menunjukkan bahwa karakteristik PK serupa antara pasien dengan RA, PsA, spondilitis ankilosa, dan UC.Koefisien variasi (%) AUC tofacitinib umumnya serupa di antara pasien dengan berbagai penyakit, berkisar antara 22% hingga 34% (Tabel 9). Tabel 9: Paparan Tofacitinib pada Pasien dengan RA, PsA, AS, dan UC Setelah Pemberian Tablet Tofacitinib 5 mg Dua Kali Sehari atau 10 mg Dua Kali Sehari Parameter Farmakokinetik a Rata-rata Geometris (CV%) Tablet Tofacitinib 5 mg Dua Kali Sehari Tablet Tofacitinib 10 mg Dua Kali Sehari Artritis Reumatoid Artritis Psoriatik Spondilitis Ankilosa Kolitis Ulseratif Kolitis Ulseratif AUC 0-24, ss 504 419 381 423 807 (ng·h/mL) (22,0%) (34,1%) (25,4%) (22,6%) (24,6%) Singkatan: AUC0-24, ss=luas di bawah kurva konsentrasi plasma terhadap waktu selama 24 jam pada kondisi tunak;

CV = koefisien variasi.a Parameter farmakokinetik diperkirakan berdasarkan analisis farmakokinetik populasi. Populasi Spesifik Evaluasi kovariat sebagai bagian dari analisis PK populasi pada populasi pasien dewasa menunjukkan tidak ada perubahan yang relevan secara klinis dalam paparan tofacitinib, setelah memperhitungkan perbedaan fungsi ginjal (yaitu, klirens kreatinin) antar pasien, berdasarkan usia, berat badan, jenis kelamin biologis, dan ras (Gambar 1). Hubungan yang kira-kira linier antara berat badan dan volume distribusi diamati, menghasilkan konsentrasi puncak (Cmax) yang lebih tinggi dan konsentrasi terendah (Cmin) yang lebih rendah pada pasien yang lebih ringan. Namun, perbedaan ini tidak dianggap relevan secara klinis. Evaluasi kovariat sebagai bagian dari analisis PK populasi pada pasien anak dengan pcJIA, termasuk PsA, mengidentifikasi berat badan secara signifikan memengaruhi paparan tofacitinib,yang mendukung pemberian dosis berdasarkan berat badan pada populasi ini. Tidak ditemukan perbedaan yang signifikan secara klinis dalam paparan tofacitinib dengan kelompok usia, jenis kelamin biologis, ras, atau tingkat keparahan penyakit pcJIA atau PsA yang berbeda. Pengaruh gangguan ginjal dan hati serta faktor intrinsik lainnya terhadap farmakokinetik tofacitinib ditunjukkan pada Gambar 1. Gambar 1: Dampak Faktor Intrinsik pada Farmakokinetik Tofacitinib Catatan: Nilai referensi untuk perbandingan berat badan, usia, jenis kelamin biologis, dan ras masing-masing adalah 70 kg, 55 tahun, laki-laki, dan kulit putih;

Kelompok referensi untuk data gangguan ginjal dan hati adalah pasien dengan fungsi ginjal dan hati normal. Fungsi ginjal diperkirakan menggunakan klirens kreatinin dengan metode Cockcroft-Gault dan fungsi hati diperkirakan menggunakan metode penilaian Child-Pugh. Pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir yang menjalani hemodialisis, AUC rata-rata sekitar 40% lebih tinggi dibandingkan dengan data subjek sehat historis, konsisten dengan kontribusi klirens ginjal sekitar 30% terhadap total klirens tofacitinib. [lihat Dosis dan Pemberian (2.3, 2.4, 2.5) dan Penggunaan pada Populasi Tertentu (8.6)]. Studi Interaksi Obat Potensi tablet tofacitinib untuk Mempengaruhi PK Obat Lain Studi in vitro menunjukkan bahwa tofacitinib tidak secara signifikan menghambat atau menginduksi aktivitas CYP metabolisme obat utama pada manusia (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,dan CYP3A4) pada konsentrasi yang sesuai dengan Cmax keadaan tunak dari dosis 10 mg dua kali sehari. Hasil in vitro ini dikonfirmasi oleh studi interaksi obat pada manusia yang menunjukkan tidak ada perubahan dalam farmakokinetik midazolam, substrat CYP3A4 yang sangat sensitif, ketika diberikan bersamaan dengan tablet tofacitinib. Studi in vitro menunjukkan bahwa tofacitinib tidak secara signifikan menghambat aktivitas uridine 5′-diphospho-glucuronosyltransferase (UGT) utama yang memetabolisme obat pada manusia [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, dan UGT2B7] pada konsentrasi yang melebihi 250 kali Cmax keadaan tunak dari dosis 10 mg dua kali sehari. Pada pasien dengan RA, klirens oral tofacitinib tidak bervariasi seiring waktu, menunjukkan bahwa tofacitinib tidak menormalkan aktivitas enzim CYP pada pasien dengan RA. Oleh karena itu,Penggunaan bersamaan dengan tofacitinib (tablet tofacitinib) diperkirakan tidak akan menghasilkan peningkatan metabolisme substrat CYP yang relevan secara klinis pada pasien RA. Data in vitro menunjukkan bahwa potensi tofacitinib untuk menghambat transporter seperti P-glikoprotein, transporter anionik atau kationik organik pada konsentrasi terapeutik rendah. Dampak tofacitinib pada PK obat lain untuk obat-obatan yang diberikan bersamaan ditunjukkan pada Gambar 2. Gambar 2: Dampak Tofacitinib pada Farmakokinetik Obat Lain Catatan: Kelompok referensi adalah pemberian obat bersamaan saja;

OCT = Pengangkut Kation Organik;

