TOFACITINIB Filmtablette [AvKARE]

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NDC-Code(s): 73190-100-60, 73190-101-60 Kategorie: Verschreibungspflichtiges Humanarzneimittel (Kennzeichnung) Marktstatus: Verkürzter Zulassungsantrag (Abbreviated New Drug Application) Verbraucher und Patienten finden diese Version hier. Kennzeichnung herunterladen: PDF XML Offizielle Kennzeichnung (druckerfreundlich) WICHTIGSTE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN TOFACITINIB Tabletten zur oralen Einnahme Diese Zusammenfassung enthält nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von TOFACITINIB TABLETTEN erforderlich sind. Die vollständigen Verschreibungsinformationen für TOFACITINIB TABLETTEN finden Sie in der Packungsbeilage. Erstzulassung in den USA: 2012 WARNUNG: SCHWERE INFEKTIONEN, STERBLICHKEIT, MALIGNE TYPISCHE ENTSTEHUNGEN, SCHWERWIEGENDE KARDIOVASKULÄRE EREIGNISSE UND THROMBOSE Die vollständigen Warnhinweise finden Sie in der Packungsbeilage. Erhöhtes Risiko für schwere bakterielle, Pilz-, Virus- und opportunistische Infektionen, einschließlich Tuberkulose (Tuberkulose), was zu Krankenhausaufenthalt oder Tod führen kann.Die Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten ist bei Auftreten einer schweren Infektion zu unterbrechen, bis die Infektion unter Kontrolle ist. Vor und während der Therapie ist auf latente Tuberkulose zu testen.

Eine latente Tuberkulose muss vor der Anwendung behandelt werden. Alle Patienten sind während der Behandlung auf aktive Tuberkulose zu überwachen, auch solche mit initial negativem Test auf latente Tuberkulose. (5.1) Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) ist die Gesamtmortalität, einschließlich des plötzlichen kardiovaskulären Todes, unter Tofacitinib-Tabletten im Vergleich zu TNF-Blockern erhöht. (5.2) Bei Patienten, die mit Tofacitinib-Tabletten behandelt wurden, traten maligne Erkrankungen auf. Bei RA-Patienten ist die Rate an Lymphomen und Lungenkrebs unter Tofacitinib-Tabletten im Vergleich zu TNF-Blockern erhöht. (5.3) Bei RA-Patienten ist die Rate schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse (definiert als kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) unter Tofacitinib-Tabletten im Vergleich zu TNF-Blockern erhöht. (5.4) Bei Patienten, die mit Tofacitinib-Tabletten behandelt wurden, traten Thrombosen auf. Bei RA-Patienten ist die Inzidenz von Lungenembolien sowie venösen und arteriellen Thrombosen unter Tofacitinib-Tabletten im Vergleich zu TNF-Blockern erhöht.( 5.5) WICHTIGE ÄNDERUNGEN Warnhinweis 10/2025 Indikationen und Anwendung, Psoriasis-Arthritis ( 1.2) 10/2025 Dosierung und Anwendung, Empfohlene Dosierung bei Kindern ab 2 Jahren mit Psoriasis-Arthritis oder polyartikulärem Verlauf Juvenile idiopathische Arthritis ( 2.4) 10/2025 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Schwere Infektionen ( 5.1) 03/2026 INDIKATIONEN UND ANWENDUNG Tofacitinib-Tabletten sind Januskinase-(JAK)-Inhibitoren. Tofacitinib-Tabletten sind indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit: Mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA), die unzureichend auf einen oder mehrere TNF-Blocker angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben. Aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA), die unzureichend auf einen oder mehrere TNF-Blocker angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (AS), die unzureichend auf einen oder mehrere TNF-Blocker angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben.Tofacitinib-Tabletten sind indiziert zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren mit: aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA), die unzureichend auf einen oder mehrere TNF-Blocker angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben; aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pcJIA), die unzureichend auf einen oder mehrere TNF-Blocker angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben. Anwendungseinschränkungen: Die Anwendung von Tofacitinib-Tabletten bei rheumatoider Arthritis (RA), Morbus Bechterew (AS), PsA oder pcJIA in Kombination mit biologischen DMARDs oder potenten Immunsuppressiva wie Azathioprin und Ciclosporin wird nicht empfohlen. (1.1, 1.2, 1.3, 1.4) Die Anwendung von Tofacitinib-Tabletten bei UC in Kombination mit biologischen Therapien für UC oder mit potenten Immunsuppressiva wie Azathioprin und Ciclosporin wird nicht empfohlen.(1.5) DOSIERUNG UND ANWENDUNG Empfohlene Untersuchungen und Impfungen vor Behandlungsbeginn Vor Beginn der Einnahme von Tofacitinib-Tabletten sollten eine Untersuchung auf aktive und latente Tuberkulose, ein Screening auf Virushepatitis, ein komplettes Blutbild sowie eine Aktualisierung des Impfstatus in Betracht gezogen werden. Die Einnahme von Tofacitinib-Tabletten sollte vermieden werden, wenn die absolute Lymphozytenzahl erhöht ist. Inhaltsverzeichnis VOLLSTÄNDIGE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN: INHALT* WARNUNG: SCHWERE INFEKTIONEN, MORTALITÄT, MALIGNE ERKRANKUNGEN, SCHWERWIEGENDE KARDIOVASKULÄRE EREIGNISSE UND THROMBOSE 1 INDIKATIONEN UND ANWENDUNG 1.1 Rheumatoide Arthritis 1.2 Psoriasis-Arthritis 1.3 Morbus Bechterew 1.4 Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis 1.5 Colitis ulcerosa 2 DOSIERUNG UND ANWENDUNG 2.1 Empfohlene Untersuchungen und Impfungen vor Behandlungsbeginn 2.2 Wichtige Hinweise zur Anwendung 2.3 Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen mit rheumatoider ArthritisPsoriasis-Arthritisund Morbus Bechterew 2.4 Empfohlene Dosierung für Kinder ab 2 Jahren mit Psoriasis-Arthritis oder polyartikulärem Verlauf Juvenile idiopathische Arthritis 2.5 Empfohlene Dosierung für Erwachsene mit Colitis ulcerosa 3 DARREICHUNGSFORMEN UND STÄRKEN 4 KONTRAINDIKATIONEN 5 WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN 5.1 Schwere Infektionen 5.2 Erhöhtes Mortalitätsrisiko 5.3 Malignome und lymphoproliferative Erkrankungen 5.4 Schwere kardiovaskuläre Ereignisse 5.5 Thrombose 5.6 Gastrointestinale Perforationen 5.7 Überempfindlichkeitsreaktionen 5.8 Laborwertabweichungen 5.9 Impfungen 6 NEBENWIRKUNGEN 6.1 Erfahrungen aus klinischen Studien 6.2 Erfahrungen nach Markteinführung 7 WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN 8 ANWENDUNG IN BESONDEREN PATIENTENGRUPPEN 8.1 Schwangerschaft 8.2 Stillzeit 8.3 Frauen und Männer im gebärfähigen Alter 8.4 Anwendung bei Kindern 8.5 Anwendung bei älteren Patienten 8.6 Nierenfunktionsstörung 8.7 Leberfunktionsstörung 10 Überdosierung 11 Beschreibung 12 KlinikKLINISCHE PHARMAKOLOGIE 12.1 Wirkmechanismus 12.2 Pharmakodynamik 12.3 Pharmakokinetik 13 NICHT-KLINISCHE TOXIKOLOGIE 13.1 Karzinogenese,Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit 14 KLINISCHE STUDIEN 14.1 Klinische Studien bei rheumatoider Arthritis 14.2 Klinische Studien bei Psoriasis-Arthritis 14.3 Klinische Studien bei Morbus Bechterew 14.4 Klinische Studien bei polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis 14.5 Klinische Studien bei Colitis ulcerosa 14.6 Sicherheitsstudie bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis (Tofacitinib-Tabletten versus TNF-Blocker) 16 DARREICHUNGSFORM/LAGERUNG UND HANDHABUNG 17 PATIENTENINFORMATIONEN * Abschnitte oder Unterabschnitte, die in der vollständigen Verschreibungsinformation fehlen, sind nicht aufgeführt. WARNHINWEIS (Was ist das?)

WARNUNG: SCHWERE INFEKTIONEN, STERBLICHKEIT, MALIGNE ERKRANKUNGEN, SCHWERWIEGENDE KARDIOVASKULÄRE EREIGNISSE UND THROMBOSE. SCHWERE INFEKTIONEN: Patienten, die mit Tofacitinib-Tabletten behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung schwerwiegender bakterieller, Pilz-, Virus- und opportunistischer Infektionen, einschließlich Tuberkulose (TB), die zu Krankenhausaufenthalten oder zum Tod führen können [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1) und Nebenwirkungen (6.1)]. Die meisten Patienten, die diese Infektionen entwickelten, nahmen gleichzeitig Immunsuppressiva wie Methotrexat oder Kortikosteroide ein. Zu den gemeldeten Infektionen gehörten: Aktive TB, die sich mit pulmonaler oder extrapulmonaler Erkrankung manifestieren kann. Patienten sollten vor der Anwendung von Tofacitinib-Tabletten und während der Therapie auf latente TB getestet werden. Die Behandlung einer latenten Infektion sollte vor der Anwendung von Tofacitinib-Tabletten eingeleitet werden. Invasive Pilzinfektionen, einschließlich Kryptokokkose und Pneumocystose.Patienten mit invasiven Pilzinfektionen können eine disseminierte, nicht nur eine lokalisierte Erkrankung aufweisen. Bakterielle, virale Infektionen, einschließlich Herpes zoster, und andere Infektionen durch opportunistische Erreger sind möglich. Nutzen und Risiken einer Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten sollten vor Therapiebeginn bei Patienten mit chronischer oder rezidivierender Infektion sorgfältig abgewogen werden. Patienten sollten während und nach der Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden, einschließlich der möglichen Entwicklung einer Tuberkulose bei Patienten, die vor Therapiebeginn negativ auf latente Tuberkulose getestet wurden. Bei Auftreten einer schweren Infektion ist die Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten zu unterbrechen, bis die Infektion unter Kontrolle ist [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)]. Mortalität: In einer großen, randomisierten Studie…In einer Sicherheitsstudie nach Markteinführung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) ab 50 Jahren mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor wurde Tofacitinib-Tabletten (5 mg oder 10 mg zweimal täglich) mit TNF-Blockern verglichen. Dabei wurde eine höhere Gesamtmortalität, einschließlich plötzlichem kardiovaskulärem Tod, unter Tofacitinib-Tabletten (5 mg oder 10 mg zweimal täglich) beobachtet [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.2)]. Die Dosierung von 10 mg Tofacitinib-Tabletten zweimal täglich wird nicht zur Behandlung von RA, Psoriasis-Arthritis (PsA), Morbus Bechterew (AS) oder polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pcJIA) empfohlen [siehe Dosierung und Anwendung (2.3, 2.4)]. Maligne Erkrankungen: Bei Patienten, die mit Tofacitinib-Tabletten und anderen Januskinase-Inhibitoren behandelt wurden, traten maligne Erkrankungen, einschließlich Lymphome und solide Tumoren, auf. Inhibitoren werden zur Behandlung von Entzündungskrankheiten eingesetzt. Bei RA-PatientenBei Patienten, die mit Tofacitinib-Tabletten (5 mg oder 10 mg zweimal täglich) behandelt wurden, wurde im Vergleich zu TNF-Blockern eine höhere Rate an malignen Erkrankungen (ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)) beobachtet [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.3)]. Lymphome und Lungenkrebs traten bei RA-Patienten, die mit Tofacitinib-Tabletten (5 mg oder 10 mg zweimal täglich) behandelt wurden, häufiger auf als bei Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt wurden. Patienten, die rauchen oder geraucht haben, weisen ein zusätzlich erhöhtes Risiko auf. SCHWERWIEGENDE KARDIOVASKULÄRE EREIGNISSE: RA-Patienten ab 50 Jahren mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor, die mit Tofacitinib-Tabletten (5 mg oder 10 mg zweimal täglich) behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt wurden, eine höhere Rate an schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (MACE) (definiert als kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) auf.Patienten, die aktuell oder ehemals geraucht haben, weisen ein zusätzlich erhöhtes Risiko auf. Die Einnahme von Tofacitinib-Tabletten ist bei Patienten mit einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall abzubrechen [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.4)]. THROMBOSE: Bei Patienten, die mit Tofacitinib-Tabletten und anderen Januskinase-Inhibitoren zur Behandlung von Entzündungskrankheiten behandelt wurden, traten Thrombosen, einschließlich Lungenembolie, tiefer Venenthrombose und arterieller Thrombose, auf. Viele dieser Ereignisse waren schwerwiegend, einige führten zum Tod. Bei RA-Patienten ab 50 Jahren mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor, die mit zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib-Tabletten behandelt wurden, wurde im Vergleich zu TNF-Blockern eine erhöhte Inzidenz dieser Ereignisse beobachtet. Die Einnahme von Tofacitinib-Tabletten sollte bei Risikopatienten vermieden werden. Die Einnahme von Tofacitinib-Tabletten ist abzubrechen und Patienten mit Symptomen einer Thrombose sind umgehend zu untersuchen [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.5)].1 ANWENDUNGSGEBIETE UND VERWENDUNG 1.1 Rheumatoide Arthritis Tofacitinib-Tabletten sind indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA), die unzureichend auf einen oder mehrere TNF-Blocker angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben. Anwendungseinschränkungen Die Anwendung von Tofacitinib-Tabletten in Kombination mit biologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) oder mit potenten Immunsuppressiva wie Azathioprin und Ciclosporin wird nicht empfohlen. 1.2 Psoriasis-Arthritis Tofacitinib-Tabletten sind indiziert zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA), die unzureichend auf einen oder mehrere TNF-Blocker angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben. Anwendungseinschränkungen Die Anwendung von Tofacitinib-Tabletten in Kombination mit biologischen DMARDs oder mit potenten Immunsuppressiva wie Azathioprin und Ciclosporin wird nicht empfohlen. nicht empfohlen.1.3 Morbus Bechterew: Tofacitinib-Tabletten sind indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Spondylitis ankylosans (AS), die unzureichend auf einen oder mehrere TNF-Blocker angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben. Anwendungseinschränkungen: Die Anwendung von Tofacitinib-Tabletten in Kombination mit biologischen DMARDs oder potenten Immunsuppressiva wie Azathioprin und Ciclosporin wird nicht empfohlen. 1.4 Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis: Tofacitinib-Tabletten sind indiziert zur Behandlung von Kindern ab 2 Jahren mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pcJIA), die unzureichend auf einen oder mehrere TNF-Blocker angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben. Anwendungseinschränkungen: Die Anwendung von Tofacitinib-Tabletten in Kombination mit biologischen DMARDs oder potenten Immunsuppressiva wie Azathioprin und Ciclosporin wird nicht empfohlen.1.5 Colitis ulcerosa Tofacitinib-Tabletten sind indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (CU), die unzureichend auf einen oder mehrere TNF-Blocker ansprechen oder diese nicht vertragen. Anwendungseinschränkungen Die Anwendung von Tofacitinib-Tabletten in Kombination mit Biologika zur Behandlung von CU oder mit potenten Immunsuppressiva wie Azathioprin und Ciclosporin wird nicht empfohlen. 2 DOSIERUNG UND ANWENDUNG 2.1 Empfohlene Untersuchungen und Impfungen vor Behandlungsbeginn Vor Beginn der Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: Untersuchung auf aktive und latente Tuberkulose (TB): Bei latenter TB ist vor Beginn der Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten eine TB-Behandlung durchzuführen [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)]. Screening auf Virushepatitis gemäß den klinischen Leitlinien [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)]. Ein komplettes Blutbild:Die Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten sollte bei Patienten mit einer Lymphozytenzahl unter 500 Zellen/mm³, einer absoluten Neutrophilenzahl unter 1000 Zellen/mm³ oder einem Hämoglobinwert unter 9 g/dl vermieden werden [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.8)]. Leberfunktionsprüfung zu Beginn der Behandlung: Tofacitinib-Tabletten werden nicht für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung empfohlen [siehe Anwendung in besonderen Patientengruppen (8.7) und Klinische Pharmakologie (12.3)]. Impfungen gemäß den aktuellen Impfempfehlungen aktualisieren. Der Abstand zwischen Lebendimpfungen und Beginn der Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten sollte den aktuellen Impfempfehlungen für Immunsuppressiva entsprechen [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.9)]. 2.2 Wichtige Hinweise zur Anwendung: XELJANZ XR (Retardtabletten) ist nicht durch Tofacitinib-Tabletten ersetzbar.Der Wechsel zwischen Tofacitinib-Tabletten und XELJANZ XR sollte vom Arzt/von der Ärztin vorgenommen werden. Eine Dosisunterbrechung wird zur Behandlung von Lymphopenie, Neutropenie und Anämie empfohlen [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.8) und Nebenwirkungen (6.1)]. Die Einnahme von Tofacitinib-Tabletten ist zu unterbrechen, wenn ein Patient eine schwere Infektion entwickelt, bis diese unter Kontrolle ist [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)]. Tofacitinib-Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden [siehe Klinische Pharmakologie (12.3)]. 2.3 Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Bechterew Tabelle 1 zeigt die empfohlene Dosierung von Tofacitinib-Tabletten für Erwachsene mit RA, PsA und AS [siehe Indikation und Anwendung (1.1, 1.2, 1.3)] mit und ohne Nierenfunktionsstörung (einschließlich Patienten unter Hämodialyse) oder Leberfunktionsstörung [siehe Anwendung in besonderen Patientengruppen]. (8.6,8.7)].Die Tabelle zeigt auch die empfohlenen Dosisanpassungen für Patienten, die gleichzeitig CYP2C19- und/oder CYP3A4-Inhibitoren anwenden [siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln (7) und Klinische Pharmakologie (12.3)], sowie für Patienten mit Lymphopenie, Neutropenie oder Anämie. Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von Tofacitinib-Tabletten bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis oder Morbus Bechterew. Erwachsene: Tofacitinib-Tabletten. Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion:^a 5 mg zweimal täglich. Empfohlene Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz:^b Leichte Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance > 50 und ≤ 80 ml/min): 5 mg zweimal täglich. Mäßige Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥ 30 und ≤ 50 ml/min): 5 mg einmal täglich. Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥ 50 und ≤ 80 ml/min) (leichte Niereninsuffizienz). Beeinträchtigung);