MATE = Ekstrusi Senyawa Multidrug dan Toksik. Potensi Obat Lain untuk Mempengaruhi Farmakokinetik Tofacitinib Karena tofacitinib dimetabolisme oleh CYP3A4, interaksi dengan obat yang menghambat atau menginduksi CYP3A4 mungkin terjadi. Inhibitor CYP2C19 saja atau P-glikoprotein tidak mungkin mengubah farmakokinetik tofacitinib secara substansial (lihat Gambar 3). Gambar 3: Dampak Obat Lain pada Farmakokinetik Tofacitinib Catatan: Kelompok referensi adalah pemberian tablet tofacitinib saja. 13 TOKSIKOLOGI NONKLINIS 13.1 Karsinogenesis, Mutagenesis, Gangguan Kesuburan Dalam studi toksikologi 39 minggu pada monyet, tofacitinib pada tingkat paparan sekitar 6 kali dosis yang direkomendasikan 5 mg dua kali sehari, dan sekitar 3 kali dosis 10 mg dua kali sehari (berdasarkan AUC pada dosis oral 5 mg/kg dua kali sehari) menghasilkan limfoma.Tidak ditemukan limfoma dalam penelitian ini pada tingkat paparan 1 kali dosis yang direkomendasikan yaitu 5 mg dua kali sehari, dan sekitar 0,5 kali dosis 10 mg dua kali sehari (berdasarkan AUC pada dosis oral 1 mg/kg dua kali sehari). Potensi karsinogenik tofacitinib dinilai dalam studi karsinogenisitas tikus transgenik rasH2 selama 6 bulan dan studi karsinogenisitas tikus selama 2 tahun. Tofacitinib, pada tingkat paparan sekitar 34 kali dosis yang direkomendasikan yaitu 5 mg dua kali sehari, dan sekitar 17 kali dosis 10 mg dua kali sehari (berdasarkan AUC pada dosis oral 200 mg/kg/hari) tidak bersifat karsinogenik pada tikus. Dalam studi karsinogenisitas oral selama 24 bulan pada tikus Sprague-Dawley, tofacitinib menyebabkan tumor sel Leydig jinak, hibernoma (keganasan jaringan adiposa coklat),dan timoma jinak pada dosis lebih besar atau sama dengan 30 mg/kg/hari (kira-kira 42 kali lipat tingkat paparan pada dosis yang direkomendasikan 5 mg dua kali sehari, dan kira-kira 21 kali lipat dosis 10 mg dua kali sehari berdasarkan AUC). Relevansi tumor sel Leydig jinak terhadap risiko pada manusia tidak diketahui. Tofacitinib tidak bersifat mutagenik dalam uji mutasi balik bakteri. Tofacitinib positif untuk klastogenisitas dalam uji aberasi kromosom in vitro dengan limfosit manusia dengan adanya enzim metabolik, tetapi negatif tanpa adanya enzim metabolik. Tofacitinib negatif dalam uji mikronukleus tikus in vivo dan dalam uji CHO-HGPRT in vitro dan uji sintesis DNA tak terjadwal hepatosit tikus in vivo. Pada tikus, tofacitinib pada tingkat paparan kira-kira 17 kali lipat dosis yang direkomendasikan 5 mg dua kali sehari,dan sekitar 8,3 kali dosis 10 mg dua kali sehari (berdasarkan AUC pada dosis oral 10 mg/kg/hari) mengurangi kesuburan betina karena peningkatan kehilangan pasca-implantasi. Tidak ada gangguan kesuburan tikus betina pada tingkat paparan tofacitinib yang setara dengan dosis yang direkomendasikan yaitu 5 mg dua kali sehari, dan sekitar 0,5 kali dosis 10 mg dua kali sehari (berdasarkan AUC pada dosis oral 1 mg/kg/hari). Tingkat paparan tofacitinib sekitar 133 kali dosis yang direkomendasikan yaitu 5 mg dua kali sehari, dan sekitar 67 kali dosis 10 mg dua kali sehari (berdasarkan AUC pada dosis oral 100 mg/kg/hari) tidak berpengaruh pada kesuburan jantan, motilitas sperma, atau konsentrasi sperma.14 STUDI KLINIS 14.1 Studi Klinis pada Artritis Reumatoid Program pengembangan klinis artritis reumatoid (RA) dengan tablet tofacitinib mencakup enam uji coba terkontrol secara acak pada orang dewasa dengan RA aktif sedang hingga berat. Desain Uji Coba Studi RA-I (NCT00814307) adalah uji coba monoterapi selama 6 bulan di mana 610 pasien dengan RA aktif sedang hingga berat yang memiliki respons yang tidak memadai terhadap DMARD (nonbiologis atau biologis) menerima tablet tofacitinib 5 mg atau 10 mg dua kali sehari atau plasebo yang ditambahkan ke DMARD latar belakang mereka. Pada kunjungan Bulan ke-3, semua pasien yang diacak ke pengobatan plasebo dialihkan secara tersamar ke pengobatan kedua yang telah ditentukan sebelumnya berupa tablet tofacitinib 5 mg atau 10 mg dua kali sehari. Titik akhir primer pada Bulan ke-3 adalah proporsi pasien yang mencapai respons ACR20, perubahan pada Kuesioner Penilaian Kesehatan – Indeks Disabilitas (HAQ-DI),dan tingkat Skor Aktivitas Penyakit DAS28-4(ESR) kurang dari 2,6. Studi RA-II (NCT00856544) adalah uji coba 12 bulan di mana 792 pasien dengan RA aktif sedang hingga berat yang memiliki respons yang tidak memadai terhadap DMARD non-biologis menerima tablet tofacitinib 5 mg atau 10 mg dua kali sehari atau plasebo yang ditambahkan ke pengobatan DMARD latar belakang (tidak termasuk pengobatan imunosupresif poten seperti azathioprine atau siklosporin). Pada kunjungan Bulan ke-3, pasien yang tidak merespons dialihkan secara tersamar ke pengobatan kedua yang telah ditentukan sebelumnya berupa tablet tofacitinib 5 mg atau 10 mg dua kali sehari. Pada akhir Bulan ke-6, semua pasien yang diobati dengan plasebo dialihkan ke pengobatan tablet tofacitinib kedua yang telah ditentukan sebelumnya secara tersamar. Titik akhir primer adalah proporsi pasien yang mencapai respons ACR20 pada Bulan ke-6, perubahan HAQ-DI pada Bulan ke-3,dan tingkat DAS28-4(ESR) kurang dari 2,6 pada Bulan ke-6. Studi RA-III (NCT00853385) adalah uji coba 12 bulan pada 717 pasien dengan RA aktif sedang hingga berat yang memiliki respons tidak memadai terhadap metotreksat (MTX). Pasien menerima tablet tofacitinib 5 mg atau 10 mg secara oral dua kali sehari, adalimumab 40 mg secara subkutan setiap dua minggu sekali, atau plasebo yang ditambahkan ke MTX latar belakang. Pasien yang diobati dengan plasebo dialihkan seperti pada Studi RA-II. Titik akhir primer adalah proporsi pasien yang mencapai respons ACR20 pada Bulan ke-6, HAQ-DI pada Bulan ke-3, dan DAS28-4(ESR) kurang dari 2,6 pada Bulan ke-6. Studi RA-IV (NCT00847613) adalah uji coba 2 tahun dengan analisis yang direncanakan pada tahun ke-1 di mana 797 pasien dengan RA aktif sedang hingga berat yang memiliki Respons yang tidak memadai terhadap MTX diberikan tablet tofacitinib 5 mg atau 10 mg dua kali sehari atau plasebo yang ditambahkan ke MTX dasar.Pasien yang diobati dengan plasebo dialihkan seperti pada Studi RA-II. Titik akhir primer adalah proporsi pasien yang mencapai respons ACR20 pada Bulan ke-6, perubahan rata-rata dari nilai dasar pada skor Sharp total yang dimodifikasi van der Heijde (mTSS) pada Bulan ke-6, HAQ-DI pada Bulan ke-3, dan DAS28-4(ESR) kurang dari 2,6 pada Bulan ke-6. Studi RA-V (NCT00960440) adalah uji coba selama 6 bulan di mana 399 pasien dengan RA aktif sedang hingga berat yang memiliki respons yang tidak memadai terhadap setidaknya satu produk biologis penghambat TNF yang disetujui menerima tablet tofacitinib 5 mg atau 10 mg dua kali sehari atau plasebo yang ditambahkan ke MTX latar belakang. Pada kunjungan Bulan ke-3, semua pasien yang diacak ke pengobatan plasebo dialihkan secara tersamar ke pengobatan kedua yang telah ditentukan sebelumnya berupa tablet tofacitinib 5 atau 10 mg dua kali sehari. Titik akhir primer pada Bulan ke-3 adalah proporsi pasien yang mencapai respons ACR20, HAQ-DI,dan DAS28-4(ESR) kurang dari 2,6. Studi RA-VI (NCT01039688) adalah uji coba monoterapi 2 tahun dengan analisis yang direncanakan pada tahun ke-1 di mana 952 pasien yang belum pernah menggunakan MTX dengan RA aktif sedang hingga berat menerima tablet tofacitinib 5 atau 10 mg dua kali sehari atau dosis MTX yang dititrasi selama 8 minggu hingga 20 mg per minggu. Titik akhir primer adalah perubahan rata-rata dari baseline pada Total Sharp Score (mTSS) yang dimodifikasi van der Heijde pada Bulan ke-6 dan proporsi pasien yang mencapai respons ACR70 pada Bulan ke-6. Meskipun dosis lain telah dipelajari, dosis tablet tofacitinib yang direkomendasikan adalah 5 mg dua kali sehari. Tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari tidak direkomendasikan untuk pengobatan RA [lihat Dosis dan Pemberian (2.3)]. Respons Klinis Persentase pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib yang mencapai ACR20, Respons ACR50 dan ACR70 pada Studi RA-I, IV, dan V ditunjukkan pada Tabel 10.Hasil serupa diamati pada Studi RA-II dan III. Pada uji coba RA-I hingga V, pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari memiliki tingkat respons ACR20, ACR50, dan ACR70 yang lebih tinggi dibandingkan pasien yang diobati dengan plasebo, dengan atau tanpa pengobatan DMARD latar belakang, pada Bulan ke-3 dan Bulan ke-6. Tingkat respons ACR20 yang lebih tinggi diamati dalam waktu 2 minggu dibandingkan dengan plasebo. Dalam uji coba 12 bulan, tingkat respons ACR pada pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib konsisten pada 6 dan 12 bulan. Tabel 10: Proporsi Dewasa dengan RA Aktif Sedang hingga Berat dengan Respons ACR pada Bulan ke-3 dan ke-6 dalam Studi RA-I, IV,dan V Monoterapi pada Respon yang Tidak Adekuat terhadap DMARD Nonbiologis atau Biologis c Respon yang Tidak Adekuat terhadap MTX d Respon yang Tidak Adekuat terhadap Penghambat TNF e Studi RA-I Studi RA-IV Studi RA-V N aPlasebo + latar belakang DMARD122 Tablet Tofacitinib 5 mg Dua Kali Sehari + latar belakang DMARD243 Plasebo + latar belakang MTX160 Tablet Tofacitinib 5 mg Dua Kali Sehari + latar belakang MTX321 Plasebo + latar belakang MTX132 Tablet Tofacitinib 5 mg Dua Kali Sehari + latar belakang MTX133 ACR20 Bulan 3 Bulan 6 26% NA b 59% 69% 27% 25% 55% 50% 24% NA 41% 51% ACR50 Bulan 3 Bulan 6 12% NA 31% 42% 8% 9% 29% 32% 8% NA 26% 37% ACR70 Bulan 3 Bulan 6 6% NA 15% 22% 3% 1% 11% 14% 2% NA 14% 16% a N adalah jumlah pasien yang diacak dan diobati. b NA (tidak berlaku), karena data untuk pengobatan plasebo tidak tersedia setelah 3 bulan dalam Studi RA-I dan RA-V karena kemajuan plasebo.c. Respons yang tidak memadai terhadap setidaknya satu DMARD (biologis atau nonbiologis) karena kurangnya efikasi atau toksisitas. d. Respons yang tidak memadai terhadap MTX yang didefinisikan sebagai adanya aktivitas penyakit residual yang cukup untuk memenuhi kriteria masuk. e. Respons yang tidak memadai terhadap setidaknya satu penghambat TNF karena kurangnya efikasi dan/atau intoleransi. Dalam Studi RA-IV, proporsi pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari ditambah MTX mencapai tingkat aktivitas penyakit yang rendah seperti yang diukur dengan DAS28-4(ESR) kurang dari 2,6 pada 6 bulan lebih besar dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan MTX saja (Tabel 11). Tabel 11:Proporsi dan Jumlah Dewasa dengan RA Aktif Sedang hingga Berat dengan DAS28-4(ESR) Kurang dari 2,6 dengan Jumlah Sendi Aktif yang Tersisa pada Bulan ke-6 dalam Studi RA-IV Studi RA-IV DAS28-4(ESR) Kurang dari 2,6 Plasebo + MTX 160 Tablet Tofacitinib 5 mg Dua Kali Sehari + MTX 321 Proporsi responden pada Bulan ke-6 (n) 1% (2) 6% (19) Dari responden, proporsi dengan 0 sendi aktif (n) 50% (1) 42% (8) Dari responden, proporsi dengan 1 sendi aktif (n) 0 5% (1) Dari responden, proporsi dengan 2 sendi aktif (n) 0 32% (6) Dari responden, proporsi dengan 3 sendi aktif atau lebih (n) 50% (1) 21% (4) Hasil komponen kriteria respons ACR untuk Studi RA-IV ditunjukkan pada Tabel 12. Hasil serupa diamati untuk tablet tofacitinib pada Studi RA-I, II, III, V, dan VI. Tabel 12:Komponen Respons ACR pada Dewasa dengan RA Aktif Sedang hingga Berat pada Awal dan Bulan ke-3 dalam Studi RA-IV Studi RA-IV Plasebo + MTX N=160 Tablet Tofacitinib 5 mg Dua Kali Sehari + MTX N=321 Komponen (rata-rata) a Awal Bulan ke-3 a Awal Bulan ke-3 a Jumlah sendi nyeri tekan (0-68) 23 (13) 18 (14) 24 (14) 13 (14) Jumlah sendi bengkak (0-66) 14 (9) 10 (9) 14 (8) 6 (8) Nyeri b 55 (24) 47 (24) 58 (23) 34 (23) Penilaian global pasien b 54 (23) 47 (24) 58 (24) 35 (23) Indeks disabilitas (HAQ-DI) c 1,32 (0,67) 1,19 (0,68) 1,41 (0,68) 0,99 (0,65) Penilaian global dokter b 56 (18) 43 (22) 59 (16) 30 (19) CRP (mg/L) 13,7 (14,9) 14,6 (18,7) 15,3 (19,0) 7,1 (19,1) a Data yang ditampilkan adalah rata-rata (Standar Deviasi) pada Bulan ke-3. b Skala analog visual: 0 = terbaik, 100 = terburuk. c Indeks Disabilitas Kuesioner Penilaian Kesehatan: 0 = terbaik, 3 = terburuk;