≥30 und ≤50 ml/min (mäßige Nierenfunktionsstörung);

3 DARREICHUNGSFORMEN UND STÄRKEN Tofacitinib-Tabletten: 5 mg Tofacitinib: Weiße bis cremefarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „T1“ auf der einen und „M“ auf der anderen Seite. 10 mg Tofacitinib: Blaue, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „T2“ auf der einen und „M“ auf der anderen Seite. 5 WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN 5.1 Schwere Infektionen Unter der Einnahme von Tofacitinib-Tabletten können schwere und mitunter tödliche Infektionen auftreten. Bei Patienten, die Tofacitinib-Tabletten einnahmen, wurden schwere und mitunter tödliche Infektionen durch Bakterien, Mykobakterien, invasive Pilze, Viren oder andere opportunistische Erreger berichtet. Zu den häufigsten schweren Infektionen, die im Zusammenhang mit Tofacitinib-Tabletten gemeldet wurden, gehörten Lungenentzündung, Harnwegsinfektion, Zellulitis, Herpes zoster, Bronchitis und septischer Schock. Divertikulitis, Gastroenteritis, Appendizitis und Sepsis. Zu den opportunistischen Infektionen gehören:Tuberkulose und andere Mykobakterieninfektionen, Kryptokokkose, Histoplasmose, Ösophagus-Candidiasis, Pneumocystose, multidermatomaler Herpes zoster, Zytomegalievirus-Infektionen, BK-Virus-Infektion und Listeriose wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Tofacitinib-Tabletten berichtet. Bei einigen Patienten zeigte sich eine disseminierte anstelle einer lokalisierten Erkrankung; diese Patienten nahmen häufig gleichzeitig Immunmodulatoren wie Methotrexat oder Kortikosteroide ein. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa war die Behandlung mit 10 mg Tofacitinib zweimal täglich im Vergleich zu 5 mg zweimal täglich mit einem höheren Risiko für schwere Infektionen verbunden. Darüber hinaus traten opportunistische Herpes-zoster-Infektionen (einschließlich Meningoenzephalitis, ophthalmologischer und disseminierter kutaner Herpes) bei Patienten auf, die mit 10 mg Tofacitinib zweimal täglich behandelt wurden. Weitere schwere Infektionen, die in klinischen Studien nicht berichtet wurden, können ebenfalls auftreten (z. B. …).Kokzidioidomykose). Die Anwendung von Tofacitinib-Tabletten sollte bei Patienten mit einer aktiven, schweren Infektion, einschließlich lokalisierter Infektionen, vermieden werden. Die Risiken und Vorteile der Behandlung sollten vor Beginn der Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten bei Patienten abgewogen werden: mit chronischer oder rezidivierender Infektion, die Tuberkulose ausgesetzt waren, mit einer Vorgeschichte einer schweren oder opportunistischen Infektion, die in Gebieten mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen gewohnt oder gereist sind;

oder mit Grunderkrankungen, die sie anfälliger für Infektionen machen können. Patienten sind während und nach der Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen. Die Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten ist zu unterbrechen, wenn ein Patient eine schwere Infektion, eine opportunistische Infektion oder eine Sepsis entwickelt. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten eine neue Infektion entwickeln, sind umgehend die für einen immungeschwächten Patienten geeigneten diagnostischen Tests durchzuführen.