20 pertanyaan;

kategori: berpakaian dan merawat diri, bangun, makan, berjalan, kebersihan, jangkauan, genggaman, dan aktivitas. Persentase responden ACR20 berdasarkan kunjungan untuk Studi RA-IV ditunjukkan pada Gambar 4. Respons serupa diamati untuk tablet tofacitinib dalam Studi RA-I, II, III, V, dan VI. Gambar 4: Persentase Responden ACR20 berdasarkan Kunjungan Hingga Bulan ke-6 dalam Studi RA-IV Respons Radiografi Dua studi dilakukan untuk mengevaluasi efek tablet tofacitinib pada kerusakan sendi struktural. Dalam Studi RA-IV dan Studi RA-VI, perkembangan kerusakan sendi struktural dinilai secara radiografi dan dinyatakan sebagai perubahan dari garis dasar pada mTSS dan komponennya, skor erosi dan skor penyempitan ruang sendi, pada Bulan ke-6 dan ke-12. Proporsi pasien tanpa perkembangan radiografi (perubahan mTSS kurang dari atau sama dengan 0) juga dinilai. Dalam Studi RA-IV,Tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari mengurangi rata-rata perkembangan kerusakan struktural (tidak signifikan secara statistik) seperti yang ditunjukkan pada Tabel 13. Analisis skor erosi dan penyempitan ruang sendi konsisten dengan hasil keseluruhan. Pada kelompok plasebo plus MTX, 74% pasien tidak mengalami perkembangan radiografi pada Bulan ke-6 dibandingkan dengan 84% pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib plus MTX 5 mg dua kali sehari. Dalam Studi RA-VI, monoterapi tablet tofacitinib menghambat perkembangan kerusakan struktural dibandingkan dengan MTX pada Bulan ke-6 dan ke-12 seperti yang ditunjukkan pada Tabel 13. Analisis skor erosi dan penyempitan ruang sendi konsisten dengan hasil keseluruhan. Pada kelompok MTX, 55% pasien tidak mengalami perkembangan radiografi pada Bulan ke-6 dibandingkan dengan 73% pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari. Tabel 13:Perubahan Radiografi pada Dewasa dengan RA Aktif Sedang hingga Berat pada Bulan ke-6 dan ke-12 dalam Studi RA-IV dan VI Studi RA-IV Plasebo N=139 Rata-rata (SD) aTablet Tofacitinib 5 mg Dua Kali Sehari N=277 Rata-rata (SD) aTablet Tofacitinib 5 mg Dua Kali Sehari Perbedaan Rata-rata dari Plasebo b(CI) mTSSc Garis Dasar Bulan ke-6 33 (42) 0,5 (2,0) 31 (48) 0,1 (1,7) – -0,3 (-0,7,0,0) Studi RA-VI MTX N=166 Rata-rata (SD) aTablet Tofacitinib 5 mg Dua Kali Sehari N=346 Rata-rata (SD) aTablet Tofacitinib 5 mg Dua Kali Sehari Perbedaan Rata-rata dari MTX b(CI) mTSSc Garis Dasar Bulan ke-6 Bulan ke-12 17 (29) 0,8 (2,7) 1.3 (3.7) 20 (40) 0.2 (2.3) 0.4 (3.0) – -0.7 (-1.0, -0.3) -0.9 (-1.4, -0.4) aSD = Deviasi Standar bPerbedaan antara rata-rata kuadrat terkecil tablet tofacitinib dikurangi plasebo atau MTX (95% CI = interval kepercayaan 95%) cData Bulan 6 dan Bulan 12 adalah perubahan rata-rata dari garis dasar.Respons Fungsi Fisik Peningkatan fungsi fisik diukur dengan HAQ-DI. Pasien yang menerima tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari menunjukkan peningkatan yang lebih besar dari nilai awal dalam fungsi fisik dibandingkan dengan pasien yang menerima plasebo pada Bulan ke-3. Perbedaan rata-rata (95% CI) dari plasebo dalam peningkatan HAQ-DI dari nilai awal pada Bulan ke-3 dalam Studi RA-III adalah -0,22 (-0,35, -0,10) pada pasien yang menerima tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari. Hasil serupa diperoleh dalam Studi RA-I, II, IV, dan V. Dalam uji coba 12 bulan, hasil HAQ-DI pada pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib konsisten pada 6 dan 12 bulan. Hasil Terkait Kesehatan Lainnya Status kesehatan umum dinilai dengan survei kesehatan Bentuk Pendek (SF-36). Dalam Studi RA-I, IV, dan V,Pasien yang menerima tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari menunjukkan peningkatan yang lebih besar dari baseline dibandingkan dengan plasebo dalam skor ringkasan komponen fisik (PCS), ringkasan komponen mental (MCS) dan di semua 8 domain SF-36 pada Bulan ke-3.14.2 Studi Klinis pada Artritis Psoriatik Program pengembangan klinis artritis psoriatik (PsA) dengan tablet tofacitinib mencakup 2 uji coba multisenter, acak, buta ganda, terkontrol plasebo pada 816 orang dewasa dengan PsA aktif (Studi PsA-I dan PsA-II). Desain dan Populasi Uji Coba Semua pasien memiliki PsA aktif setidaknya selama 6 bulan berdasarkan Kriteria Klasifikasi untuk Artritis Psoriatik (CASPAR), setidaknya 3 sendi yang nyeri/lunak dan setidaknya 3 sendi yang bengkak, dan psoriasis plak aktif. Pasien yang diacak dan diobati di seluruh 2 uji klinis mewakili subtipe PsA yang berbeda pada saat skrining, termasuk 0,05) (Tabel 14 dan 15).Tabel 14: Proporsi Dewasa dengan PsA Aktif dengan Respons ACR pada Bulan ke-3 dalam Studi PsA-I* [Respons Tidak Adekuat DMARD Nonbiologis (Belum Pernah Menggunakan Penghambat TNF)]** Kelompok Perawatan Plasebo Tablet Tofacitinib 5 mg Dua Kali Sehari + Latar Belakang DMARD Nonbiologis Na 105 107 Tingkat Respons Tingkat Respons Perbedaan (%) 95% CI dari Plasebo Bulan ke-3 ACR20 ACR50 ACR70 33% 10% 5% 50% 28% 17% 17,1 (4,1,30,2) 18,5 (8,3,28,7) 12,1 (3,9,20,2) Pasien dengan data yang hilang diperlakukan sebagai non-responden.* Pasien menerima satu DMARD nonbiologis bersamaan.** Tablet Tofacitinib tidak disetujui untuk digunakan pada TNF Pasien yang belum pernah menerima blocker [lihat Indikasi dan Penggunaan (1.2)].a N adalah jumlah pasien yang diacak dan diobati.Tabel 15:Proporsi Dewasa dengan PsA Aktif dengan Respons ACR pada Bulan ke-3 dalam Studi PsA-II* (Respons Tidak Adekuat terhadap Penghambat TNF) Kelompok Perawatan Plasebo Tablet Tofacitinib 5 mg Dua Kali Sehari Na 131 131 Tingkat Respons Tingkat Respons Perbedaan (%) 95% CI dari Plasebo Bulan ke-3 ACR20 ACR50 ACR70 24% 15% 10% 50% 30% 17% 26,0 (14,7,37,2) 15,3 (5,4,25,2) 6,9 (-1,3,15,1) Pasien dengan data yang hilang diperlakukan sebagai non-responden.* Pasien menerima satu DMARD non-biologis bersamaan.a N adalah jumlah pasien yang diacak dan diobati.Peningkatan dari baseline dalam komponen kriteria respons ACR untuk kedua studi ditunjukkan pada Tabel 16.Tabel 16: Komponen Respons ACR pada Dewasa dengan PsA Aktif pada Awal dan Bulan ke-3 dalam Studi PsA-I dan PsA-II Respon Tidak Adekuat terhadap DMARD Nonbiologis (Belum Pernah Menggunakan Penghambat TNF) Studi Respon Tidak Adekuat terhadap Penghambat TNF PsA-I*,** Studi PsA-II* Kelompok Perlakuan Plasebo Tablet Tofacitinib 5 mg Dua Kali Sehari Plasebo Tablet Tofacitinib 5 mg Dua Kali Sehari N pada Awal 105 107 131 131 Komponen ACRa Jumlah sendi yang nyeri/lunak (0-68) Awal Bulan ke-3 20,6 14,6 20,5 12,2 19,8 15,1 20,5 11,5 Jumlah sendi yang bengkak (0-66) Awal Bulan ke-3 11,5 7,1 12,9 6,3 10,5 7,7 12,1 4,8 Penilaian pasien terhadap nyeri artritisb Awal Bulan ke-3 53,2 44,7 55,7 34,7 54,9 48,0 56,4 36,1 Penilaian global pasien terhadap artritisb Awal Bulan ke-3 53,9 44.4 54.7 35.5 55.8 49.2 57.4 36.9 HAQ-DIc Baseline Bulan 3 1.11 0.95 1.16 0.81 1.25 1.09 1.26 0.88 Penilaian Global Dokter terhadap Artritisb Baseline Bulan 3 53.8 35.4 54.6 29.5 53.7 36.4 53.5 27.0 CRP (mg/L) Baseline Bulan 3 10.4 8.6 10.5 4.0 12.1 11.4 13.8 7.7 * Pasien menerima satu DMARD nonbiologis bersamaan.** Tablet Tofacitinib tidak disetujui untuk digunakan pada pasien yang belum pernah menggunakan penghambat TNF [lihat Indikasi dan Penggunaan (1.2)].a Data yang ditampilkan adalah nilai rata-rata pada awal dan pada Bulan ke-3.b Skala analog visual (VAS): 0 = terbaik, 100 = terburuk.c HAQ-DI = Kuesioner Penilaian Kesehatan – Indeks Disabilitas: 0 = terbaik, 3 = terburuk;

20 pertanyaan; kategori: berpakaian dan merawat diri, bangun, makan, berjalan, kebersihan, jangkauan, genggaman, dan aktivitas. Persentase responden ACR20 berdasarkan kunjungan untuk Studi PsA-I ditunjukkan pada Gambar 5. Respons serupa diamati dalam Studi PsA-II. Dalam kedua studi, peningkatan respons ACR20 pada tablet tofacitinib diamati pada kunjungan pertama setelah baseline (Minggu ke-2). Gambar 5: Persentase Responden ACR20 berdasarkan Kunjungan Hingga Bulan ke-3 dalam Studi PsA-I*, ** BID=dua kali sehari;