Eine geeignete antimikrobielle Therapie sollte eingeleitet und die Patienten engmaschig überwacht werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit chronischer Lungenerkrankung in der Anamnese oder bei solchen, die eine interstitielle Lungenerkrankung entwickeln, da diese anfälliger für Infektionen sein können. Das Infektionsrisiko kann mit zunehmender Lymphopenie steigen; daher sollten die Lymphozytenzahlen bei der Beurteilung des individuellen Infektionsrisikos berücksichtigt werden. Abbruch- und Überwachungskriterien bei Lymphopenie werden empfohlen [siehe Abschnitt 2.3, 2.4, 2.5 Dosierung und Anwendung]. Tuberkulose: Patienten sollten vor und während der Einnahme von Tofacitinib-Tabletten gemäß den geltenden Leitlinien auf latente oder aktive Tuberkulose (TB) untersucht und getestet werden.Bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Anamnese, bei denen ein adäquater Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden kann, sowie bei Patienten mit negativem Test auf latente Tuberkulose, die jedoch Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion aufweisen, sollte vor der Verabreichung von Tofacitinib-Tabletten eine Tuberkulosetherapie erwogen werden. Zur Entscheidung, ob eine Tuberkulosetherapie für den jeweiligen Patienten geeignet ist, wird eine Konsultation mit einem auf die Behandlung von Tuberkulose spezialisierten Arzt empfohlen. Patienten, einschließlich solcher mit negativem Test auf latente Tuberkulose vor Therapiebeginn, sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Tuberkulose zu überwachen. Patienten mit latenter Tuberkulose sind vor der Verabreichung von Tofacitinib-Tabletten mit einer Standard-Antimykobakterientherapie zu behandeln. Virusreaktivierung, einschließlich Fällen von Herpesvirusreaktivierung (z. B. Herpes zoster),In klinischen Studien mit Tofacitinib-Tabletten wurden Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung beobachtet. Nach Markteinführung wurden Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung bei Patienten berichtet, die mit Tofacitinib-Tabletten behandelt wurden. Die Auswirkungen von Tofacitinib-Tabletten auf die Reaktivierung chronischer Virushepatitis sind unbekannt. Patienten mit positivem Hepatitis-B- oder -C-Screening wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib-Tabletten sollte ein Screening auf Virushepatitis gemäß den klinischen Leitlinien durchgeführt werden. Das Risiko für Herpes zoster ist bei Patienten, die mit Tofacitinib-Tabletten behandelt werden, erhöht und scheint bei Patienten in Japan und Korea höher zu sein. 5.2 Erhöhtes Mortalitätsrisiko: Unter Tofacitinib-Tabletten kann ein erhöhtes Mortalitätsrisiko auftreten. Erwachsene Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) ab 50 Jahren,Patienten mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor, die mit Tofacitinib-Tabletten (5 mg oder 10 mg zweimal täglich) behandelt wurden, wiesen in einer großen, randomisierten Sicherheitsstudie nach Markteinführung (RA Safety Study 1) eine höhere Gesamtmortalität (einschließlich plötzlichem Herztod) auf als Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt wurden. Die Inzidenzrate der Gesamtmortalität pro 100 Patientenjahre betrug 1,23 für Tofacitinib-Tabletten (10 mg zweimal täglich), 0,88 für Tofacitinib-Tabletten (5 mg zweimal täglich) und 0,69 für TNF-Blocker [siehe Abschnitt Klinische Studien (14.6)]. Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten sollten vor Beginn oder Fortsetzung der Therapie mit Tofacitinib-Tabletten sorgfältig abgewogen werden. Die Dosierung von Tofacitinib-Tabletten (10 mg zweimal täglich) wird nicht zur Behandlung von RA, PsA, AS oder pcJIA empfohlen [siehe Abschnitt Dosierung und Anwendung (2.3, 2.4)]. Zur Behandlung von UCTofacitinib-Tabletten sollten in der niedrigsten wirksamen Dosis und über den kürzestmöglichen Zeitraum angewendet werden, der zum Erreichen/Aufrechterhalten des therapeutischen Ansprechens erforderlich ist [siehe Abschnitt 2.5 Dosierung und Anwendung]. 5.3 Maligne Erkrankungen und lymphoproliferative Erkrankungen Unter der Einnahme von Tofacitinib-Tabletten können maligne Erkrankungen und lymphoproliferative Erkrankungen auftreten. In klinischen Studien mit Tofacitinib-Tabletten wurden maligne Erkrankungen, einschließlich Lymphome und solide Tumoren, beobachtet [siehe Abschnitt 6.1 Nebenwirkungen]. Weitere maligne Erkrankungen wurden in klinischen Studien mit Tofacitinib-Tabletten sowie nach Markteinführung beobachtet, darunter Lungenkrebs, Brustkrebs, Melanom, Prostatakrebs und Pankreaskrebs. In der RA-Sicherheitsstudie 1 wurde bei Patienten, die zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib-Tabletten erhielten, im Vergleich zu TNF-Blockern eine höhere Rate an malignen Erkrankungen (ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)) beobachtet.Die Inzidenzrate von Malignomen (ohne NMSC) pro 100 Patientenjahre betrug 1,13 für Tofacitinib-Tabletten 10 mg zweimal täglich, 1,13 für Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich und 0,77 für TNF-Blocker. Patienten, die aktuell oder ehemals rauchten, hatten ein zusätzlich erhöhtes Risiko [siehe Abschnitt „Klinische Studien“ (14.6)]. Lymphome und Lungenkrebs, die eine Untergruppe aller Malignome in der RA-Sicherheitsstudie 1 darstellen, traten bei Patienten, die mit Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich und Tofacitinib-Tabletten 10 mg zweimal täglich behandelt wurden, häufiger auf als bei Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt wurden. Die Inzidenzrate von Lymphomen pro 100 Patientenjahre betrug 0,11 für Tofacitinib-Tabletten 10 mg zweimal täglich, 0,07 für Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich und 0,02 für TNF-Blocker. Die Lungenkrebsrate pro 100 Patientenjahre bei aktuellen und ehemaligen Rauchern betrug 0,59 für Tofacitinib-Tabletten 10 mg zweimal täglich.0,48 für Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich und 0,27 für TNF-Blocker [siehe Klinische Studien (14.6)]. Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten sollten vor Beginn oder Fortsetzung der Therapie mit Tofacitinib-Tabletten sorgfältig abgewogen werden, insbesondere bei Patienten mit einer bekannten malignen Erkrankung (außer einem erfolgreich behandelten NMSC), Patienten, die während der Behandlung eine maligne Erkrankung entwickeln, und Patienten, die aktuell oder ehemals geraucht haben. Die Dosierung von Tofacitinib-Tabletten 10 mg zweimal täglich wird nicht zur Behandlung von RA, PsA, AS oder pcJIA empfohlen [siehe Dosierung und Anwendung (2.3, 2.4)]. Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Bei Patienten, die mit Tofacitinib-Tabletten behandelt wurden, wurde über nicht-melanozytäre Hautkrebsarten (NMSC) berichtet. Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko wird eine regelmäßige Hautuntersuchung empfohlen. In der UC-PopulationDie Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten (10 mg zweimal täglich) war mit einem höheren Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) verbunden als die Behandlung mit Placebo.^5.4 Schwere kardiovaskuläre Ereignisse: Schwere kardiovaskuläre Ereignisse können unter Tofacitinib-Tabletten auftreten. In der RA-Sicherheitsstudie 1 wiesen Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) ab 50 Jahren mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor, die mit Tofacitinib-Tabletten (5 mg oder 10 mg zweimal täglich) behandelt wurden, eine höhere Rate an schweren kardiovaskulären Ereignissen (MACE) auf, definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt (MI) und nicht-tödlicher Schlaganfall, als Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt wurden. Die Inzidenzrate von MACE pro 100 Patientenjahre betrug 1,11 für Tofacitinib-Tabletten (10 mg zweimal täglich), 0,91 für Tofacitinib-Tabletten (5 mg zweimal täglich) und 0,79 für TNF-Blocker.Die Inzidenzrate für tödliche oder nicht-tödliche Myokardinfarkte pro 100 Patientenjahre betrug 0,39 für Tofacitinib-Tabletten 10 mg zweimal täglich, 0,36 für Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich und 0,2 für TNF-Blocker [siehe Abschnitt Klinische Studien (14.6)]. Patienten, die rauchen oder geraucht haben, weisen ein zusätzlich erhöhtes Risiko auf. Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten sollten vor Beginn oder Fortsetzung der Therapie mit Tofacitinib-Tabletten sorgfältig abgewogen werden, insbesondere bei Patienten, die rauchen oder geraucht haben, sowie bei Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren. Patienten sollten über die Symptome schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse und die zu ergreifenden Maßnahmen im Falle ihres Auftretens informiert werden. Die Einnahme von Tofacitinib-Tabletten ist bei Patienten, die einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, abzubrechen. Die Dosierung von Tofacitinib-Tabletten 10 mg zweimal täglich wird nicht zur Behandlung von RA, PsA, AS oder pcJIA empfohlen [siehe Abschnitt Dosierung und Anwendung (2.3, 2.4)].5.5 Thrombose Unter der Einnahme von Tofacitinib-Tabletten kann es zu Thrombosen kommen. Thrombosen, einschließlich Lungenembolie (LE), tiefer Venenthrombose (TVT) und arterieller Thrombose, traten bei Patienten auf, die mit Tofacitinib-Tabletten und anderen Januskinase(JAK)-Inhibitoren zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen behandelt wurden. Viele dieser Ereignisse waren schwerwiegend, einige führten zum Tod [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.2)]. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) ab 50 Jahren mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor, die mit zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib-Tabletten behandelt wurden, wurde im Vergleich zu TNF-Blockern in der RA-Sicherheitsstudie 1 eine erhöhte Inzidenz dieser thrombotischen Ereignisse beobachtet. Die Inzidenzrate von TVT pro 100 Patientenjahre betrug 0,28 für zweimal täglich 10 mg Tofacitinib-Tabletten, 0,22 für zweimal täglich 5 mg Tofacitinib-Tabletten und 0,16 für TNF-Blocker.Die Inzidenzrate von Lungenembolien pro 100 Patientenjahre betrug 0,49 für Tofacitinib-Tabletten 10 mg zweimal täglich, 0,18 für Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich und 0,05 für TNF-Blocker [siehe Klinische Studien (14.6)]. Die Dosierung von Tofacitinib-Tabletten 10 mg zweimal täglich wird nicht zur Behandlung von RA, PsA, AS oder pcJIA empfohlen [siehe Dosierung und Anwendung (2.3, 2.4)]. In einer Langzeitstudie mit Patienten mit UC wurden fünf Fälle von Lungenembolie bei Patienten unter Tofacitinib-Tabletten 10 mg zweimal täglich berichtet, darunter ein Todesfall bei einem Patienten mit fortgeschrittenem Krebs. Patienten mit Thrombosesymptomen sollten umgehend untersucht und die Einnahme von Tofacitinib-Tabletten bei diesen Patienten abgesetzt werden. Tofacitinib-Tabletten sollten bei Patienten mit erhöhtem Thromboserisiko vermieden werden. Zur Behandlung von UC,Tofacitinib-Tabletten sollten in der niedrigsten wirksamen Dosis und über den kürzestmöglichen Zeitraum angewendet werden, der zum Erreichen/Aufrechterhalten des therapeutischen Ansprechens erforderlich ist [siehe Abschnitt 2.5 Dosierung und Anwendung]. 5.6 Gastrointestinale Perforationen: Unter der Einnahme von Tofacitinib-Tabletten können gastrointestinale Perforationen auftreten. In klinischen Studien mit Tofacitinib-Tabletten wurden Fälle von gastrointestinalen Perforationen berichtet, wobei die Rolle der JAK-Hemmung bei diesen Ereignissen nicht bekannt ist. In diesen Studien erhielten viele Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) eine Basistherapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR). In klinischen Studien mit Patienten mit Colitis ulcerosa (UC) zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit gastrointestinaler Perforationen zwischen der Placebo- und der Tofacitinib-Gruppe; viele dieser Patienten erhielten eine Basistherapie mit Kortikosteroiden.Patienten, die mit Tofacitinib-Tabletten behandelt werden und ein erhöhtes Risiko für eine gastrointestinale Perforation aufweisen (z. B. Patienten mit Divertikulitis in der Anamnese oder Einnahme von NSAR) und die neu aufgetretene abdominelle Symptome zeigen, sollten umgehend auf eine mögliche gastrointestinale Perforation untersucht werden [siehe Nebenwirkungen (6.1)]. 5.7 Überempfindlichkeitsreaktionen: Unter der Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Reaktionen wie Angioödem und Urtikaria, die auf eine Arzneimittelüberempfindlichkeit hindeuten können, wurden bei Patienten unter Tofacitinib-Tabletten beobachtet. Einige dieser Ereignisse waren schwerwiegend. Tritt eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auf, ist die Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten umgehend abzubrechen, während die mögliche(n) Ursache(n) der Reaktion abgeklärt werden [siehe Nebenwirkungen (6.2)]. 5.8 Laborwertveränderungen: Unter der Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten können Laborwertveränderungen auftreten.Lymphozytenanomalien: Die Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten war mit einer anfänglichen Lymphozytose nach einem Monat Behandlung verbunden, gefolgt von einem allmählichen Abfall der mittleren absoluten Lymphozytenzahl um etwa 10 % unter den Ausgangswert während der 12-monatigen Therapie. Lymphozytenzahlen unter 500 Zellen/mm³ waren bei diesen Patienten mit einer erhöhten Inzidenz behandlungsbedürftiger und schwerwiegender Infektionen assoziiert. Die Lymphozytenzahl sollte zu Beginn der Behandlung und anschließend alle 3 Monate kontrolliert werden. Bei Patienten mit einer niedrigen Lymphozytenzahl (unter 500 Zellen/mm³) sollte die Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten nicht begonnen werden. Bei Patienten, bei denen eine bestätigte absolute Lymphozytenzahl unter 500 Zellen/mm³ festgestellt wird, wird die Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten nicht empfohlen.Neutropenie: Die Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten war im Vergleich zu Placebo mit einer erhöhten Inzidenz von Neutropenie (weniger als 2000 Zellen/mm³) verbunden. Die Neutrophilenzahl sollte zu Beginn der Behandlung, nach 4–8 Wochen und anschließend alle 3 Monate kontrolliert werden. Bei Patienten mit einer niedrigen Neutrophilenzahl (d. h. ANC < 1000 Zellen/mm³) sollte die Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten nicht begonnen werden. Bei Patienten mit einer persistierenden ANC zwischen 500 und 1000 Zellen/mm³ ist die Behandlung zu unterbrechen, bis die ANC ≥ 1000 Zellen/mm³ beträgt. Bei Patienten mit einer ANC < 500 Zellen/mm³ wird die Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten nicht empfohlen. Anämie: Der Hämoglobinwert sollte zu Beginn der Behandlung, nach 4–8 Wochen und anschließend alle 3 Monate kontrolliert werden. Bei Patienten mit einem niedrigen Hämoglobinwert sollte die Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten nicht begonnen werden. (d.h. weniger als 9 g/dL).Die Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten ist zu unterbrechen, wenn der Hämoglobinwert unter 8 g/dl sinkt oder um mehr als 2 g/dl abfällt, bis sich die Werte normalisiert haben. Erhöhte Leberenzymwerte: Die Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten war im Vergleich zu Placebo mit einer erhöhten Inzidenz erhöhter Leberenzymwerte verbunden. Die meisten dieser Auffälligkeiten traten in Studien mit gleichzeitiger DMARD-Therapie (vorwiegend Methotrexat) auf. Zur Identifizierung potenzieller Fälle von arzneimittelinduzierter Leberschädigung wird eine regelmäßige Überwachung der Leberwerte und eine umgehende Abklärung der Ursachen erhöhter Leberenzymwerte empfohlen. Bei Verdacht auf eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung ist die Einnahme von Tofacitinib-Tabletten zu unterbrechen, bis diese Diagnose ausgeschlossen wurde.Lipiderhöhungen Die Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten war mit dosisabhängigen Anstiegen der Lipidparameter verbunden, darunter Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin. Maximale Veränderungen dieser Lipidparameter wurden im Allgemeinen innerhalb von 6 Wochen beobachtet. Es zeigten sich keine klinisch relevanten Veränderungen des LDL/HDL-Cholesterin-Quotienten. Die Auswirkungen dieser Lipiderhöhungen auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität sind nicht bekannt. Die Lipidparameter sollten etwa 4–8 Wochen nach Beginn der Tofacitinib-Tabletten-Therapie erneut überprüft werden. Die Patienten sollten gemäß den klinischen Leitlinien [z. B. des National Cholesterol Educational Program (NCEP)] zur Behandlung der Hyperlipidämie behandelt werden. 5.9 Impfungen Die gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffen und Tofacitinib-Tabletten ist zu vermeiden. Vor Beginn der Tofacitinib-Tabletten-TherapieImpfungen sollten gemäß den aktuellen Impfempfehlungen aktualisiert werden. Der Zeitraum zwischen Lebendimpfungen und Beginn der Therapie mit Tofacitinib-Tabletten sollte den aktuellen Impfempfehlungen für Immunsuppressiva entsprechen.⁶ Nebenwirkungen: Die folgenden klinisch relevanten Nebenwirkungen sind an anderer Stelle in der Packungsbeilage beschrieben:Schwere Infektionen [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)] Erhöhtes Mortalitätsrisiko [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.2)] Maligne Erkrankungen und lymphoproliferative Erkrankungen [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.3)] Schwere kardiovaskuläre Ereignisse [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.4)] Thrombose [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.5)] Gastrointestinale Perforationen [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.6)] Überempfindlichkeitsreaktionen [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.7)] Laborwertabweichungen [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.8)] 6.1 Erfahrungen aus klinischen Studien Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und lassen möglicherweise keine Rückschlüsse auf die in einer breiteren Patientenpopulation in der klinischen Praxis beobachteten Raten zu.Die in diesem Unterabschnitt beschriebenen klinischen Studien wurden mit Tofacitinib-Tabletten und/oder XELJANZ-Lösung zum Einnehmen durchgeführt. Nebenwirkungen bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis: In der RA-Sicherheitsstudie 1 wurden 1.455 Erwachsene mit 5 mg Tofacitinib-Tabletten zweimal täglich, 1.456 Erwachsene mit 10 mg zweimal täglich und 1.451 Erwachsene mit einem TNF-Blocker über einen medianen Zeitraum von 4 Jahren behandelt [siehe Klinische Studien (14.6)]. Eine Dosierung von 10 mg Tofacitinib-Tabletten zweimal täglich wird aufgrund erhöhter Risiken nicht zur Behandlung von RA empfohlen [siehe Dosierung und Anwendung (2.3) und Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5)]. Zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA [siehe Indikationen und Anwendung (1.1)] beträgt die empfohlene Dosierung von Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich. Die Sicherheit von Tofacitinib-Tabletten wurde außerdem in zwei doppelblinden Phase-2- und fünf doppelblinden Phase-3-Studien untersucht. Placebo-kontrolliertMultizentrische Studien an Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA). In diesen Studien wurden Erwachsene randomisiert einer der folgenden Behandlungsgruppen zugeteilt: Tofacitinib-Tabletten (Monotherapie) 5 mg zweimal täglich (292 Patienten) oder 10 mg zweimal täglich (306 Patienten), in Kombination mit DMARDs (einschließlich Methotrexat) Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich (1044 Patienten) oder 10 mg zweimal täglich (1043 Patienten) sowie Placebo (809 Patienten). Alle sieben Studien sahen vor, dass Patienten, die Placebo erhielten, nach 3 oder 6 Monaten entweder aufgrund des Ansprechens (basierend auf unkontrollierter Krankheitsaktivität) oder gemäß Studiendesign auf Tofacitinib-Tabletten umgestellt werden konnten. Daher lassen sich unerwünschte Ereignisse nicht immer eindeutig einer bestimmten Behandlung zuordnen. Aus diesem Grund umfassen einige der folgenden Analysen Patienten, die gemäß Studiendesign oder aufgrund des Ansprechens von Placebo auf Tofacitinib-Tabletten umgestellt wurden, sowohl in der Placebo- als auch in der Tofacitinib-Gruppe eines bestimmten Zeitraums.Vergleiche zwischen Placebo- und Tofacitinib-Tablettengruppen basierten auf den ersten 3 Monaten der Anwendung, Vergleiche zwischen Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich und Tofacitinib-Tabletten 10 mg zweimal täglich auf den ersten 12 Monaten der Anwendung. Die Langzeit-Sicherheitspopulation umfasst alle Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis (RA), die an einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie (einschließlich früherer Entwicklungsstudien) und anschließend an einer von zwei Langzeit-Sicherheitsstudien teilgenommen haben. Das Studiendesign der Langzeit-Sicherheitsstudien erlaubte eine Dosisanpassung der Tofacitinib-Tabletten nach klinischer Beurteilung. Dies schränkt die Interpretation der Langzeit-Sicherheitsdaten hinsichtlich der Dosis ein. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren schwere Infektionen [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)].Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen innerhalb der ersten drei Monate in den doppelblinden, placebokontrollierten Studien abbrachen, betrug 4 % in der Tofacitinib-Gruppe und 3 % in der Placebo-Gruppe. Infektionen insgesamt: In den sieben placebokontrollierten Studien mit Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) lag die Gesamthäufigkeit von Infektionen während der ersten drei Monate bei 20 % in der Tofacitinib-Gruppe (5 mg zweimal täglich) und bei 22 % in der Tofacitinib-Gruppe (10 mg zweimal täglich). In der Placebo-Gruppe betrug die Häufigkeit 18 %. Die häufigsten Infektionen unter Tofacitinib waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis und Harnwegsinfektionen (4 %, 3 % bzw. 2 % der Patienten). Schwere Infektionen: In den sieben placebokontrollierten Studien mit Patienten mit RA traten während der ersten drei Monate schwere Infektionen auf.Schwere Infektionen wurden bei einem Patienten (0,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) unter Placebo und bei elf Patienten (1,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) unter Tofacitinib-Tabletten (5 mg bzw. 10 mg zweimal täglich) berichtet. Der Unterschied in der Inzidenzrate zwischen den Behandlungsgruppen (und das zugehörige 95%-Konfidenzintervall) betrug 1,1 (-0,4; 2,5) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte Gruppe (5 mg bzw. 10 mg Tofacitinib zweimal täglich) abzüglich Placebo. In den sieben placebokontrollierten Studien wurden während der Expositionsdauer von 0 bis 12 Monaten schwere Infektionen bei 34 Patienten (2,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) unter Tofacitinib-Tabletten (5 mg zweimal täglich) und bei 33 Patienten (2,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) unter Tofacitinib-Tabletten (10 mg zweimal täglich) berichtet.Die Differenz der Ereignisraten zwischen den Tofacitinib-Tablettendosierungen (und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall) betrug -0,1 (-1,3; 1,2) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für Tofacitinib-Tabletten 10 mg zweimal täglich minus Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich. Zu den häufigsten schwerwiegenden Infektionen zählten Pneumonie, Zellulitis, Herpes zoster und Harnwegsinfektionen [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)]. Tuberkulose: In den sieben placebokontrollierten Studien mit Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) wurde während der 0- bis 3-monatigen Expositionsdauer keine Tuberkulose (TB) bei Patienten berichtet, die Placebo, Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich oder Tofacitinib-Tabletten 10 mg zweimal täglich erhielten. In den sieben placebokontrollierten Studien wurde während der 0- bis 12-monatigen Expositionsdauer TB bei 0 Patienten unter Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich und bei 6 Patienten (0,5 Ereignisse pro 100 Patienten) unter Tofacitinib-Tabletten 10 mg zweimal täglich berichtet. Patientenjahre), die zweimal täglich 10 mg Tofacitinib-Tabletten erhielten.Die Differenz der Ereignisraten zwischen den Tofacitinib-Tablettendosierungen (und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall) betrug 0,5 (0,1; 0,9) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für Tofacitinib-Tabletten 10 mg zweimal täglich minus Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich. Es wurden auch Fälle von disseminierter Tuberkulose berichtet. Die mediane Expositionsdauer gegenüber Tofacitinib-Tabletten vor der Tuberkulosediagnose betrug 10 Monate (Spanne von 152 bis 960 Tagen) [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)]. Opportunistische Infektionen (ausgenommen Tuberkulose): In den sieben placebokontrollierten Studien mit Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden während der Expositionsdauer von 0 bis 3 Monaten keine opportunistischen Infektionen bei Patienten berichtet, die Placebo, Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich oder Tofacitinib-Tabletten 10 mg zweimal täglich erhielten. In den sieben placebokontrollierten Studien wurden während der Expositionsdauer von 0 bis 12 MonatenBei 4 Patienten (0,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib-Tabletten erhielten, und bei 4 Patienten (0,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), die zweimal täglich 10 mg Tofacitinib-Tabletten erhielten, wurden opportunistische Infektionen berichtet. Der Unterschied in der Inzidenzrate zwischen den Tofacitinib-Dosierungen (und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall) betrug 0 (-0,5; 0,5) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für zweimal täglich 10 mg Tofacitinib-Tabletten minus zweimal täglich 5 mg Tofacitinib-Tabletten. Die mediane Expositionsdauer gegenüber Tofacitinib-Tabletten vor der Diagnose einer opportunistischen Infektion betrug 8 Monate (Spanne: 41 bis 698 Tage) [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)]. Malignome: In den sieben placebokontrollierten Studien mit Patienten mit RA traten während der 0- bis 3-monatigen ExpositionsdauerMaligne Erkrankungen (ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs) wurden bei 0 Patienten unter Placebo und bei 2 Patienten (0,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) unter zweimal täglicher Gabe von 5 mg bzw. 10 mg Tofacitinib-Tabletten berichtet. Der Unterschied in der Inzidenzrate zwischen den Behandlungsgruppen (und das zugehörige 95%-Konfidenzintervall) betrug 0,3 (-0,1; 0,7) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte Gruppe (5 mg bzw. 10 mg Tofacitinib zweimal täglich) abzüglich Placebo. In den sieben placebokontrollierten Studien wurden während der Expositionsdauer von 0 bis 12 Monaten maligne Erkrankungen (ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs) bei 5 Patienten (0,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) unter zweimal täglicher Gabe von 5 mg Tofacitinib-Tabletten und bei 7 Patienten (0,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) unter zweimal täglicher Gabe von 10 mg Tofacitinib-Tabletten berichtet.Die Differenz der Ereignisraten zwischen den Tofacitinib-Tablettendosen (und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall) betrug 0,2 (-0,4; 0,7) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für Tofacitinib-Tabletten 10 mg zweimal täglich minus Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich. Eine dieser malignen Erkrankungen war ein Lymphom, das im Zeitraum von 0 bis 12 Monaten bei einem Patienten auftrat, der mit Tofacitinib-Tabletten 10 mg zweimal täglich behandelt wurde. Die häufigsten malignen Erkrankungen, einschließlich der im Rahmen der Langzeitbeobachtung bei mit Tofacitinib-Tabletten behandelten Patienten beobachteten, waren Lungen- und Brustkrebs, gefolgt von Magen-, Darm-, Nierenzell- und Prostatakrebs, Lymphomen und malignem Melanom [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.3)]. Laborwertabweichungen: Lymphopenie: In den placebokontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit RA,Bestätigte Abnahmen der absoluten Lymphozytenzahl unter 500 Zellen/mm³ traten bei 0,04 % der Patienten in den kombinierten Gruppen mit 5 mg bzw. 10 mg Tofacitinib zweimal täglich während der ersten 3 Monate der Behandlung auf. Bestätigte Lymphozytenzahlen unter 500 Zellen/mm³ waren mit einer erhöhten Inzidenz behandlungsbedürftiger und schwerwiegender Infektionen assoziiert [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.8)]. Neutropenie: In den placebokontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit RA traten bestätigte Abnahmen der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) unter 1.000 Zellen/mm³ bei 0,07 % der Patienten in den kombinierten Gruppen mit 5 mg bzw. 10 mg Tofacitinib zweimal täglich während der ersten 3 Monate der Behandlung auf. In keiner Behandlungsgruppe wurden bestätigte Abnahmen der ANC unter 500 Zellen/mm³ beobachtet. Es bestand kein eindeutiger Zusammenhang zwischen Neutropenie und dem Auftreten schwerwiegender Infektionen. In der Langzeit-SicherheitspopulationDas Muster und die Häufigkeit bestätigter ANC-Abnahmen entsprachen den Beobachtungen in den placebokontrollierten klinischen Studien [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.8)]. Erhöhungen der Leberenzyme: Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die mit Tofacitinib-Tabletten behandelt wurden, wurden bestätigte Anstiege der Leberenzyme auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (3x ULN) beobachtet. Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymen führte eine Anpassung des Behandlungsschemas, wie z. B. eine Reduktion der Dosis des gleichzeitig verabreichten DMARD, eine Unterbrechung der Tofacitinib-Einnahme oder eine Dosisreduktion von Tofacitinib, zu einer Senkung oder Normalisierung der Leberenzyme. In den placebokontrollierten Monotherapiestudien (0–3 Monate) wurden keine Unterschiede in der Häufigkeit von ALT- oder AST-Erhöhungen zwischen der Placebo-Gruppe und den Gruppen mit zweimal täglich 5 mg bzw. 10 mg Tofacitinib beobachtet.In den placebokontrollierten DMARD-Studien (0–3 Monate) wurden ALT-Erhöhungen über das Dreifache des oberen Normwertes (ULN) bei 1,0 %, 1,3 % bzw. 1,2 % der Patienten beobachtet, die Placebo, Tofacitinib-Tabletten 5 mg bzw. 10 mg zweimal täglich erhielten. In diesen Studien wurden AST-Erhöhungen über das Dreifache des ULN bei 0,6 %, 0,5 % bzw. 0,4 % der Patienten beobachtet, die Placebo, Tofacitinib-Tabletten 5 mg bzw. 10 mg zweimal täglich erhielten. Ein Fall von arzneimittelinduzierter Leberschädigung wurde bei einem Patienten berichtet, der etwa 2,5 Monate lang mit Tofacitinib-Tabletten 10 mg zweimal täglich behandelt wurde. Der Patient entwickelte symptomatische Erhöhungen von AST und ALT über das Dreifache des ULN sowie von Bilirubin über das Zweifache des ULN, die eine stationäre Aufnahme und eine Leberbiopsie erforderlich machten. Lipiderhöhungen: In den placebokontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit RA wurden dosisabhängige Erhöhungen der Lipidparameter beobachtet. (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin,HDL-Cholesterin und Triglyceride wurden nach einem Monat Exposition beobachtet und blieben anschließend stabil. Die Veränderungen der Lipidparameter während der ersten drei Monate der Exposition in den placebokontrollierten klinischen Studien sind nachfolgend zusammengefasst: Das mittlere LDL-Cholesterin stieg um 15 % in der Gruppe mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib-Tabletten und um 19 % in der Gruppe mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib-Tabletten. Das mittlere HDL-Cholesterin stieg um 10 % in der Gruppe mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib-Tabletten und um 12 % in der Gruppe mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib-Tabletten. Das mittlere LDL/HDL-Verhältnis blieb bei mit Tofacitinib-Tabletten behandelten Patienten im Wesentlichen unverändert. In einer placebokontrollierten klinischen Studie sanken die Erhöhungen von LDL-Cholesterin und ApoB unter Statintherapie auf die Ausgangswerte. In der Langzeit-Sicherheitspopulation entsprachen die Erhöhungen der Lipidparameter den in den placebokontrollierten klinischen Studien beobachteten Werten.Erhöhung des Serumkreatinins: In den placebokontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit RA wurden dosisabhängige Erhöhungen des Serumkreatinins unter der Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten beobachtet. Der mittlere Anstieg des Serumkreatinins betrug 7. WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Tabelle 7 enthält Arzneimittel mit klinisch signifikanten Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib-Tabletten sowie Anweisungen zur Vorbeugung oder Behandlung dieser Wechselwirkungen. Tabelle 7: Klinisch signifikante Wechselwirkungen, die Tofacitinib-Tabletten bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln betreffen Starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) Klinische Auswirkungen Erhöhte Exposition gegenüber Tofacitinib Intervention Eine Dosisanpassung der Tofacitinib-Tabletten wird empfohlen [siehe Dosierung und Anwendung (2), Klinische Pharmakologie, Abbildung 3 (12.3)]. Moderate CYP3A4-Inhibitoren Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP2C19-Inhibitoren (z. B.Fluconazol) Klinische Auswirkungen Erhöhte Exposition gegenüber Tofacitinib Intervention Eine Dosisanpassung der Tofacitinib-Tabletten wird empfohlen [siehe Dosierung und Anwendung (2), Klinische Pharmakologie, Abbildung 3 (12.3)] Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) Klinische Auswirkungen Verminderte Exposition gegenüber Tofacitinib und kann zu einem Verlust oder einer verminderten klinischen Wirkung führen Intervention Die gleichzeitige Anwendung mit Tofacitinib-Tabletten wird nicht empfohlen [siehe Klinische Pharmakologie, Abbildung 3 (12.3)] Immunsuppressive Arzneimittel (z. B. Azathioprin, Tacrolimus, Ciclosporin) Klinische Auswirkungen Risiko einer zusätzlichen Immunsuppression;

Die gleichzeitige Anwendung von Tofacitinib-Tabletten mit biologischen DMARDs oder potenten Immunsuppressiva wurde bei Patienten mit RA, PsA, AS, UC oder pcJIA nicht untersucht. Intervention: Die gleichzeitige Anwendung mit Tofacitinib-Tabletten wird nicht empfohlen [siehe Indikationen und Anwendung (1), Klinische Pharmakologie, Abbildung 3 (12.3)]. 8 ANWENDUNG IN SPEZIFISCHEN PATIENTENPOPULATIONEN 8.1 Zusammenfassung des Schwangerschaftsrisikos: Die verfügbaren Daten zu Tofacitinib-Tabletten aus einem Schwangerschaftsregister mit 11 exponierten Schwangeren, der Pharmakovigilanz und der veröffentlichten Literatur reichen nicht aus, um Schlussfolgerungen über ein arzneimittelbedingtes Risiko schwerwiegender Geburtsfehler, Fehlgeburten oder anderer unerwünschter mütterlicher oder fetaler Folgen zu ziehen. Es bestehen Risiken für Mutter und Fötus im Zusammenhang mit RA und UC in der Schwangerschaft (siehe Klinische Überlegungen). In tierexperimentellen Reproduktionsstudien,Bei trächtigen Ratten und Kaninchen, denen während der Organogenese Tofacitinib in Dosen verabreicht wurde, die dem 73- bzw. 6,3-Fachen der maximal empfohlenen Dosis von 10 mg zweimal täglich entsprachen, wurden fetozide und teratogene Wirkungen beobachtet. In einer peri- und postnatalen Studie an Ratten führte Tofacitinib zudem zu einer Verringerung der Wurfgröße, der postnatalen Überlebensrate und des Körpergewichts der Jungtiere bei Dosen, die dem etwa 73-Fachen der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich bzw. dem etwa 36-Fachen der maximal empfohlenen Dosis von 10 mg zweimal täglich entsprachen (siehe Daten). Die Hintergrundrisiken für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten in den genannten Populationen sind unbekannt. Jede Schwangerschaft birgt ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Fehlgeburten oder andere unerwünschte Ereignisse. Die Hintergrundrisiken in den USA sind unbekannt.Schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten treten in der Allgemeinbevölkerung bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 % der klinisch bestätigten Schwangerschaften auf. Klinische Überlegungen: Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryonales/fetales Risiko: Veröffentlichte Daten deuten darauf hin, dass eine erhöhte Krankheitsaktivität mit einem erhöhten Risiko für negative Schwangerschaftsausgänge bei Frauen mit RA oder UC einhergeht. Zu den negativen Schwangerschaftsausgängen zählen Frühgeburt (vor der 37. Schwangerschaftswoche), niedriges Geburtsgewicht (unter 2500 Gramm) und ein für das Gestationsalter zu geringes Geburtsgewicht. Tierdaten: In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung von Ratten, in der trächtige Ratten während der Organogenese Tofacitinib erhielten, wirkte Tofacitinib bei einer Exposition, die etwa dem 146-Fachen der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich entsprach, teratogen.und etwa das 73-fache der maximal empfohlenen Dosis von 10 mg zweimal täglich (auf AUC-Basis bei oralen Dosen von 100 mg/kg/Tag bei Ratten). Teratogene Effekte bestanden aus äußeren und Weichteilfehlbildungen in Form von Anasarca bzw. membranösen Ventrikelseptumdefekten;

und Skelettfehlbildungen oder -variationen (fehlender Halswirbelbogen; gebogener Oberschenkelknochen, Wadenbein, Oberarmknochen, Speiche, Schulterblatt, Schienbein und Elle; Sternoschisis; fehlende Rippe; verformter Oberschenkelknochen;

verzweigte Rippe; verschmolzene Rippe; verschmolzenes Brustbein;