SE = kesalahan standar. Pasien dengan data yang hilang diperlakukan sebagai non-responden.* Subjek menerima satu DMARD non-biologis bersamaan.** Tablet tofacitinib tidak disetujui untuk digunakan pada pasien yang belum pernah menggunakan penghambat TNF [lihat Indikasi dan Penggunaan (1.2)]. Pada pasien dengan PsA aktif, bukti manfaat dalam entesitis dan daktilitis diamati dengan pengobatan tablet tofacitinib. Perbaikan Fungsi Fisik Perbaikan fungsi fisik diukur dengan HAQ-DI. Pasien yang menerima tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari menunjukkan peningkatan yang signifikan (p ≤0,05) dari baseline dalam fungsi fisik dibandingkan dengan plasebo pada Bulan ke-3 (Tabel 17). Tabel 17:Perubahan dari Garis Dasar pada HAQ-DI pada Dewasa dengan PsA Aktif pada Bulan ke-3 Studi PsA-I dan PsA-II Rata-rata Kuadrat Terkecil Perubahan dari Garis Dasar pada HAQ-DI pada Bulan ke-3 Respon Tidak Adekuat DMARD Nonbiologisb (Belum Pernah Menggunakan Penghambat TNF) Respon Tidak Adekuat Penghambat TNFc Studi PsA-I*, ** Studi PsA-II* Kelompok Perawatan Plasebo Tablet Tofacitinib 5 mg Dua Kali Sehari Plasebo Tablet Tofacitinib 5 mg Dua Kali Sehari N a 104 107 131 129 Perubahan LSM dari Garis Dasar -0,18 -0,35 -0,14 -0,39 Perbedaan dari Plasebo (95% CI) – -0,17 (-0,29, -0,05) – -0,25 (-0,38, -0,13) * Pasien menerima satu nonbiologis bersamaan DMARD.** Tablet Tofacitinib tidak disetujui untuk digunakan pada pasien yang belum pernah menggunakan penghambat TNF [lihat Indikasi dan Penggunaan (1.2)].a N adalah jumlah total pasien dalam analisis statistik.b Respon yang tidak memadai terhadap setidaknya satu DMARD nonbiologis karena kurangnya efikasi dan/atau intoleransi.c. Respons yang tidak memadai terhadap setidaknya satu penghambat TNF karena kurangnya efikasi dan/atau intoleransi. Dalam Studi PsA-I, tingkat respons HAQ-DI (respons didefinisikan sebagai adanya peningkatan dari nilai dasar ≥0,35) pada Bulan ke-3 adalah 53% pada pasien yang menerima tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari dan 31% pada pasien yang menerima plasebo. Respons serupa diamati dalam Studi PsA-II. Hasil Terkait Kesehatan Lainnya Status kesehatan umum dinilai dengan survei kesehatan Bentuk Pendek (SF-36). Dalam Studi PsA-I dan PsA-II, pasien yang menerima tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari mengalami peningkatan yang lebih besar dari nilai dasar dibandingkan dengan plasebo dalam skor Ringkasan Komponen Fisik (PCS), tetapi tidak dalam skor Ringkasan Komponen Mental (MCS) pada Bulan ke-3. Pasien yang menerima tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari secara konsisten melaporkan peningkatan yang lebih besar relatif terhadap plasebo dalam domain Fungsi Fisik, Nyeri Tubuh, Vitalitas,dan Fungsi Sosial, tetapi tidak pada Peran-Fisik, Kesehatan Umum, Peran-Emosional, atau Kesehatan Mental. Respons Radiografi Efek pengobatan pada penghambatan perkembangan radiografi pada PsA tidak dapat ditetapkan dari hasil Studi PsA-I.14.3 Studi Klinis pada Spondilitis Ankilosa Program pengembangan klinis spondilitis ankilosa (AS) dengan tablet tofacitinib mencakup satu uji coba terkontrol plasebo (Studi AS-I) pada orang dewasa dengan AS aktif. Pasien memiliki penyakit aktif seperti yang didefinisikan oleh Indeks Aktivitas Penyakit Spondilitis Ankilosa Bath (BASDAI) dan skor nyeri punggung (pertanyaan BASDAI 2) lebih besar atau sama dengan 4 meskipun telah menjalani terapi obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), kortikosteroid, atau obat antireumatik yang memodifikasi penyakit (DMARD). Desain Uji Coba Studi AS-I adalah uji coba acak, buta ganda, terkontrol plasebo,Uji klinis 48 minggu pada 269 pasien dewasa yang memiliki respons tidak memadai (respons klinis tidak memadai atau intoleransi) terhadap setidaknya 2 NSAID. Meskipun Studi AS-I mencakup beberapa pasien yang belum pernah menggunakan penghambat TNF, tablet tofacitinib tidak disetujui untuk digunakan pada pasien yang belum pernah menggunakan penghambat TNF [lihat Indikasi dan Penggunaan (1.3)]. Pasien diacak dan diobati dengan tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari atau plasebo selama 16 minggu pengobatan tersamar dan kemudian semua menerima pengobatan tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari selama 32 minggu tambahan. Titik akhir utama adalah untuk mengevaluasi proporsi pasien yang mencapai respons ASAS20 pada Minggu ke-16. Sekitar 7% dan 21% pasien menggunakan metotreksat atau sulfasalazin secara bersamaan, masing-masing dari awal hingga Minggu ke-16. Dua puluh dua persen pasien memiliki respons tidak memadai terhadap 1 atau 2 penghambat TNF.Respons Klinis Pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari mencapai peningkatan yang lebih besar dalam respons ASAS20 dan ASAS40 dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan plasebo pada Minggu ke-16 (Tabel 18). Hasil yang konsisten diamati pada subkelompok pasien yang memiliki respons yang tidak memadai terhadap penghambat TNF untuk ASAS20 (titik akhir primer) dan ASAS40 (titik akhir sekunder) pada Minggu ke-16 (Tabel 18). Tabel 18: Respons ASAS20 dan ASAS40 pada Dewasa dengan AS Aktif pada Minggu ke-16 dalam Studi AS-I Plasebo Tablet Tofacitinib 5 mg Dua Kali Sehari Perbedaan dari Plasebo (95% CI) Semua pasien (N) N=136 N=133 Respons ASAS20*, % 29 56 27 (16,38)** Respons ASAS40*, % 13 41 28 (18,38)** Pasien TNFi-IR (N) N=30 N=29 Respons ASAS20, % 17 41 25 (2,47) Respons ASAS40, % 7 28 21 (2,39) * kesalahan tipe I terkontrol.** Nilai p 16 CARA PENYEDIAAN/PENYIMPANAN DAN PENANGANAN Informasi Cara Penyediaan Tablet Tofacitinib Informasi cara penyediaan tablet tofacitinib ditunjukkan pada Tabel 23. Penyimpanan dan Penanganan Tablet Tofacitinib Simpan tablet tofacitinib pada suhu 20°C hingga 25°C (68°F hingga 77°F). [Lihat Suhu Ruangan Terkendali USP]. Jangan dikemas ulang. 17 INFORMASI KONSELING PASIEN Anjurkan pasien untuk membaca label pasien yang disetujui FDA (Panduan Pengobatan). Infeksi Serius Beri tahu pasien bahwa tablet tofacitinib dapat menurunkan kemampuan sistem kekebalan tubuh mereka untuk melawan infeksi. Anjurkan pasien untuk tidak mulai mengonsumsi tablet tofacitinib jika mereka mengalami infeksi aktif. Instruksikan pasien untuk segera menghubungi penyedia layanan kesehatan mereka selama pengobatan jika gejala yang menunjukkan infeksi muncul untuk memastikan evaluasi cepat dan pengobatan yang tepat [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.1)].Informasikan kepada pasien bahwa risiko herpes zoster, yang beberapa kasusnya dapat serius, meningkat pada pasien yang diobati dengan tablet tofacitinib [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.1)]. Kanker dan Gangguan Limfoproliferatif Informasikan kepada pasien bahwa tablet tofacitinib dapat meningkatkan risiko kanker tertentu, dan bahwa limfoma dan kanker lainnya telah diamati pada pasien yang mengonsumsi tablet tofacitinib. Instruksikan pasien untuk memberi tahu penyedia layanan kesehatan mereka jika mereka pernah menderita kanker jenis apa pun [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.3)]. Kejadian Kardiovaskular Merugikan Utama Informasikan kepada pasien bahwa tablet tofacitinib dapat meningkatkan risiko kejadian kardiovaskular merugikan utama (MACE) yang didefinisikan sebagai infark miokard, stroke, dan kematian kardiovaskular. Instruksikan semua pasien, terutama perokok aktif atau mantan perokok atau pasien dengan faktor risiko kardiovaskular lainnya,Waspadai perkembangan tanda dan gejala kejadian kardiovaskular [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.4)]. Trombosis Anjurkan pasien untuk berhenti mengonsumsi tablet tofacitinib dan segera menghubungi penyedia layanan kesehatan mereka jika mengalami gejala trombosis (sesak napas tiba-tiba, nyeri dada yang memburuk saat bernapas, pembengkakan kaki atau lengan, nyeri atau nyeri tekan pada kaki, kulit merah atau berubah warna pada kaki atau lengan yang terkena) [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.5)]. Hipersensitivitas Anjurkan pasien untuk berhenti mengonsumsi tablet tofacitinib dan segera menghubungi penyedia layanan kesehatan mereka jika mengalami gejala reaksi alergi saat mengonsumsi tablet tofacitinib [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.7)]. Informasi Penting tentang Kelainan Laboratorium Beri tahu pasien bahwa tablet tofacitinib dapat memengaruhi hasil tes laboratorium tertentu,dan bahwa tes darah diperlukan sebelum dan selama pengobatan dengan tablet tofacitinib [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.8)]. Kehamilan Beri tahu wanita hamil dan wanita usia reproduksi tentang potensi risiko terhadap janin. Beri tahu wanita untuk memberi tahu dokter yang meresepkan obat tentang kehamilan yang diketahui atau dicurigai [lihat Penggunaan pada Populasi Tertentu (8.1)]. Menyusui Beri tahu wanita untuk tidak menyusui selama pengobatan dengan tablet tofacitinib dan setidaknya selama 18 jam setelah dosis terakhir tablet tofacitinib [lihat Penggunaan pada Populasi Tertentu (8.2)]. Infertilitas Beri tahu wanita usia reproduksi bahwa tablet tofacitinib dapat mengganggu kesuburan [lihat Penggunaan pada Populasi Tertentu (8.3), Toksikologi Nonklinis (13.1)]. Tidak diketahui apakah efek ini dapat dipulihkan. Label produk ini mungkin telah diperbarui. Untuk informasi resep lengkap terkini, silakan kunjungi www.novadozpharma.com.Xeljanz XR adalah merek dagang terdaftar dari Pfizer, Inc. Xeljanz Oral Solution adalah merek dagang terdaftar dari Pfizer, Inc. Semua merek dagang adalah milik dari pemiliknya masing-masing. Diproduksi oleh: MSN Pharmaceuticals Inc. Piscataway, NJ 08854-3714 Diproduksi untuk: AvKARE Pulaski, TN 38478 Diterbitkan: 06/2026 PANDUAN PENGGUNAAN OBAT Tablet Tofacitinib (toe″ fa sye’ ti nib), untuk penggunaan oral Apa informasi terpenting yang harus saya ketahui tentang tablet tofacitinib?