und hemizentrisches Thoraxzentrum). Zusätzlich kam es zu vermehrten Implantationsverlusten, bestehend aus frühen und späten Resorptionen, was zu einer reduzierten Anzahl lebensfähiger Föten führte. Das mittlere fetale Körpergewicht war reduziert. Bei Ratten wurde bei Expositionsdosen, die etwa dem 58-Fachen der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich und etwa dem 29-Fachen der maximal empfohlenen Dosis von 10 mg zweimal täglich entsprachen (basierend auf der AUC bei oralen Dosen von 30 mg/kg/Tag bei trächtigen Ratten), keine Entwicklungstoxizität beobachtet. In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung von Kaninchen, in der trächtige Kaninchen während der Organogenese Tofacitinib erhielten, wirkte Tofacitinib bei Expositionsdosen, die etwa dem 13-Fachen der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich entsprachen, teratogen.und etwa das 6,3-Fache der maximal empfohlenen Dosis von 10 mg zweimal täglich (basierend auf der AUC bei oralen Dosen von 30 mg/kg/Tag bei Kaninchen) ohne Anzeichen maternaler Toxizität. Zu den teratogenen Wirkungen zählten Thorakogastroschisis, Omphalozele, membranöse Ventrikelseptumdefekte und kraniale/skelettale Fehlbildungen (Mikrostomie, Mikrophthalmie) sowie Mittellinien- und Schwanzdefekte. Darüber hinaus kam es zu einem Anstieg der postimplantativen Verluste in Verbindung mit späten Resorptionen. Bei Kaninchen wurde keine Entwicklungstoxizität bei Expositionsniveaus beobachtet, die etwa dem Dreifachen der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich und etwa dem 1,5-Fachen der maximal empfohlenen Dosis von 10 mg zweimal täglich entsprachen (basierend auf der AUC bei oralen Dosen von 10 mg/kg/Tag bei trächtigen Kaninchen). In einer peri- und postnatalen Entwicklungsstudie an trächtigen Ratten, die Tofacitinib vom 6. Trächtigkeitstag bis zum 20. Laktationstag erhielten,Bei Expositionsdosen, die etwa dem 73-Fachen der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich und etwa dem 36-Fachen der maximal empfohlenen Dosis von 10 mg zweimal täglich entsprachen (basierend auf der AUC bei oraler Gabe von 50 mg/kg/Tag an Ratten), wurden eine Verringerung der Wurfgröße, der postnatalen Überlebensrate und des Körpergewichts der Jungtiere beobachtet. Bei Expositionsdosen, die etwa dem 17-Fachen der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich und etwa dem 8,3-Fachen der maximal empfohlenen Dosis von 10 mg zweimal täglich entsprachen (basierend auf der AUC bei oraler Gabe von 10 mg/kg/Tag an Ratten), wurden keine Auswirkungen auf Verhaltens- und Lernbeurteilungen, die sexuelle Reifung oder die Fortpflanzungsfähigkeit der F1-Generation sowie die Fähigkeit zur Geburt lebensfähiger Föten der F2-Generation festgestellt. 8.2 Zusammenfassung des Stillrisikos: Laut veröffentlichten Daten geht Tofacitinib in die Muttermilch über.Daten zu den Auswirkungen von Tofacitinib auf gestillte Säuglinge beschränken sich auf eine geringe Fallzahl ohne berichtete Nebenwirkungen. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Aufgrund der schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei mit Tofacitinib-Tabletten behandelten Patienten beobachtet wurden, wie z. B. ein erhöhtes Risiko für schwere Infektionen, wird Patientinnen empfohlen, während der Behandlung und für mindestens 18 Stunden nach der letzten Einnahme von Tofacitinib-Tabletten (entspricht etwa 6 Eliminationshalbwertszeiten) nicht zu stillen. Nach Verabreichung von Tofacitinib an säugende Ratten verliefen die Tofacitinib-Konzentrationen in der Muttermilch im Zeitverlauf parallel zu denen im Serum und waren zu allen Messzeitpunkten in der Muttermilch etwa doppelt so hoch wie im mütterlichen Serum. 8.3 Frauen und Männer im gebärfähigen Alter: Empfängnisverhütung bei Frauen. In einer tierexperimentellen Reproduktionsstudie…Tofacitinib zeigte bei AUC-Vielfachen des 13-Fachen der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich und des 6,3-Fachen der maximal empfohlenen Dosis von 10 mg zweimal täglich unerwünschte embryo-fetale Wirkungen [siehe Anwendung in besonderen Patientengruppen (8.1)]. Es besteht jedoch Unsicherheit darüber, inwieweit diese Tierbefunde auf Frauen im gebärfähigen Alter, die mit der empfohlenen klinischen Dosis behandelt werden, übertragbar sind. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte eine Schwangerschaftsplanung und -verhütung in Betracht gezogen werden. Unfruchtbarkeit bei Frauen: Basierend auf Befunden an Ratten kann die Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten bei Frauen im gebärfähigen Alter zu einer verminderten Fruchtbarkeit führen. Es ist nicht bekannt, ob dieser Effekt reversibel ist [siehe Nichtklinische Toxikologie (13.1)]. 8.4 Anwendung bei Kindern: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tofacitinib-Tabletten bei Kindern und Jugendlichen für andere Indikationen als die aktive pcJIA und PsA sind nicht belegt.Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tofacitinib-Tabletten wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht nachgewiesen. Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pcJIA): Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tofacitinib-Tabletten zur Behandlung der aktiven pcJIA wurde bei Kindern ab 2 Jahren nachgewiesen, die unzureichend auf einen oder mehrere TNF-Blocker angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Die Anwendung von Tofacitinib-Tabletten für diese Indikation wird durch Daten aus adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Tofacitinib-Tabletten bei Erwachsenen mit RA, pharmakokinetische (PK) Daten von erwachsenen Patienten mit RA sowie zusätzliche Daten zur Sicherheit, Wirksamkeit und PK aus einer klinischen Studie mit Tofacitinib-Tabletten bei Kindern ab 2 Jahren mit aktiver pcJIA (Studie pcJIA-I) gestützt [siehe Nebenwirkungen (6.1), Klinische Pharmakologie (12.3) und Klinische Studien (14.1, 14.4)].Die bei Kindern und Jugendlichen mit primärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) unter Tofacitinib-Tabletten beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen, die bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis (RA) berichtet wurden [siehe Abschnitt 6.1 Nebenwirkungen]. Psoriasis-Arthritis: Sicherheit und Wirksamkeit von Tofacitinib-Tabletten zur Behandlung aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) wurden bei Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren nachgewiesen, die unzureichend auf einen oder mehrere TNF-Blocker angesprochen oder diese nicht vertragen hatten. Die Anwendung von Tofacitinib-Tabletten für diese Indikation wird durch Daten aus gut kontrollierten Studien mit Tofacitinib-Tabletten bei Erwachsenen mit PsA, pharmakokinetische Daten von Erwachsenen mit PsA sowie pharmakokinetische Daten aus einer klinischen Studie mit Tofacitinib-Tabletten bei 225 Kindern und Jugendlichen mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) und Sicherheitsdaten von 280 Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren mit JIA gestützt [siehe Abschnitt 6.1 Nebenwirkungen, Abschnitt 12.3 Klinische Pharmakologie und Abschnitt 14.2 Klinische Studien].Nach Verabreichung der empfohlenen Tofacitinib-Tablettendosis an Kinder ab 2 Jahren mit Psoriasis-Arthritis (PsA) werden die Tofacitinib-Plasmakonzentrationen voraussichtlich mit denen bei Erwachsenen mit PsA vergleichbar sein, basierend auf populationspharmakokinetischen Modellen und Simulationen [siehe Klinische Pharmakologie (12.3)]. Systemische juvenile idiopathische Arthritis: Sicherheit und Wirksamkeit von Tofacitinib-Tabletten zur Behandlung von Kindern mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (sJIA) sind nicht belegt. Die Ergebnisse einer zweiteiligen Studie (einer offenen Einlaufphase, gefolgt von einer doppelblinden, placebokontrollierten Phase) deuten darauf hin, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Tofacitinib-Tabletten zur Behandlung von Kindern mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (sJIA) nicht belegt ist.Eine randomisierte, ereignisgesteuerte Auswaschphase mit 100 Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (sJIA) und aktiven systemischen Symptomen zeigte keine Wirksamkeit von Tofacitinib-Tabletten (5 mg zweimal täglich oder gewichtsbasierte Äquivalentdosis zweimal täglich) in der Behandlung von sJIA mit aktiven systemischen Symptomen. Von den 100 Patienten, die in die offene Einlaufphase eingeschlossen wurden, erreichten 59 (59 %) ein klinisches Ansprechen und waren für die doppelblinde Auswaschphase geeignet. 28 Patienten wurden auf Tofacitinib-Tabletten und 31 auf Placebo randomisiert. Die Studiendaten reichten nicht aus, um die Wirksamkeit nachzuweisen, weshalb Tofacitinib-Tabletten nicht zur Behandlung von sJIA empfohlen werden. Die bei pädiatrischen Patienten mit sJIA unter Tofacitinib-Tabletten beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen, die bei Patienten mit primärer juveniler idiopathischer Arthritis (pcJIA) und rheumatoider Arthritis (RA) berichtet wurden [siehe Abschnitt 6.1 Nebenwirkungen].8.5 Anwendung bei älteren Patienten Von den 3315 Erwachsenen, die an klinischen Studien mit RA (Studien RA-I bis V) teilnahmen, waren insgesamt 505 Patienten 65 Jahre und älter, darunter 71 Patienten 75 Jahre und älter. Die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen war bei mit Tofacitinib-Tabletten behandelten Patienten ab 65 Jahren höher als bei Erwachsenen unter 65 Jahren. Von den 1156 mit Tofacitinib-Tabletten behandelten Patienten in klinischen Studien mit Patienten mit UC waren insgesamt 77 Patienten (7 %) 65 Jahre oder älter. In den klinischen Studien mit Tofacitinib-Tabletten bei Patienten mit UC war die Anzahl der Patienten ab 65 Jahren nicht ausreichend, um festzustellen, ob diese anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere Patienten. Von den 783 mit Tofacitinib-Tabletten behandelten Patienten in klinischen Studien mit Patienten mit PsA waren insgesamt 72 Patienten (9,2 %) 65 Jahre und älter.Einschließlich 2 (0,3 %) Patienten im Alter von 75 Jahren und älter. Diese klinischen Studien umfassten nicht genügend Patienten im Alter von 65 Jahren und älter mit Psoriasis-Arthritis, um festzustellen, ob sie anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere erwachsene Patienten. Von den 420 mit Tofacitinib-Tabletten behandelten Patienten in klinischen Studien mit Patienten mit Morbus Bechterew waren insgesamt 12 (2,9 %) Patienten 65 Jahre und älter, darunter 1 (0,2 %) Patient im Alter von 75 Jahren und älter. Diese klinischen Studien umfassten nicht genügend Patienten im Alter von 65 Jahren und älter mit Morbus Bechterew, um festzustellen, ob sie anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere erwachsene Patienten. 8.6 Nierenfunktionsstörung: Mäßige und schwere Nierenfunktionsstörung: Mit Tofacitinib-Tabletten behandelte Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CLcr ≥ 30 und ≤ 50 ml/min) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (80 ml/min).Die empfohlene Dosierung von Tofacitinib-Tabletten bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Niereninsuffizienz (einschließlich Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz unter Hämodialyse) ist niedriger als die empfohlene Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion [siehe Dosierung und Anwendung (2.3, 2.4, 2.5)]. Leichte Niereninsuffizienz: Die empfohlene Dosierung bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance > 50 und ≤ 80 ml/min) entspricht der Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. 8.7 Leberfunktionsstörung: Schwere Leberfunktionsstörung: Tofacitinib-Tabletten wurden nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) untersucht.

Daher wird die Anwendung von Tofacitinib-Tabletten bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht empfohlen. Mäßige Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B), die mit Tofacitinib-Tabletten behandelt wurden, war die Tofacitinib-Blutkonzentration höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion [siehe Abschnitt Klinische Pharmakologie (12.3)]. Höhere Blutkonzentrationen können das Risiko bestimmter Nebenwirkungen erhöhen. Die empfohlene Dosierung von Tofacitinib-Tabletten ist bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz niedriger als bei Patienten mit normaler Leberfunktion [siehe Abschnitt Dosierung und Anwendung (2.3, 2.4, 2.5)]. Leichte Leberinsuffizienz: Die empfohlene Dosierung von Tofacitinib-Tabletten ist bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh A) dieselbe wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion.Hepatitis-B- oder -C-Serologie: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tofacitinib-Tabletten wurde bei Patienten mit positivem Hepatitis-B- oder -C-Virus-Nachweis nicht untersucht.¹⁰ Überdosierung: Es gibt kein spezifisches Antidot gegen eine Überdosierung von Tofacitinib-Tabletten. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen. In einer Studie an Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse sanken die Tofacitinib-Plasmakonzentrationen während der Hämodialyse rasch ab, und die Dialysatoreffizienz (Dialysator-Clearance/Blutfluss in den Dialysator) war hoch. Aufgrund der signifikanten nicht-renalen Clearance von Tofacitinib war der Anteil der Gesamtelimination durch Hämodialyse jedoch gering, was den Nutzen der Hämodialyse zur Behandlung einer Überdosierung von Tofacitinib-Tabletten einschränkt.Bei Verdacht auf eine Überdosierung wenden Sie sich bitte an die Giftnotrufzentrale (1-800-222-1222) oder einen medizinischen Toxikologen.¹¹ BESCHREIBUNG: Tofacitinib-Tabletten enthalten das Citratsalz von Tofacitinib, einem JAK-Inhibitor. Tofacitinibcitrat ist ein weißes bis cremefarbenes Pulver mit folgender chemischer Bezeichnung: (3R, 4R)-4-Methyl-3-(methyl-7H-pyrrolo-pyrimidin-4-ylamino)-β-oxo-1-piperidinpropannitril, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat (1:1). Tofacitinibcitrat ist in 20%iger wässriger Essigsäure schwerlöslich, in Methanol und Wasser mäßig löslich und in Dichlormethan unlöslich. Es hat eine molare Masse von 504,5 Dalton (bzw. 312,4 Dalton als freie Base von Tofacitinib) und eine molare Masse von … Die Formel von C₁₆H₂₀N₆O•C₆H₈O₇ lautet: Die chemische Struktur von Tofacitinibcitrat ist: Tofacitinib-Tabletten sind zur oralen Einnahme erhältlich als:5 mg weiße bis cremefarbene, runde, bikonvexe Filmtablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung. Jede Tablette Tofacitinib enthält 5 mg Tofacitinib (entsprechend 8,08 mg Tofacitinibcitrat) und folgende Hilfsstoffe: kolloidales Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Titandioxid, Polyethylenglykol und Triacetin. 10 mg blaue, runde, bikonvexe Filmtablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung. Jede Tablette Tofacitinib enthält 10 mg Tofacitinib (entsprechend 16,16 mg Tofacitinibcitrat) und folgende Hilfsstoffe: kolloidales Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Titandioxid, Polyethylenglykol, Triacetin, FD&C Blau Nr. 2 und FD&C Blau Nr.1.12 Klinische Pharmakologie 12.1 Wirkmechanismus Tofacitinib ist ein Januskinase-Inhibitor (JAK-Inhibitor). JAKs sind intrazelluläre Enzyme, die Signale aus Zytokin- oder Wachstumsfaktor-Rezeptor-Interaktionen an der Zellmembran weiterleiten und so zelluläre Prozesse der Hämatopoese und Immunzellfunktion beeinflussen. Innerhalb des Signalwegs phosphorylieren und aktivieren JAKs Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs), welche die intrazelluläre Aktivität, einschließlich der Genexpression, modulieren. Tofacitinib moduliert den Signalweg an den JAKs und verhindert so die Phosphorylierung und Aktivierung von STATs. JAK-Enzyme übertragen Zytokinsignale durch die Paarung von JAKs (z. B. JAK1/JAK3, JAK1/JAK2, JAK1/TyK2, JAK2/JAK2). Tofacitinib hemmte die In-vitro-Aktivitäten von JAK1/JAK2, JAK1/JAK3 und JAK2/JAK2-Kombinationen mit IC50-Werten von 406, 56 bzw. 1377 nM.Die Relevanz spezifischer JAK-Kombinationen für die therapeutische Wirksamkeit ist nicht bekannt.12.2 Pharmakodynamik Die Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten war mit dosisabhängigen Reduktionen zirkulierender CD16/56+-natürlicher Killerzellen verbunden, wobei die maximale Reduktion etwa 8–10 Wochen nach Therapiebeginn auftrat. Diese Veränderungen bildeten sich im Allgemeinen innerhalb von 2–6 Wochen nach Behandlungsende zurück. Die Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten war mit dosisabhängigen Anstiegen der B-Zellzahl verbunden. Veränderungen der zirkulierenden T-Lymphozytenzahl und der T-Lymphozyten-Subpopulationen (CD3+, CD4+ und CD8+) waren gering und inkonsistent. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist unbekannt. Die Gesamtserum-IgG-, -IgM- und -IgA-Spiegel waren nach 6-monatiger Behandlung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) niedriger als bei Patienten, die Placebo erhielten.

Die Veränderungen waren jedoch gering und nicht dosisabhängig. Nach der Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) wurde ein rascher Abfall des Serum-C-reaktiven Proteins (CRP) beobachtet, der während der gesamten Behandlung anhielt. Die unter der Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten beobachteten CRP-Veränderungen bildeten sich innerhalb von zwei Wochen nach Absetzen nicht vollständig zurück, was auf eine längere pharmakodynamische Wirkungsdauer im Vergleich zur pharmakokinetischen Halbwertszeit hindeutet. Ähnliche Veränderungen der T-Zellen, B-Zellen und des Serum-CRP wurden bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) beobachtet, wobei die Reversibilität jedoch nicht untersucht wurde. Die Gesamtkonzentration der Serumimmunglobuline wurde bei Patienten mit aktiver PsA nicht bestimmt. 12.3 Pharmakokinetik: Nach oraler Gabe von Tofacitinib-Tabletten wurden die maximalen Plasmakonzentrationen innerhalb von 0,5 bis 1 Stunde erreicht.Die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa 3 Stunden, und im therapeutischen Dosisbereich wurde ein dosisproportionaler Anstieg der systemischen Exposition beobachtet. Steady-State-Konzentrationen wurden nach 24–48 Stunden erreicht, wobei es nach zweimal täglicher Gabe zu einer vernachlässigbaren Akkumulation kam. Tabelle 8 beschreibt die pharmakokinetischen Parameter von Tofacitinib-Tabletten. Tabelle 8: Pharmakokinetische Parameter von Tofacitinib-Tabletten nach wiederholter oraler Gabe. PK-Parameter^a (CV%) Dosierungsschema für Tofacitinib-Tabletten: 5 mg zweimal täglich, 10 mg zweimal täglich. AUC₂₄ (ng·h/ml): 263,4 (15), 539,6 (22). C_max (ng/ml): 42,7 (26), 84,7 (18). C_min (ng/ml): 1,41 (40), 3,10 (54). T_max (Stunden): 1,0 (0,5 bis 14,0).^b 0,8 (0,5 bis 14,0 b) Abkürzungen: AUC24 = Fläche unter dem Konzentrations-Zeit-Profil von der Zeit 0 bis 24 Stunden;

C_max = maximale Plasmakonzentration; C_min = minimale Plasmakonzentration; T_max = Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration;

CV = Variationskoeffizient.^a Die Werte stellen das geometrische Mittel dar, außer für T_max, für das der Median (Bereich) angegeben ist.^b Werte, die mehr als 12 Stunden nach der abendlichen Dosis gemessen wurden, wurden 12 Stunden nach der morgendlichen Dosis der zweimal täglich einzunehmenden Tofacitinib-Tabletten verabreicht. Absorption von Tofacitinib-Tabletten: Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Tofacitinib-Tabletten beträgt 74 %. Die gleichzeitige Einnahme von Tofacitinib-Tabletten mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu keiner Veränderung der AUC, während C_max um 32 % reduziert war. In klinischen Studien wurden Tofacitinib-Tabletten unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen [siehe Abschnitt 2.2 Dosierung und Anwendung]. Verteilung: Nach intravenöser Gabe betrug das Verteilungsvolumen 87 l. Die Proteinbindung von Tofacitinib beträgt ca. 40 %. Tofacitinib bindet überwiegend an Albumin und scheint nicht an α₁-saures Glykoprotein zu binden.Tofacitinib verteilt sich gleichmäßig zwischen roten Blutkörperchen und Plasma. Die Clearance-Mechanismen für Tofacitinib umfassen ca. 70 % hepatischen Metabolismus und 30 % renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs. Der Metabolismus von Tofacitinib wird primär durch CYP3A4 vermittelt, mit einem geringen Beitrag von CYP2C19. In einer Studie mit radioaktiv markiertem Tofacitinib am Menschen entfielen mehr als 65 % der gesamten zirkulierenden Radioaktivität auf unverändertes Tofacitinib, die restlichen 35 % auf 8 Metaboliten, die jeweils weniger als 8 % der Gesamtradioaktivität ausmachten. Die pharmakologische Aktivität von Tofacitinib ist auf das unveränderte Molekül zurückzuführen. Populationspharmakokinetische (PK) Analysen zeigten, dass die PK-Charakteristika bei Patienten mit RA, PsA, Morbus Bechterew und UC vergleichbar waren.Der Variationskoeffizient (%) der AUC von Tofacitinib war im Allgemeinen bei verschiedenen Patienten mit unterschiedlichen Erkrankungen ähnlich und lag zwischen 22 % und 34 % (Tabelle 9). Tabelle 9: Tofacitinib-Exposition bei Patienten mit RA, PsA, AS und UC nach Verabreichung von Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich oder 10 mg zweimal täglich. Pharmakokinetische Parameter. Geometrisches Mittel (CV%). Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich. Tofacitinib-Tabletten 10 mg zweimal täglich. Rheumatoide Arthritis. Psoriasis-Arthritis. Morbus Bechterew. Colitis ulcerosa. Colitis ulcerosa. AUC_{0-24, ss} 504 419 381 423 807 (ng·h/ml) (22,0 %) (34,1 %) (25,4 %) (22,6 %) (24,6 %). Abkürzungen: AUC_{0-24, ss} ss = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über 24 Stunden im Steady State;