Tablet Tofacitinib dapat menyebabkan efek samping serius, termasuk: 1. Infeksi serius. Tablet Tofacitinib adalah obat yang memengaruhi sistem kekebalan tubuh Anda. Tablet Tofacitinib dapat menurunkan kemampuan sistem kekebalan tubuh Anda untuk melawan infeksi. Beberapa orang dapat mengalami infeksi serius saat mengonsumsi tablet tofacitinib, termasuk tuberkulosis (TB), dan infeksi yang disebabkan oleh bakteri, jamur, atau virus yang dapat menyebar ke seluruh tubuh. Beberapa orang telah meninggal karena infeksi ini. Penyedia layanan kesehatan Anda harus melakukan tes TB sebelum memulai pengobatan dengan tablet tofacitinib dan selama pengobatan. Penyedia layanan kesehatan Anda harus memantau Anda dengan cermat untuk tanda dan gejala infeksi TB selama pengobatan dengan tablet tofacitinib. Anda tidak boleh mulai mengonsumsi tablet tofacitinib jika Anda memiliki infeksi apa pun kecuali penyedia layanan kesehatan Anda mengatakan bahwa itu tidak apa-apa.Anda mungkin berisiko lebih tinggi terkena herpes zoster (cacar air). Penderita kolitis ulseratif yang mengonsumsi tablet tofacitinib dosis tinggi (10 mg dua kali sehari) memiliki risiko lebih tinggi terkena infeksi serius dan herpes zoster. Sebelum memulai pengobatan dengan tablet tofacitinib, beri tahu penyedia layanan kesehatan Anda jika Anda: merasa mengalami infeksi atau memiliki gejala infeksi seperti: demam, berkeringat, atau menggigil, nyeri otot, batuk, sesak napas, darah dalam dahak, penurunan berat badan, kulit hangat, merah, atau nyeri, atau luka di tubuh Anda, diare atau sakit perut, rasa terbakar saat buang air kecil atau buang air kecil lebih sering dari biasanya, merasa sangat lelah, sedang menjalani pengobatan untuk infeksi, sering mengalami infeksi atau infeksi yang terus kambuh, menderita diabetes, penyakit paru-paru kronis, HIV, atau sistem kekebalan tubuh yang lemah. Penderita kondisi ini memiliki peluang lebih tinggi untuk terkena infeksi, menderita TBC.atau pernah melakukan kontak dekat dengan seseorang yang menderita TB. Tinggal atau pernah tinggal, atau pernah bepergian ke bagian-bagian tertentu di negara ini (seperti lembah Sungai Ohio dan Mississippi serta wilayah Barat Daya) di mana terdapat peningkatan kemungkinan terkena infeksi jamur tertentu (histoplasmosis, coccidioidomycosis, atau blastomycosis). Infeksi ini dapat terjadi atau menjadi lebih parah jika Anda mengonsumsi tablet tofacitinib. Tanyakan kepada penyedia layanan kesehatan Anda jika Anda tidak yakin apakah Anda pernah tinggal di daerah di mana infeksi ini umum terjadi. Menderita atau pernah menderita hepatitis B atau C. Setelah mulai mengonsumsi tablet tofacitinib, segera hubungi penyedia layanan kesehatan Anda jika Anda mengalami gejala infeksi apa pun. Tablet tofacitinib dapat membuat Anda lebih mungkin terkena infeksi atau memperburuk infeksi yang Anda alami. 2.Peningkatan risiko kematian pada orang berusia 50 tahun ke atas yang memiliki setidaknya 1 faktor risiko penyakit jantung (kardiovaskular) dan mengonsumsi tablet tofacitinib 5 mg atau 10 mg dua kali sehari. 3. Kanker dan masalah sistem kekebalan tubuh. Tablet tofacitinib dapat meningkatkan risiko kanker tertentu dengan mengubah cara kerja sistem kekebalan tubuh Anda. Limfoma dan kanker lainnya termasuk kanker kulit dapat terjadi pada orang yang mengonsumsi tablet tofacitinib. Orang yang mengonsumsi tablet tofacitinib 5 mg dua kali sehari atau tablet tofacitinib 10 mg dua kali sehari memiliki risiko lebih tinggi terkena kanker tertentu termasuk limfoma dan kanker paru-paru, terutama jika Anda adalah perokok aktif atau mantan perokok. Orang dengan kolitis ulseratif yang mengonsumsi dosis tablet tofacitinib yang lebih tinggi (10 mg dua kali sehari) memiliki risiko lebih tinggi terkena kanker kulit. Beri tahu penyedia layanan kesehatan Anda jika Anda pernah menderita kanker jenis apa pun. 4.Peningkatan risiko kejadian kardiovaskular utama seperti serangan jantung, stroke, atau kematian pada orang berusia 50 tahun ke atas yang memiliki setidaknya 1 faktor risiko penyakit jantung (kardiovaskular) dan sedang mengonsumsi tablet tofacitinib 5 mg atau 10 mg dua kali sehari, terutama jika Anda adalah perokok aktif atau mantan perokok. Segera dapatkan bantuan darurat jika Anda mengalami gejala serangan jantung atau stroke saat mengonsumsi tablet tofacitinib, termasuk: rasa tidak nyaman di tengah dada yang berlangsung lebih dari beberapa menit, atau yang hilang dan muncul kembali; sesak, nyeri, tekanan, atau rasa berat yang parah di dada, tenggorokan, leher, atau rahang; nyeri atau rasa tidak nyaman di lengan, punggung, leher, rahang, atau perut; sesak napas dengan atau tanpa rasa tidak nyaman di dada; berkeringat dingin; mual atau muntah; merasa pusing; kelemahan di satu bagian atau di satu sisi tubuh; bicara cadel. 5. Gumpalan darah di paru-paru.Pembuluh darah di kaki atau lengan, dan arteri. Pembuluh darah di paru-paru (emboli paru, PE), pembuluh darah di kaki (trombosis vena dalam, DVT) dan arteri (trombosis arteri) lebih sering terjadi pada orang yang berusia 50 tahun ke atas dan memiliki setidaknya 1 faktor risiko penyakit jantung (kardiovaskular) yang mengonsumsi tablet tofacitinib 5 mg atau 10 mg dua kali sehari. Pembuluh darah di paru-paru juga terjadi pada orang dengan kolitis ulserativa. Beberapa orang meninggal karena pembekuan darah ini. Hentikan penggunaan tablet tofacitinib dan segera beri tahu penyedia layanan kesehatan Anda jika Anda mengalami tanda dan gejala pembekuan darah, seperti sesak napas tiba-tiba atau kesulitan bernapas, nyeri dada, pembengkakan kaki atau lengan, nyeri atau nyeri tekan pada kaki, atau kemerahan atau perubahan warna pada kaki atau lengan. 6. Robekan (perforasi) di lambung atau usus.Beri tahu penyedia layanan kesehatan Anda jika Anda pernah mengalami divertikulitis (peradangan di bagian usus besar) atau tukak di lambung atau usus Anda. Beberapa orang yang mengonsumsi tablet tofacitinib dapat mengalami robekan di lambung atau usus mereka. Hal ini paling sering terjadi pada orang yang juga mengonsumsi obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), kortikosteroid, atau metotreksat. Segera beri tahu penyedia layanan kesehatan Anda jika Anda mengalami demam dan nyeri di area perut yang tidak kunjung hilang, dan perubahan kebiasaan buang air besar. 7. Reaksi alergi. Gejala seperti pembengkakan bibir, lidah, atau tenggorokan, atau biduran (bercak kulit merah yang menonjol dan seringkali sangat gatal) yang mungkin menandakan Anda mengalami reaksi alergi telah terlihat pada orang yang mengonsumsi tablet tofacitinib. Beberapa reaksi ini serius. Jika salah satu gejala ini terjadi saat Anda mengonsumsi tablet tofacitinib,Hentikan penggunaan tablet tofacitinib dan segera hubungi penyedia layanan kesehatan Anda. 8. Perubahan pada hasil tes laboratorium tertentu. Penyedia layanan kesehatan Anda harus melakukan tes darah sebelum Anda mulai mengonsumsi tablet tofacitinib dan selama Anda mengonsumsi tablet tofacitinib untuk memeriksa efek samping berikut: perubahan jumlah limfosit. Limfosit adalah sel darah putih yang membantu tubuh melawan infeksi. Jumlah neutrofil rendah. Neutrofil adalah sel darah putih yang membantu tubuh melawan infeksi. Jumlah sel darah merah rendah. Ini mungkin berarti Anda menderita anemia, yang dapat membuat Anda merasa lemah dan lelah. Penyedia layanan kesehatan Anda harus secara rutin memeriksa tes fungsi hati tertentu. Anda tidak boleh mengonsumsi tablet tofacitinib jika jumlah limfosit, jumlah neutrofil, atau jumlah sel darah merah Anda terlalu rendah atau hasil tes fungsi hati Anda terlalu tinggi.Penyedia layanan kesehatan Anda mungkin akan menghentikan pengobatan tablet tofacitinib Anda untuk sementara waktu jika diperlukan karena perubahan pada hasil tes darah ini. Anda mungkin juga mengalami perubahan pada tes laboratorium lainnya, seperti kadar kolesterol darah Anda. Penyedia layanan kesehatan Anda harus melakukan tes darah untuk memeriksa kadar kolesterol Anda 4 hingga 8 minggu setelah Anda mulai mengonsumsi tablet tofacitinib, dan sesuai kebutuhan setelah itu. Kadar kolesterol normal penting untuk kesehatan jantung yang baik. Lihat “Apa saja kemungkinan efek samping dari tablet tofacitinib?”

”untuk informasi lebih lanjut tentang efek samping. Apa itu tablet tofacitinib?

Tablet Tofacitinib adalah obat resep yang disebut penghambat Janus kinase (JAK). Tablet Tofacitinib digunakan untuk mengobati orang dewasa dengan rheumatoid arthritis aktif sedang hingga berat ketika 1 atau lebih obat yang disebut penghambat faktor nekrosis tumor (TNF) telah digunakan dan tidak bekerja dengan baik atau tidak dapat ditoleransi. Tablet Tofacitinib digunakan untuk mengobati orang dewasa dan anak-anak berusia 2 tahun ke atas dengan psoriatic arthritis aktif ketika 1 atau lebih obat penghambat TNF telah digunakan, dan tidak bekerja dengan baik atau tidak dapat ditoleransi. Tablet Tofacitinib digunakan untuk mengobati orang dewasa dengan ankylosing spondylitis aktif ketika 1 atau lebih obat penghambat TNF telah digunakan dan tidak bekerja dengan baik atau tidak dapat ditoleransi. Tablet Tofacitinib digunakan untuk mengobati orang dewasa dengan kolitis ulseratif aktif sedang hingga berat ketika 1 atau lebih obat penghambat TNF telah digunakan.dan tidak memberikan hasil yang baik atau tidak dapat ditoleransi. Tablet tofacitinib digunakan untuk mengobati anak-anak berusia 2 tahun ke atas dengan artritis juvenil poliartikular aktif ketika 1 atau lebih obat penghambat TNF telah digunakan, dan tidak memberikan hasil yang baik atau tidak dapat ditoleransi. Tidak diketahui apakah tablet tofacitinib aman dan efektif pada penderita Hepatitis B atau C. Tablet tofacitinib tidak direkomendasikan untuk penderita masalah hati yang parah. Tidak diketahui apakah tablet tofacitinib aman dan efektif pada anak-anak untuk pengobatan selain artritis juvenil poliartikular aktif dan artritis psoriatik. Apa yang harus saya sampaikan kepada penyedia layanan kesehatan saya sebelum mengonsumsi tablet tofacitinib?

Sebelum mengonsumsi tablet tofacitinib, beri tahu penyedia layanan kesehatan Anda tentang semua kondisi medis Anda, termasuk jika Anda: memiliki infeksi. Lihat “Apa informasi terpenting yang harus saya ketahui tentang tablet tofacitinib?”

” adalah perokok aktif atau mantan perokok. pernah menderita kanker jenis apa pun. pernah mengalami serangan jantung, masalah jantung lainnya, atau stroke. pernah mengalami pembekuan darah di pembuluh darah kaki, lengan, atau paru-paru, atau pembekuan darah di arteri di masa lalu. memiliki masalah hati. memiliki masalah ginjal. mengalami nyeri di area perut (abdominal) atau telah didiagnosis menderita divertikulitis atau tukak di perut atau usus. pernah mengalami reaksi terhadap tofacitinib atau salah satu bahan dalam tablet tofacitinib. baru-baru ini menerima atau dijadwalkan untuk menerima vaksin. Orang yang mengonsumsi tablet tofacitinib tidak boleh menerima vaksin hidup. Orang yang mengonsumsi tablet tofacitinib dapat menerima vaksin non-hidup. berencana untuk hamil atau sedang hamil. Tablet tofacitinib dapat memengaruhi kemampuan wanita untuk hamil. Tidak diketahui apakah ini akan berubah setelah menghentikan tablet tofacitinib. Tidak diketahui apakah tablet tofacitinib akan membahayakan bayi yang belum lahir.Anda berencana untuk menyusui atau sedang menyusui. Anda dan penyedia layanan kesehatan Anda harus memutuskan apakah Anda akan mengonsumsi tablet tofacitinib atau menyusui. Anda tidak boleh melakukan keduanya. Setelah Anda menghentikan pengobatan dengan tablet tofacitinib, jangan mulai menyusui lagi sampai: 18 jam setelah dosis terakhir tablet tofacitinib Anda. Beri tahu penyedia layanan kesehatan Anda tentang semua obat yang Anda konsumsi, termasuk obat resep dan obat bebas, vitamin, dan suplemen herbal. Tablet tofacitinib dan obat lain dapat saling memengaruhi dan menyebabkan efek samping. Terutama beri tahu penyedia layanan kesehatan Anda jika Anda mengonsumsi: obat lain untuk mengobati rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, ulcerative colitis, atau juvenile arthritis dengan perjalanan poliartikular. Anda tidak boleh mengonsumsi tocilizumab (Actemra), etanercept (Enbrel), adalimumab (Humira), infliximab (Remicade), rituximab (Rituxan),Jangan mengonsumsi abatacept (Orencia), anakinra (Kineret), certolizumab (Cimzia), golimumab (Simponi), ustekinumab (Stelara), secukinumab (Cosentyx), vedolizumab (Entyvio), ixekizumab (Taltz), azathioprine, cyclosporine, atau obat imunosupresif lainnya saat Anda mengonsumsi tablet tofacitinib. Mengonsumsi tablet tofacitinib bersamaan dengan obat-obatan ini dapat meningkatkan risiko infeksi. Obat-obatan yang memengaruhi cara kerja enzim hati tertentu. Tanyakan kepada penyedia layanan kesehatan Anda jika Anda tidak yakin apakah obat Anda termasuk salah satunya. Ketahui obat-obatan yang Anda konsumsi. Buat daftar obat-obatan tersebut untuk ditunjukkan kepada penyedia layanan kesehatan dan apoteker Anda saat Anda mendapatkan obat baru. Bagaimana cara saya mengonsumsi tablet tofacitinib?

Minumlah tablet tofacitinib sesuai petunjuk dokter Anda. Minumlah tablet tofacitinib 2 kali sehari dengan atau tanpa makanan. Jika Anda mengonsumsi terlalu banyak tablet tofacitinib, segera hubungi dokter Anda atau pergi ke ruang gawat darurat rumah sakit terdekat. Untuk pengobatan artritis psoriatik, minumlah tablet tofacitinib dalam kombinasi dengan metotreksat, sulfasalazin, atau leflunomida sesuai petunjuk dokter Anda. Apa saja kemungkinan efek samping dari tablet tofacitinib?

Tablet tofacitinib dapat menyebabkan efek samping serius, termasuk: Lihat “Apa informasi terpenting yang harus saya ketahui tentang tablet tofacitinib?”