CV = Variationskoeffizient.^a Pharmakokinetische Parameter, geschätzt auf Basis populationspharmakokinetischer Analysen. Die Kovariatenanalyse im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen bei erwachsenen Patienten ergab keine klinisch relevante Veränderung der Tofacitinib-Exposition nach Berücksichtigung von Unterschieden in der Nierenfunktion (d. h. Kreatinin-Clearance) zwischen den Patienten, basierend auf Alter, Gewicht, biologischem Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit (Abbildung 1). Es wurde ein annähernd linearer Zusammenhang zwischen Körpergewicht und Verteilungsvolumen beobachtet, der zu höheren Spitzenkonzentrationen (C_max) und niedrigeren Talspiegelkonzentrationen (C_min) bei leichteren Patienten führte. Dieser Unterschied wird jedoch als klinisch nicht relevant angesehen. Die Kovariatenanalyse im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen bei pädiatrischen Patienten mit pcJIA, einschließlich PsA, ergab, dass das Körpergewicht die Tofacitinib-Exposition signifikant beeinflusst.was eine gewichtsbasierte Dosierung in dieser Population unterstützt. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Tofacitinib-Exposition in Abhängigkeit von Alter, biologischem Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Schweregrad der pcJIA oder PsA festgestellt. Der Einfluss von Nieren- und Leberfunktionsstörungen sowie anderer intrinsischer Faktoren auf die Pharmakokinetik von Tofacitinib ist in Abbildung 1 dargestellt. Abbildung 1: Einfluss intrinsischer Faktoren auf die Pharmakokinetik von Tofacitinib. Hinweis: Referenzwerte für Gewichts-, Alters-, Geschlechts- und ethnische Vergleiche sind 70 kg, 55 Jahre, männlich bzw. weiß.

Als Referenzgruppen für die Daten zur Nieren- und Leberfunktionsstörung dienten Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion. Die Nierenfunktion wurde anhand der Kreatinin-Clearance nach der Cockcroft-Gault-Methode und die Leberfunktion anhand des Child-Pugh-Scores bestimmt. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse war die mittlere AUC im Vergleich zu historischen Daten gesunder Probanden um etwa 40 % höher, was einem Anteil der renalen Clearance von etwa 30 % an der Gesamtclearance von Tofacitinib entspricht [siehe Abschnitt 2.3, 2.4, 2.5 und Abschnitt 8.6]. Wechselwirkungsstudien: Potenzial von Tofacitinib-Tabletten, die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel zu beeinflussen. In-vitro-Studien zeigen, dass Tofacitinib die Aktivität der wichtigsten humanen arzneimittelmetabolisierenden CYP-Enzyme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C11, CYP2C12, CYP2C19, CYP2D6 …2, CYP2C19, CYP2C19, CYP2D6, CYP2C11, CYP2C19, CYP2C19, CYP2C19, CYP2C19, CYP2C19, CYP2C19, CYP2C19, CYP2C19, CYP2C19, Cund CYP3A4) bei Konzentrationen, die der Steady-State-C_max einer zweimal täglichen Dosis von 10 mg entsprechen. Diese In-vitro-Ergebnisse wurden durch eine Humanstudie zur Arzneimittelinteraktion bestätigt, die keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Midazolam, einem hochsensiblen CYP3A4-Substrat, bei gleichzeitiger Gabe von Tofacitinib-Tabletten zeigte. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Tofacitinib die Aktivität der wichtigsten humanen arzneimittelmetabolisierenden Uridin-5-diphospho-Glucuronosyltransferasen (UGTs) [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7] bei Konzentrationen, die das 250-Fache der Steady-State-C_max einer zweimal täglichen Dosis von 10 mg überschreiten, nicht signifikant hemmt. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) variiert die orale Clearance von Tofacitinib nicht mit der Zeit, was darauf hindeutet, dass Tofacitinib die CYP-Enzymaktivität bei Patienten mit RA nicht normalisiert. DaherDie gleichzeitige Anwendung von Tofacitinib-Tabletten führt voraussichtlich nicht zu klinisch relevanten Erhöhungen des Metabolismus von CYP-Substraten bei Patienten mit RA. In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass das Potenzial von Tofacitinib, Transporter wie P-Glykoprotein, organische anionische oder kationische Transporter in therapeutischen Konzentrationen zu hemmen, gering ist. Die Auswirkungen von Tofacitinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel bei gleichzeitiger Anwendung sind in Abbildung 2 dargestellt. Abbildung 2: Auswirkungen von Tofacitinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel. Hinweis: Referenzgruppe ist die alleinige Verabreichung der Begleitmedikation.

OCT = Organischer Kationentransporter;

MATE = Multidrug and Toxic Compound Extrusion. Potenzial für andere Arzneimittel, die Pharmakokinetik von Tofacitinib zu beeinflussen. Da Tofacitinib über CYP3A4 metabolisiert wird, ist eine Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen oder induzieren, wahrscheinlich. Inhibitoren von CYP2C19 allein oder P-Glykoprotein verändern die Pharmakokinetik von Tofacitinib wahrscheinlich nicht wesentlich (siehe Abbildung 3). Abbildung 3: Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tofacitinib. Hinweis: Referenzgruppe ist die alleinige Verabreichung von Tofacitinib-Tabletten. 13 Nichtklinische Toxikologie 13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität. In einer 39-wöchigen Toxizitätsstudie an Affen führte Tofacitinib bei Expositionskonzentrationen, die etwa dem Sechsfachen der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich und etwa dem Dreifachen der Dosis von 10 mg zweimal täglich entsprachen (basierend auf der AUC bei oralen Dosen von 5 mg/kg zweimal täglich), zu Lymphome.In dieser Studie wurden bei Expositionsniveaus, die dem Einfachen der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich und etwa dem 0,5-Fachen der Dosis von 10 mg zweimal täglich entsprachen (basierend auf der AUC bei oralen Dosen von 1 mg/kg zweimal täglich), keine Lymphome beobachtet. Das karzinogene Potenzial von Tofacitinib wurde in 6-monatigen Karzinogenitätsstudien an rasH2-transgenen Mäusen und in 2-jährigen Karzinogenitätsstudien an Ratten untersucht. Tofacitinib war bei Expositionsniveaus, die etwa dem 34-Fachen der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich und etwa dem 17-Fachen der Dosis von 10 mg zweimal täglich entsprachen (basierend auf der AUC bei oralen Dosen von 200 mg/kg/Tag), bei Mäusen nicht karzinogen. In der 24-monatigen oralen Karzinogenitätsstudie an Sprague-Dawley-Ratten verursachte Tofacitinib gutartige Leydig-Zell-Tumoren und Hibernome (maligne Tumoren des braunen Fettgewebes).und gutartige Thymome bei Dosen von 30 mg/kg/Tag oder höher (etwa das 42-Fache der Exposition bei der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich und etwa das 21-Fache der Dosis von 10 mg zweimal täglich, basierend auf der AUC). Die Relevanz gutartiger Leydig-Zelltumoren für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Tofacitinib war im bakteriellen Rückmutationstest nicht mutagen. Es zeigte im In-vitro-Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten in Gegenwart von metabolischen Enzymen eine positive, in Abwesenheit von metabolischen Enzymen jedoch eine negative klastogene Wirkung. Tofacitinib war im In-vivo-Mikronukleustest an Ratten, im In-vitro-CHO-HGPRT-Test und im In-vivo-Test zur unplanmäßigen DNA-Synthese in Rattenhepatozyten negativ. Bei Ratten führte Tofacitinib bei Expositionswerten, die etwa dem 17-Fachen der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich entsprachen,Eine Tofacitinib-Exposition in Höhe des ca. 8,3-Fachen der zweimal täglichen Dosis von 10 mg (basierend auf der AUC bei oraler Gabe von 10 mg/kg/Tag) reduzierte die weibliche Fruchtbarkeit aufgrund erhöhter Verluste nach der Implantation. Bei Tofacitinib-Expositionen in Höhe der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich und in Höhe des ca. 0,5-Fachen der zweimal täglichen Dosis von 10 mg (basierend auf der AUC bei oraler Gabe von 1 mg/kg/Tag) wurde keine Beeinträchtigung der weiblichen Fruchtbarkeit bei Ratten beobachtet. Tofacitinib-Expositionen in Höhe des ca. 133-Fachen der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich und in Höhe des ca. 67-Fachen der zweimal täglichen Dosis von 10 mg (basierend auf der AUC bei oraler Gabe von 100 mg/kg/Tag) hatten keinen Einfluss auf die männliche Fruchtbarkeit, die Spermienmotilität oder die Spermienkonzentration.14 KLINISCHE STUDIEN 14.1 Klinische Studien bei rheumatoider Arthritis Das klinische Entwicklungsprogramm für Tofacitinib-Tabletten bei rheumatoider Arthritis (RA) umfasste sechs randomisierte, kontrollierte Studien mit Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA. Studiendesign Studie RA-I (NCT00814307) war eine 6-monatige Monotherapie-Studie, in der 610 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die unzureichend auf ein DMARD (nicht-biologisches oder biologisches) ansprachen, zusätzlich zu ihrem bestehenden DMARD entweder zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib-Tabletten oder Placebo erhielten. Beim Besuch nach 3 Monaten wurden alle Patienten, die der Placebo-Gruppe zugeteilt worden waren, verblindet auf eine zweite, vorab festgelegte Behandlung mit zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib-Tabletten umgestellt. Die primären Endpunkte nach 3 Monaten waren der Anteil der Patienten, die ein ACR20-Ansprechen erreichten, und Veränderungen im Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI).und Raten des Krankheitsaktivitäts-Scores DAS28-4(ESR) unter 2,6. Die Studie RA-II (NCT00856544) war eine 12-monatige Studie, in der 792 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die unzureichend auf ein nicht-biologisches DMARD ansprachen, zusätzlich zur bestehenden DMARD-Therapie (ausgenommen starke Immunsuppressiva wie Azathioprin oder Ciclosporin) Tofacitinib-Tabletten (5 mg oder 10 mg zweimal täglich) oder Placebo erhielten. Beim Besuch nach 3 Monaten wurden Patienten, die nicht auf die Therapie ansprachen, verblindet auf eine zweite, vorab festgelegte Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten (5 mg oder 10 mg zweimal täglich) umgestellt. Nach 6 Monaten wurden alle mit Placebo behandelten Patienten verblindet auf ihre zweite, vorab festgelegte Tofacitinib-Tabletten-Behandlung umgestellt. Die primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die nach 6 Monaten ein ACR20-Ansprechen erreichten, und die Veränderungen im HAQ-DI nach 3 Monaten.und DAS28-4(ESR)-Werte unter 2,6 nach 6 Monaten. Die Studie RA-III (NCT00853385) war eine 12-monatige Studie mit 717 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die unzureichend auf Methotrexat (MTX) ansprachen. Die Patienten erhielten zusätzlich zur MTX-Basistherapie 5 mg oder 10 mg Tofacitinib-Tabletten zweimal täglich oral, 40 mg Adalimumab subkutan alle zwei Wochen oder Placebo. Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, wurden wie in Studie RA-II umgestellt. Die primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die nach 6 Monaten ein ACR20-Ansprechen, nach 3 Monaten einen HAQ-DI-Wert und nach 6 Monaten einen DAS28-4(ESR)-Wert unter 2,6 erreichten. Die Studie RA-IV (NCT00847613) war eine 2-jährige Studie mit einer geplanten Analyse nach 1 Jahr, in der 797 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA eingeschlossen wurden. Bei unzureichendem Ansprechen auf MTX erhielten die Patienten zusätzlich zu MTX zweimal täglich Tofacitinib-Tabletten in einer Dosierung von 5 mg oder 10 mg oder ein Placebo.Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, wurden wie in Studie RA-II umgestellt. Die primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die nach 6 Monaten ein ACR20-Ansprechen erreichten, die mittlere Veränderung des van der Heijde-modifizierten Gesamt-Sharp-Scores (mTSS) gegenüber dem Ausgangswert nach 6 Monaten, der HAQ-DI nach 3 Monaten und ein DAS28-4(ESR)-Wert unter 2,6 nach 6 Monaten. Studie RA-V (NCT00960440) war eine 6-monatige Studie, in der 399 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die unzureichend auf mindestens ein zugelassenes TNF-blockierendes Biologikum angesprochen hatten, zusätzlich zu ihrer MTX-Basistherapie entweder zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib-Tabletten oder Placebo erhielten. Beim Besuch nach 3 Monaten wurden alle Patienten, die der Placebo-Gruppe zugeteilt worden waren, verblindet auf eine zweite, vorab festgelegte Behandlung mit zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib-Tabletten umgestellt. Die primären Endpunkte nach 3 Monaten waren der Anteil der Patienten, die nach 6 Monaten ein ACR20-Ansprechen erreichten, HAQ-DI,und DAS28-4(ESR) unter 2,6. Die Studie RA-VI (NCT01039688) war eine zweijährige Monotherapiestudie mit geplanter Analyse nach einem Jahr, in der 952 MTX-naive Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA Tofacitinib-Tabletten in einer Dosierung von 5 oder 10 mg zweimal täglich oder MTX, dessen Dosis über 8 Wochen auf 20 mg wöchentlich titriert wurde, erhielten. Die primären Endpunkte waren die mittlere Veränderung des van der Heijde-modifizierten Total Sharp Score (mTSS) gegenüber dem Ausgangswert nach 6 Monaten und der Anteil der Patienten, die nach 6 Monaten ein ACR70-Ansprechen erreichten. Obwohl andere Dosierungen untersucht wurden, beträgt die empfohlene Dosierung von Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich. Tofacitinib-Tabletten in einer Dosierung von 10 mg zweimal täglich werden nicht zur Behandlung von RA empfohlen [siehe Dosierung und Anwendung (2.3)]. Klinisches Ansprechen: Der Prozentsatz der mit Tofacitinib-Tabletten behandelten Patienten, die ein ACR20-Ansprechen erreichten, Die ACR50- und ACR70-Antworten in den Studien RA-I, IV und V sind in Tabelle 10 dargestellt.Ähnliche Ergebnisse wurden in den Studien RA-II und III beobachtet. In den Studien RA-I bis V zeigten Patienten, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib-Tabletten erhielten, höhere ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten als Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, mit oder ohne begleitende DMARD-Therapie, nach 3 und 6 Monaten. Höhere ACR20-Ansprechraten wurden innerhalb von 2 Wochen im Vergleich zu Placebo beobachtet. In den 12-monatigen Studien waren die ACR-Ansprechraten bei mit Tofacitinib-Tabletten behandelten Patienten nach 6 und 12 Monaten konsistent. Tabelle 10: Anteil der Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA mit einem ACR-Ansprechen nach 3 und 6 Monaten in den Studien RA-I, IV,und V Monotherapie bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf nicht-biologische oder biologische DMARDs c MTX-unzureichende Responder d TNF-Blocker-unzureichende Responder e Studie RA-I Studie RA-IV Studie RA-V N aPlacebo + Hintergrund-DMARD122 Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich + Hintergrund-DMARD243 Placebo + Hintergrund-MTX160 Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich + Hintergrund-MTX321 Placebo + Hintergrund-MTX132 Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich + Hintergrund-MTX133 ACR20 Monat 3 Monat 6 26% NA b 59% 69% 27% 25% 55% 50% 24% NA 41% 51% ACR50 Monat 3 Monat 6 12% NA 31% 42% 8% 9% 29% 32% 8 % NA 26 % 37 % ACR70 Monat 3 Monat 6 6 % NA 15 % 22 % 3 % 1 % 11 % 14 % 2 % NA 14 % 16 % a N ist die Anzahl der randomisierten und behandelten Patienten. b NA (nicht anwendbar), da in den Studien RA-I und RA-V aufgrund der Placebo-Progression keine Daten zur Placebo-Behandlung über 3 Monate hinaus vorliegen.c Unzureichendes Ansprechen auf mindestens ein DMARD (biologisch oder nicht-biologisch) aufgrund mangelnder Wirksamkeit oder Toxizität. d Unzureichendes Ansprechen auf MTX, definiert als Vorliegen einer ausreichenden Restkrankheitsaktivität, um die Einschlusskriterien zu erfüllen. e Unzureichendes Ansprechen auf mindestens einen TNF-Blocker aufgrund mangelnder Wirksamkeit und/oder Unverträglichkeit. In der Studie RA-IV erreichte ein größerer Anteil der mit Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich plus MTX behandelten Patienten nach 6 Monaten eine niedrige Krankheitsaktivität, gemessen anhand eines DAS28-4(ESR)-Werts von unter 2,6, im Vergleich zu den mit MTX allein behandelten Patienten (Tabelle 11). Tabelle 11:Anteil und Anzahl der Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA mit einem DAS28-4(ESR)-Wert unter 2,6 und Anzahl der verbleibenden aktiven Gelenke nach 6 Monaten in der Studie RA-IV. Studie RA-IV DAS28-4(ESR) unter 2,6 Placebo + MTX 160 Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich + MTX 321 Anteil der Responder nach 6 Monaten (n) 1 % (2) 6 % (19) Anteil der Responder mit 0 aktiven Gelenken (n) 50 % (1) 42 % (8) Anteil der Responder mit 1 aktiven Gelenk (n) 0 5 % (1) Anteil der Responder mit 2 aktiven Gelenken (n) 0 32 % (6) Anteil der Responder mit 3 oder mehr aktiven Gelenken (n) 50 % (1) 21 % (4) Ergebnisse der Komponenten der ACR-Ansprechkriterien für die Studie Die Ergebnisse von RA-IV sind in Tabelle 12 dargestellt. Ähnliche Ergebnisse wurden für Tofacitinib-Tabletten in den Studien RA-I, II, III, V und VI beobachtet. Tabelle 12:Komponenten des ACR-Ansprechens bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA zu Studienbeginn und nach 3 Monaten in der Studie RA-IV Studie RA-IV Placebo + MTX N=160 Tofacitinib Tabletten 5 mg zweimal täglich + MTX N=321 Komponente (Mittelwert) a Studienbeginn Monat 3 a Studienbeginn Monat 3 a Anzahl der druckempfindlichen Gelenke (0-68) 23 (13) 18 (14) 24 (14) 13 (14) Anzahl der geschwollenen Gelenke (0-66) 14 (9) 10 (9) 14 (8) 6 (8) Schmerzen b 55 (24) 47 (24) 58 (23) 34 (23) Globale Patienteneinschätzung b 54 (23) 47 (24) 58 (24) 35 (23) Behinderungsindex (HAQ-DI) c 1,32 (0,67) 1,19 (0,68) 1,41 (0,68) 0,99 (0,65) Ärztliche Gesamtbeurteilung b 56 (18) 43 (22) 59 (16) 30 (19) CRP (mg/L) 13,7 (14,9) 14,6 (18,7) 15,3 (19,0) 7,1 (19,1) a Die angegebenen Daten sind Mittelwerte (Standardabweichung) nach 3 Monaten. b Visuelle Analogskala: 0 = bester Wert, 100 = schlechtester Wert. c Gesundheitsfragebogen-Disability-Index: 0 = bester Wert, 3 = schlechtester Wert;