“Aktivasi infeksi hepatitis B atau C pada orang yang membawa virus dalam darah mereka. Jika Anda adalah pembawa virus hepatitis B atau C (virus yang menyerang hati), virus tersebut dapat menjadi aktif saat Anda menggunakan tablet tofacitinib. Penyedia layanan kesehatan Anda mungkin akan melakukan tes darah sebelum Anda memulai pengobatan dengan tablet tofacitinib dan selama Anda mengonsumsi tablet tofacitinib. Beri tahu penyedia layanan kesehatan Anda jika Anda memiliki salah satu gejala berikut yang mungkin merupakan infeksi hepatitis B atau C: merasa sangat lelah, kulit atau mata tampak kuning, nafsu makan sedikit atau tidak ada sama sekali, muntah, tinja berwarna tanah liat, demam, menggigil, ketidaknyamanan perut, nyeri otot, urin gelap, ruam kulit. Efek samping umum tablet tofacitinib pada penderita rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, dan ankylosing spondylitis meliputi: infeksi saluran pernapasan atas (flu biasa, infeksi sinus), sakit kepala, diare, hidung tersumbat.Sakit tenggorokan, dan hidung berair (nasofaringitis) tekanan darah tinggi (hipertensi) jerawat Efek samping umum tablet tofacitinib pada penderita kolitis ulseratif meliputi: hidung tersumbat, sakit tenggorokan, dan hidung berair (nasofaringitis) peningkatan kadar kolesterol sakit kepala infeksi saluran pernapasan atas (flu biasa, infeksi sinus) peningkatan kadar enzim otot ruam jerawat diare herpes zoster (cacar air) Efek samping umum tablet tofacitinib pada anak-anak dengan artritis juvenil dan artritis psoriatik meliputi: infeksi saluran pernapasan atas (flu biasa, infeksi sinus) hidung tersumbat, sakit tenggorokan, dan hidung berair (nasofaringitis) sakit kepala demam mual muntah jerawat Beri tahu penyedia layanan kesehatan Anda jika Anda mengalami efek samping apa pun yang mengganggu Anda atau yang tidak kunjung hilang. Ini bukan semua kemungkinan efek samping tablet tofacitinib.Untuk informasi lebih lanjut, tanyakan kepada penyedia layanan kesehatan atau apoteker Anda. Hubungi dokter Anda untuk mendapatkan saran medis tentang efek samping. Anda dapat melaporkan efek samping ke FDA di 1-800-FDA-1088. Anda juga dapat melaporkan efek samping ke www.avkare.com di 1-855-361-3993. Bagaimana cara menyimpan tablet tofacitinib?

Simpan tablet tofacitinib pada suhu ruangan antara 68°F hingga 77°F (20°C hingga 25°C). Jauhkan tablet tofacitinib dan semua obat-obatan dari jangkauan anak-anak. Informasi umum tentang penggunaan tablet tofacitinib yang aman dan efektif. Obat-obatan terkadang diresepkan untuk tujuan selain yang tercantum dalam Panduan Pengobatan. Jangan gunakan tablet tofacitinib untuk kondisi yang tidak diresepkan. Jangan berikan tablet tofacitinib kepada orang lain, meskipun mereka memiliki gejala yang sama dengan Anda. Hal itu dapat membahayakan mereka. Panduan Pengobatan ini merangkum informasi terpenting tentang tablet tofacitinib. Jika Anda ingin informasi lebih lanjut, bicarakan dengan penyedia layanan kesehatan Anda. Anda dapat meminta apoteker atau penyedia layanan kesehatan Anda untuk informasi tentang tablet tofacitinib yang ditulis untuk profesional kesehatan. Apa saja bahan-bahan dalam tablet tofacitinib 5 mg?

Bahan aktif: tofacitinib sitrat. Bahan tidak aktif: Silikon dioksida koloid, kroskarmelosa natrium, laktosa monohidrat, magnesium stearat, selulosa mikrokristalin, hipromelosa, titanium dioksida, polietilen glikol, dan triasetin. Apa saja bahan-bahan dalam tablet tofacitinib 10 mg?

Bahan aktif: tofacitinib sitrat. Bahan tidak aktif: Silikon dioksida koloid, kroskarmelosa natrium, laktosa monohidrat, magnesium stearat, selulosa mikrokristalin, hipromelosa, titanium dioksida, polietilen glikol, triasetin, dan FD&C Biru No. 2 dan FD&C Biru No. 1. Untuk informasi lebih lanjut, kunjungi www.avkare.com atau hubungi AvKARE di 1-855-361-3993. Diproduksi oleh: MSN Pharmaceuticals Inc. Piscataway, NJ 08854-3714. Diproduksi untuk: AvKARE Pulaski, TN 38478. Panduan Penggunaan Obat ini telah disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS. Diterbitkan: 06/2026. LABEL KEMASAN. PANEL TAMPILAN UTAMA 73190-100-60 73190-101-60 KOMPOSISI DAN PENAMPILAN TOFACITINIB tablet tofacitinib, salut selaput Informasi Produk Jenis Produk OBAT RESEP MANUSIA Kode Barang (Sumber) NDC:73190-100 Rute Pemberian ORAL Bahan Aktif/Zat Aktif Nama Bahan Dasar Kekuatan Kekuatan TOFACITINIB SITRAT (UNII: O1FF4DIV0D) (TOFACITINIB – UNII: 87LA6FU830) TOFACITINIB 5 mg Bahan Tidak Aktif Nama Bahan Kekuatan SILIKON DIOKSIDA (UNII: ETJ7Z6XBU4) KROSKARMELOSA NATRIUM (UNII: M28OL1HH48) LAKTOSA MONOHIDRAT (UNII: EWQ57Q8I5X) SELULOSA MIKROKRISTALIN (UNII: OP1R32D61U) MAGNESIUM STEARAT (UNII: 70097M6I30) HIPROMELOSA, TIDAK SPESIFIK (UNII: 3NXW29V3WO) TITANIUM DIOXIDE (UNII: 15FIX9V2JP) POLYETHYLENE GLYCOL 3350 (UNII: G2M7P15E5P) TRIACETIN (UNII: XHX3C3X673) Karakteristik Produk Warna putih (putih hingga putih kekuningan) Skor tanpa skor Bentuk BULAT Ukuran 7mm Rasa Kode Cetak T1;

M Berisi Kemasan #Kode BarangDeskripsi KemasanTanggal Mulai PemasaranTanggal Akhir Pemasaran 1NDC: 73190-100-6060 dalam 1 BOTOL;

Tipe 0: Bukan Produk Kombinasi 23/07/2026 Informasi Pemasaran Kategori Pemasaran Nomor Aplikasi atau Kutipan Monograf Tanggal Mulai Pemasaran Tanggal Akhir Pemasaran ANDAANDA217299 23/07/2026 TOFACITINIB tablet tofacitinib, salut selaput Informasi Produk Tipe Produk OBAT RESEP MANUSIA Kode Item (Sumber) NDC: 73190-101 Rute Pemberian ORAL Bahan Aktif/Molekul Aktif Nama Bahan Dasar Kekuatan Kekuatan TOFACITINIB SITRAT (UNII: O1FF4DIV0D) (TOFACITINIB – UNII: 87LA6FU830) TOFACITINIB 10 mg Bahan Tidak Aktif Nama Bahan Kekuatan SILIKON DIOKSIDA (UNII: ETJ7Z6XBU4) KROSKARMELOSA NATRIUM (UNII: M28OL1HH48) LAKTOSA MONOHIDRAT (UNII: EWQ57Q8I5X) SELULOSA MIKROKRISTALIN (UNII: OP1R32D61U) MAGNESIUM STEARAT (UNII: 70097M6I30) HIPROMELOSA, TIDAK TERTENTU (UNII: 3NXW29V3WO) TITANIUM DIOKSIDA (UNII: 15FIX9V2JP) POLYETHYLENE GLYCOL 3350 (UNII: G2M7P15E5P) TRIACETIN (UNII:XHX3C3X673) FD&C BIRU NO.1 (UNII: H3R47K3TBD) FD&C BIRU NO.2 (UNII: L06K8R7DQK) Karakteristik Produk Warna biru Skor tanpa skor Bentuk BULAT Ukuran 9mm Rasa Cetak Kode T2;

M Berisi Kemasan #Kode BarangDeskripsi KemasanTanggal Mulai PemasaranTanggal Akhir Pemasaran 1NDC: 73190-101-6060 dalam 1 BOTOL;

Tipe 0: Bukan Produk Kombinasi 23/07/2026 Informasi Pemasaran Kategori Pemasaran Nomor Aplikasi atau Kutipan Monograf Tanggal Mulai Pemasaran Tanggal Akhir Pemasaran ANDAANDA217299 23/07/2026 Pemberi Label – AvKARE (796560394) Lihat 17 untuk INFORMASI KONSELING PASIEN. 1.4 Artritis Idiopatik Juvenil dengan Perjalanan Poliartikular 2.1 Evaluasi dan Imunisasi yang Direkomendasikan Sebelum Memulai Pengobatan 2.2 Instruksi Pemberian yang Penting 2.3 Dosis yang Direkomendasikan pada Dewasa dengan Artritis Reumatoid, Artritis Psoriatik, dan Spondilitis Ankilosa 2.4 Dosis yang Direkomendasikan pada Pasien Anak Usia 2 Tahun ke Atas dengan Artritis Psoriatik atau Artritis Idiopatik Juvenil dengan Perjalanan Poliartikular