20 Fragen;

Kategorien: An- und Ausziehen, Aufstehen, Essen, Gehen, Hygiene, Greifen, Erreichen und Aktivitäten. Der Anteil der ACR20-Responder pro Visite in Studie RA-IV ist in Abbildung 4 dargestellt. Ähnliche Ergebnisse wurden für Tofacitinib-Tabletten in den Studien RA-I, II, III, V und VI beobachtet. Abbildung 4: Anteil der ACR20-Responder pro Visite bis Monat 6 in Studie RA-IV. Radiologisches Ansprechen: Zwei Studien wurden durchgeführt, um die Wirkung von Tofacitinib-Tabletten auf strukturelle Gelenkschäden zu untersuchen. In Studie RA-IV und Studie RA-VI wurde das Fortschreiten der strukturellen Gelenkschäden radiologisch beurteilt und als Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im mTSS und seinen Komponenten, dem Erosions-Score und dem Gelenkspaltverengungs-Score, nach 6 und 12 Monaten ausgedrückt. Der Anteil der Patienten ohne radiologisches Fortschreiten (mTSS-Veränderung ≤ 0) wurde ebenfalls ermittelt. In Studie RA-IV,Die zweimal tägliche Einnahme von 5 mg Tofacitinib-Tabletten reduzierte die mittlere Progression der strukturellen Schädigung (nicht statistisch signifikant), wie in Tabelle 13 dargestellt. Die Analysen der Erosions- und Gelenkspaltverengungswerte stimmten mit den Gesamtergebnissen überein. In der Placebo-plus-MTX-Gruppe zeigten 74 % der Patienten nach 6 Monaten keine radiologische Progression, verglichen mit 84 % der Patienten, die mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib-Tabletten plus MTX behandelt wurden. In der Studie RA-VI hemmte die Tofacitinib-Monotherapie die Progression der strukturellen Schädigung im Vergleich zu MTX nach 6 und 12 Monaten, wie in Tabelle 13 dargestellt. Die Analysen der Erosions- und Gelenkspaltverengungswerte stimmten mit den Gesamtergebnissen überein. In der MTX-Gruppe zeigten 55 % der Patienten nach 6 Monaten keine radiologische Progression, verglichen mit 73 % der Patienten, die mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib-Tabletten behandelt wurden. Tabelle 13:Radiologische Veränderungen bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA nach 6 und 12 Monaten in den Studien RA-IV und VI. Studie RA-IV Placebo N=139 Mittelwert (SD) aTofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich N=277 Mittelwert (SD) aTofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich Mittlere Differenz zu Placebo b(KI) mTSSc Ausgangswert Monat 6 33 (42) 0,5 (2,0) 31 (48) 0,1 (1,7) – -0,3 (-0,7,0,0) Studie RA-VI MTX N=166 Mittelwert (SD) aTofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich N=346 Mittelwert (SD) aTofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich Mittlere Differenz zu MTX b(KI) mTSSc Ausgangswert Monat 6 Monat 12 17 (29) 0,8 (2,7) 1,3 (3,7) 20 (40) 0,2 (2,3) 0,4 (3,0) – -0,7 (-1,0, -0,3) -0,9 (-1,4, -0,4) aSD = Standardabweichung bDifferenz der kleinsten Quadrate Mittelwerte von Tofacitinib-Tabletten minus Placebo oder MTX (95% KI = 95% Konfidenzintervall) cDie Daten für Monat 6 und Monat 12 sind die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert.Die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit wurde mithilfe des HAQ-DI gemessen. Patienten, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib-Tabletten erhielten, zeigten im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, nach 3 Monaten eine stärkere Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit gegenüber dem Ausgangswert. Der mittlere Unterschied (95%-KI) der HAQ-DI-Verbesserung gegenüber Placebo gegenüber dem Ausgangswert nach 3 Monaten in Studie RA-III betrug -0,22 (-0,35, -0,10) bei Patienten, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib-Tabletten erhielten. Ähnliche Ergebnisse wurden in den Studien RA-I, II, IV und V erzielt. In den 12-monatigen Studien waren die HAQ-DI-Ergebnisse bei mit Tofacitinib-Tabletten behandelten Patienten nach 6 und 12 Monaten konsistent. Weitere gesundheitsbezogene Ergebnisse: Der allgemeine Gesundheitszustand wurde mithilfe des Short Form Health Survey (SF-36) erfasst. In den Studien RA-I, IV und V,Patienten, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib-Tabletten erhielten, zeigten im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im Physical Component Summary (PCS) und Mental Component Summary (MCS) sowie in allen 8 Domänen des SF-36 nach 3 Monaten. 14.2 Klinische Studien bei Psoriasis-Arthritis: Das klinische Entwicklungsprogramm für Tofacitinib-Tabletten bei Psoriasis-Arthritis (PsA) umfasste zwei multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien mit 816 Erwachsenen mit aktiver PsA (Studien PsA-I und PsA-II). Studiendesign und Studienpopulation: Alle Patienten litten seit mindestens 6 Monaten an aktiver PsA gemäß den Klassifikationskriterien für Psoriasis-Arthritis (CASPAR), wiesen mindestens 3 druckempfindliche/schmerzhafte und mindestens 3 geschwollene Gelenke sowie eine aktive Plaque-Psoriasis auf. Die in den beiden klinischen Studien randomisierten und behandelten Patienten repräsentierten beim Screening verschiedene PsA-Subtypen (p < 0,05) (Tabellen 14 und 2). 15).Tabelle 14: Anteil der Erwachsenen mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) mit ACR-Ansprechen nach 3 Monaten in der Studie PsA-I* [Nicht-biologische DMARD-insuffiziente Responder (TNF-Blocker-naiv)]** Behandlungsgruppe Placebo Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich + Hintergrundtherapie mit nicht-biologischem DMARD Na 105 107 Ansprechrate Differenz der Ansprechrate (%) 95%-KI gegenüber Placebo Monat 3 ACR20 ACR50 ACR70 33 % 10 % 5 % 50 % 28 % 17 % 17,1 (4,1; 30,2) 18,5 (8,3; 28,7) 12,1 (3,9; 20,2) Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder behandelt.* Die Patienten erhielten ein begleitendes nicht-biologisches DMARD.** Tofacitinib-Tabletten sind nicht für die Anwendung bei TNF-Blocker-naiven Patienten zugelassen [siehe Indikationen und Anwendung (1.2)].a N ist die Anzahl der randomisierten und behandelten Patienten.Tabelle 15:Anteil der Erwachsenen mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) mit ACR-Ansprechen nach 3 Monaten in der Studie PsA-II* (Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TNF-Blocker) Behandlungsgruppe Placebo Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich Na 131 131 Ansprechrate Differenz der Ansprechrate (%) 95%-KI gegenüber Placebo Monat 3 ACR20 ACR50 ACR70 24% 15% 10% 50% 30% 17% 26,0 (14,7; 37,2) 15,3 (5,4; 25,2) 6,9 (-1,3; 15,1) Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder behandelt.* Patienten erhielten zusätzlich ein nicht-biologisches DMARD.^a N ist die Anzahl der randomisierten und behandelten Patienten. Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert in den Komponenten der ACR-Ansprechkriterien für beide Studien sind in Tabelle 16 dargestellt. Tabelle 16: Komponenten des ACR-Ansprechens in Erwachsene mit aktiver PsA zu Studienbeginn und nach 3 Monaten in den Studien PsA-I und PsA-II Nichtbiologische DMARD-unzureichende Responder (TNF-Blocker-naiv) TNF-Blocker-unzureichende Responder-Studie PsA-I*,** Studie PsA-II* Behandlungsgruppe Placebo Tofacitinib Tabletten 5 mg zweimal täglich Placebo Tofacitinib Tabletten 5 mg zweimal täglich N zu Studienbeginn 105 107 131 131 ACR-Komponente^a Anzahl der druckempfindlichen/schmerzhaften Gelenke (0-68) Studienbeginn Monat 3 20,6 14,6 20,5 12,2 19,8 15,1 20,5 11,5 Anzahl der geschwollenen Gelenke (0-66) Studienbeginn Monat 3 11,5 7,1 12,9 6,3 10,5 7,7 12,1 4,8 Patienteneinschätzung der Arthritisschmerzen^b Studienbeginn Monat 3 53,2 44,7 55,7 34,7 54,9 48,0 56,4 36,1 Globale Patienteneinschätzung der Arthritis^b Studienbeginn Monat 3 53,9 44,4 54,7 35,5 55,8 49,2 57,4 36,9 HAQ-DIc Ausgangswert Monat 3 1,11 0,95 1,16 0,81 1,25 1,09 1,26 0,88 Globale Beurteilung der Arthritis durch den Arzt^b Ausgangswert Monat 3 53,8 35,4 54,6 29,5 53,7 36,4 53,5 27,0 CRP (mg/L) Ausgangswert Monat 3 10,4 8,6 10,5 4,0 12,1 11,4 13,8 7,7 * Die Patienten erhielten gleichzeitig ein nicht-biologisches DMARD.** Tofacitinib-Tabletten sind nicht für die Anwendung bei TNF-Blocker-naiven Patienten zugelassen [siehe Indikationen und Anwendung (1.2)].a Die dargestellten Daten sind Mittelwerte zu Studienbeginn und nach 3 Monaten.b Visuelle Analogskala (VAS): 0 = bester Wert, 100 = schlechtester Wert.c HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire – Disability Index: 0 = bester Wert, 3 = schlechtester Wert;

20 Fragen; Kategorien: An- und Ausziehen, Aufstehen, Essen, Gehen, Hygiene, Greifen, Erreichen und Aktivitäten. Der Anteil der ACR20-Responder pro Visite in Studie PsA-I ist in Abbildung 5 dargestellt. Ähnliche Ergebnisse wurden in Studie PsA-II beobachtet. In beiden Studien zeigte sich eine Verbesserung des ACR20-Ansprechens unter Tofacitinib-Tabletten bereits bei der ersten Visite nach Studienbeginn (Woche 2). Abbildung 5: Anteil der ACR20-Responder pro Visite bis Monat 3 in Studie PsA-I*, ** BID = zweimal täglich;

SE = Standardfehler. Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder behandelt.* Die Studienteilnehmer erhielten ein zusätzliches nicht-biologisches DMARD.** Tofacitinib-Tabletten sind nicht für die Anwendung bei TNF-Blocker-naiven Patienten zugelassen [siehe Indikationen und Anwendung (1.2)]. Bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis wurde unter der Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten ein Nutzen hinsichtlich Enthesitis und Daktylitis beobachtet. Die Verbesserung der körperlichen Funktion wurde mit dem HAQ-DI gemessen. Patienten, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib-Tabletten erhielten, zeigten nach 3 Monaten eine signifikant größere Verbesserung (p ≤ 0,05) der körperlichen Funktion gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (Tabelle 17). Tabelle 17:Veränderung des HAQ-DI-Werts gegenüber dem Ausgangswert bei Erwachsenen mit aktiver Psoriasis-Arthritis nach 3 Monaten (Studien PsA-I und PsA-II) Mittelwert der kleinsten Quadrate (LSM) Veränderung des HAQ-DI-Werts gegenüber dem Ausgangswert nach 3 Monaten Nicht-biologische DMARD-insuffiziente Responder^b (TNF-Blocker-naiv) TNF-Blocker-insuffiziente Responder^sc Studie PsA-I*, ** Studie PsA-II* Behandlungsgruppe Placebo Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich Placebo Tofacitinib-Tabletten 5 mg zweimal täglich N a 104 107 131 129 LSM Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -0,18 -0,35 -0,14 -0,39 Differenz zu Placebo (95 %-KI) – -0,17 (-0,29, -0,05) – -0,25 (-0,38, -0,13) * Patienten erhielten gleichzeitig ein nicht-biologisches DMARD DMARD.** Tofacitinib-Tabletten sind nicht für die Anwendung bei TNF-Blocker-naiven Patienten zugelassen [siehe Indikationen und Anwendung (1.2)].^a N ist die Gesamtzahl der Patienten in der statistischen Analyse.^b Unzureichendes Ansprechen auf mindestens ein nicht-biologisches DMARD aufgrund mangelnder Wirksamkeit und/oder Unverträglichkeit.c Unzureichendes Ansprechen auf mindestens einen TNF-Blocker aufgrund mangelnder Wirksamkeit und/oder Unverträglichkeit. In der Studie PsA-I betrug die HAQ-DI-Ansprechrate (Ansprechen definiert als Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 0,35) nach 3 Monaten 53 % bei Patienten, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib-Tabletten erhielten, und 31 % bei Patienten unter Placebo. Ähnliche Ergebnisse wurden in der Studie PsA-II beobachtet. Weitere gesundheitsbezogene Ergebnisse: Der allgemeine Gesundheitszustand wurde mit dem Short Form Health Survey (SF-36) erfasst. In den Studien PsA-I und PsA-II zeigten Patienten, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib-Tabletten erhielten, im Vergleich zu Placebo nach 3 Monaten eine stärkere Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im Physical Component Summary (PCS)-Score, jedoch nicht im Mental Component Summary (MCS)-Score. Patienten, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib-Tabletten erhielten, berichteten im Vergleich zu Placebo über eine durchgängig stärkere Verbesserung in den Bereichen Körperliche Funktionsfähigkeit, Körperliche Schmerzen und Vitalität.und soziale Funktionsfähigkeit, jedoch nicht in den Bereichen körperliche Rolle, allgemeine Gesundheit, emotionale Rolle oder psychische Gesundheit. Radiologisches Ansprechen: Der Behandlungseffekt auf die Hemmung der radiologischen Progression bei Psoriasis-Arthritis konnte anhand der Ergebnisse der Studie PsA-I nicht ermittelt werden. 14.3 Klinische Studien bei Morbus Bechterew: Das klinische Entwicklungsprogramm für Tofacitinib-Tabletten bei Morbus Bechterew (AS) umfasste eine placebokontrollierte Studie (Studie AS-I) mit Erwachsenen mit aktiver AS. Die Patienten wiesen eine aktive Erkrankung auf, definiert durch einen Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) und einen Rückenschmerz-Score (BASDAI Frage 2) von mindestens 4 trotz Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), Kortikosteroiden oder krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD). Studiendesign: Studie AS-I war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie.In einer 48-wöchigen klinischen Studie wurden 269 erwachsene Patienten untersucht, die auf mindestens zwei NSAR unzureichend angesprochen hatten (unzureichendes klinisches Ansprechen oder Unverträglichkeit). Obwohl die Studie AS-I auch einige TNF-Blocker-naive Patienten einschloss, ist Tofacitinib nicht für die Anwendung bei TNF-Blocker-naiven Patienten zugelassen [siehe Abschnitt 1.3 Indikationen und Anwendung]. Die Patienten wurden randomisiert und 16 Wochen lang verblindet mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib oder Placebo behandelt. Anschließend erhielten alle Patienten weitere 32 Wochen lang zweimal täglich 5 mg Tofacitinib. Primärer Endpunkt war die Bestimmung des Anteils der Patienten, die in Woche 16 ein ASAS20-Ansprechen erreichten. Etwa 7 % bzw. 21 % der Patienten nahmen zwischen Studienbeginn und Woche 16 gleichzeitig Methotrexat bzw. Sulfasalazin ein. 22 % der Patienten sprachen unzureichend auf einen oder zwei TNF-Blocker an.Klinisches Ansprechen: Patienten, die mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib-Tabletten behandelt wurden, zeigten in Woche 16 im Vergleich zu Patienten unter Placebo eine stärkere Verbesserung der ASAS20- und ASAS40-Ansprechraten (Tabelle 18). Konsistente Ergebnisse wurden in der Subgruppe der Patienten beobachtet, die auf TNF-Blocker unzureichend ansprachen, sowohl hinsichtlich der ASAS20- (primärer Endpunkt) als auch der ASAS40-Ansprechraten (sekundärer Endpunkt) in Woche 16 (Tabelle 18). Tabelle 18: ASAS20- und ASAS40-Ansprechraten bei Erwachsenen mit aktiver ankylosierender Spondylitis (AS) in Woche 16 der Studie AS-I: Placebo, zweimal täglich 5 mg Tofacitinib-Tabletten, Differenz zu Placebo (95%-KI). Alle Patienten (N): N=136, N=133. ASAS20-Ansprechen*, %: 29, 56, 27 (16, 38)**. ASAS40-Ansprechen*, %: 13, 41, 28 (18, 38)**. TNFi-IR-Patienten (N): N=30. N=29 ASAS20 Antwort, % 17 41 25 (2,47) ASAS40 Antwort, % 7 28 21 (2,39) * Typ-I-Fehler kontrolliert.** p-Wert 16 DARREICHUNGSFORM/LAGERUNG UND HANDHABUNG Darreichungsform Informationen zu Tofacitinib-Tabletten finden Sie in Tabelle 23. Lagerung und Handhabung von Tofacitinib-Tabletten Lagern Sie Tofacitinib-Tabletten bei 20 °C bis 25 °C (68 °F bis 77 °F). [Siehe USP-Richtlinien für kontrollierte Raumtemperatur]. Nicht umverpacken.17 PATIENTENINFORMATIONEN Weisen Sie Patienten darauf hin, die von der FDA zugelassene Patienteninformation (Gebrauchsinformation) zu lesen. Schwere Infektionen Informieren Sie Patienten darüber, dass Tofacitinib-Tabletten die Fähigkeit ihres Immunsystems, Infektionen zu bekämpfen, verringern können. Weisen Sie Patienten darauf hin, nicht mit der Einnahme von Tofacitinib-Tabletten zu beginnen, wenn sie eine aktive Infektion haben. Weisen Sie Patienten an, sich während der Behandlung sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Infektion hindeuten, um eine schnelle Beurteilung und angemessene Behandlung zu gewährleisten [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)].Weisen Sie Patienten darauf hin, dass das Risiko für Herpes zoster, der in einigen Fällen schwerwiegend verlaufen kann, bei Patienten, die mit Tofacitinib-Tabletten behandelt werden, erhöht ist [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)]. Maligne Erkrankungen und lymphoproliferative Erkrankungen: Informieren Sie Patienten darüber, dass Tofacitinib-Tabletten ihr Risiko für bestimmte Krebsarten erhöhen können und dass Lymphome und andere Krebsarten bei Patienten beobachtet wurden, die Tofacitinib-Tabletten einnehmen. Weisen Sie Patienten an, ihren Arzt zu informieren, wenn sie jemals an Krebs erkrankt waren [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.3)]. Schwere kardiovaskuläre Ereignisse: Informieren Sie Patienten darüber, dass Tofacitinib-Tabletten ihr Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) erhöhen können, definiert als Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärer Tod. Weisen Sie alle Patienten, insbesondere aktuelle oder ehemalige Raucher oder Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren, darauf hin,Achten Sie auf Anzeichen und Symptome von Herz-Kreislauf-Ereignissen [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.4)]. Thrombose: Weisen Sie Patienten darauf hin, die Einnahme von Tofacitinib-Tabletten zu beenden und sich umgehend an ihren Arzt zu wenden, wenn Symptome einer Thrombose auftreten (plötzliche Atemnot, sich beim Atmen verschlimmernde Brustschmerzen, Schwellung eines Beins oder Arms, Beinschmerzen oder -empfindlichkeit, Rötung oder Verfärbung der Haut am betroffenen Bein oder Arm) [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.5)]. Überempfindlichkeit: Weisen Sie Patienten darauf hin, die Einnahme von Tofacitinib-Tabletten zu beenden und sich umgehend an ihren Arzt zu wenden, wenn während der Einnahme von Tofacitinib-Tabletten Symptome einer allergischen Reaktion auftreten [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.7)]. Wichtige Informationen zu Laborwertabweichungen: Informieren Sie Patienten darüber, dass Tofacitinib-Tabletten bestimmte Laborwerte beeinflussen können.Blutuntersuchungen sind vor und während der Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten erforderlich [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.8)]. Schwangerschaft: Schwangere Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Frauen sollten ihren Arzt über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft informieren [siehe Anwendung in besonderen Patientengruppen (8.1)]. Stillzeit: Frauen sollten während der Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten und für mindestens 18 Stunden nach der letzten Einnahme nicht stillen [siehe Anwendung in besonderen Patientengruppen (8.2)]. Unfruchtbarkeit: Frauen im gebärfähigen Alter sollten darüber aufgeklärt werden, dass Tofacitinib-Tabletten die Fruchtbarkeit beeinträchtigen können [siehe Anwendung in besonderen Patientengruppen (8.3), Nichtklinische Toxikologie (13.1)]. Es ist nicht bekannt, ob dieser Effekt reversibel ist. Die Produktinformationen wurden möglicherweise aktualisiert. Die vollständigen aktuellen Verschreibungsinformationen finden Sie unter www.novadozpharma.com.Xeljanz XR ist eine eingetragene Marke von Pfizer, Inc. Xeljanz Lösung zum Einnehmen ist eine eingetragene Marke von Pfizer, Inc. Alle Marken sind Eigentum ihrer jeweiligen Inhaber. Hergestellt von: MSN Pharmaceuticals Inc., Piscataway, NJ 08854-3714. Hergestellt für: AvKARE, Pulaski, TN 38478. Ausgabedatum: 06/2026. MEDIKAMENTENLEITFADEN Tofacitinib (Tofacitinib) Tabletten zum Einnehmen. Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Tofacitinib-Tabletten wissen sollte?

Tofacitinib-Tabletten können schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, darunter: 1. Schwere Infektionen. Tofacitinib-Tabletten sind ein Medikament, das Ihr Immunsystem beeinflusst. Sie können die Fähigkeit Ihres Immunsystems, Infektionen zu bekämpfen, verringern. Bei manchen Patienten können während der Einnahme von Tofacitinib-Tabletten schwere Infektionen auftreten, darunter Tuberkulose (TB) und Infektionen durch Bakterien, Pilze oder Viren, die sich im ganzen Körper ausbreiten können. Einige Patienten sind an diesen Infektionen gestorben. Ihr Arzt sollte Sie vor Beginn der Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten und während der gesamten Behandlung auf TB testen. Ihr Arzt sollte Sie während der Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer TB-Infektion überwachen. Sie sollten nicht mit der Einnahme von Tofacitinib-Tabletten beginnen, wenn Sie an einer Infektion leiden, es sei denn, Ihr Arzt hat Ihnen ausdrücklich die Erlaubnis dazu erteilt.Möglicherweise besteht ein erhöhtes Risiko, an Gürtelrose (Herpes zoster) zu erkranken. Patienten mit Colitis ulcerosa, die die höhere Dosis von Tofacitinib-Tabletten (10 mg zweimal täglich) einnehmen, haben ein höheres Risiko für schwere Infektionen und Gürtelrose. Bevor Sie mit der Einnahme von Tofacitinib-Tabletten beginnen, informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie: glauben, eine Infektion zu haben oder Symptome einer Infektion aufweisen, wie z. B.: Fieber, Schwitzen oder Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Husten, Kurzatmigkeit, Blut im Auswurf, Gewichtsverlust, warme, rote oder schmerzhafte Haut oder Wunden am Körper, Durchfall oder Bauchschmerzen, Brennen beim Wasserlassen oder häufigeres Wasserlassen als normal, starke Müdigkeit; wegen einer Infektion behandelt werden; häufig Infektionen bekommen oder immer wiederkehrende Infektionen haben; Diabetes, eine chronische Lungenerkrankung, HIV oder ein geschwächtes Immunsystem haben. Menschen mit diesen Erkrankungen haben ein höheres Risiko für Infektionen; Tuberkulose haben.oder engen Kontakt zu einer an Tuberkulose erkrankten Person hatten. Leben oder gelebt haben oder in bestimmte Regionen des Landes gereist sind (z. B. in die Flusstäler des Ohio und Mississippi sowie in den Südwesten), in denen ein erhöhtes Risiko für bestimmte Pilzinfektionen (Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose) besteht. Diese Infektionen können auftreten oder sich verschlimmern, wenn Sie Tofacitinib-Tabletten einnehmen. Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie nicht wissen, ob Sie in einem Gebiet gelebt haben, in dem diese Infektionen häufig vorkommen. Hepatitis B oder C haben oder hatten. Rufen Sie nach Beginn der Einnahme von Tofacitinib-Tabletten sofort Ihren Arzt an, wenn Sie Symptome einer Infektion bemerken. Tofacitinib-Tabletten können das Risiko für Infektionen erhöhen oder bestehende Infektionen verschlimmern.Bei Personen ab 50 Jahren mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor, die zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib einnehmen, besteht ein erhöhtes Sterberisiko. 3. Krebs und Probleme des Immunsystems: Tofacitinib kann das Risiko für bestimmte Krebsarten erhöhen, indem es die Funktion des Immunsystems verändert. Lymphome und andere Krebsarten, einschließlich Hautkrebs, können bei Personen auftreten, die Tofacitinib einnehmen. Personen, die zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib einnehmen, haben ein erhöhtes Risiko für bestimmte Krebsarten, einschließlich Lymphome und Lungenkrebs, insbesondere wenn sie Raucher oder ehemalige Raucher sind. Personen mit Colitis ulcerosa, die die höhere Dosis von Tofacitinib (10 mg zweimal täglich) einnehmen, haben ein erhöhtes Risiko für Hautkrebs. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals an Krebs erkrankt waren. 4.Bei Personen ab 50 Jahren mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor, die zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib-Tabletten einnehmen, besteht ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod, insbesondere wenn Sie Raucher sind oder waren. Suchen Sie sofort notärztliche Hilfe auf, wenn Sie während der Einnahme von Tofacitinib-Tabletten Symptome eines Herzinfarkts oder Schlaganfalls bemerken, darunter: Beschwerden in der Brustmitte, die länger als ein paar Minuten anhalten oder wiederkehren; starke Enge, Schmerzen, Druck oder Schweregefühl in Brust, Hals, Nacken oder Kiefer; Schmerzen oder Beschwerden in Armen, Rücken, Nacken, Kiefer oder Magen; Kurzatmigkeit mit oder ohne Brustbeschwerden; kalter Schweiß; Übelkeit oder Erbrechen; Schwindelgefühl; Schwäche in einem Körperteil oder auf einer Körperseite; undeutliche Sprache. 5. Blutgerinnsel in der Lunge.Venen der Beine oder Arme und Arterien. Blutgerinnsel in der Lunge (Lungenembolie, LE), den Beinvenen (tiefe Venenthrombose, TVT) und den Arterien (arterielle Thrombose) traten häufiger bei Personen ab 50 Jahren mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor auf, die zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib-Tabletten einnahmen. Blutgerinnsel in der Lunge traten auch bei Personen mit Colitis ulcerosa auf. Einige Personen sind an diesen Blutgerinnseln gestorben. Brechen Sie die Einnahme von Tofacitinib-Tabletten ab und informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie Anzeichen und Symptome eines Blutgerinnsels entwickeln, wie z. B. plötzliche Atemnot oder Atembeschwerden, Brustschmerzen, Schwellung des Beins oder Arms, Beinschmerzen oder Druckempfindlichkeit oder Rötung oder Verfärbung des Beins oder Arms. 6. Risse (Perforation) im Magen oder Darm.Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie bereits an Divertikulitis (Entzündung von Teilen des Dickdarms) oder Magen- oder Darmgeschwüren gelitten haben. Bei manchen Patienten, die Tofacitinib-Tabletten einnehmen, kann es zu Einrissen im Magen oder Darm kommen. Dies tritt am häufigsten bei Patienten auf, die gleichzeitig nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Kortikosteroide oder Methotrexat einnehmen. Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie Fieber und anhaltende Bauchschmerzen sowie Veränderungen Ihrer Stuhlgewohnheiten bemerken. 7. Allergische Reaktionen. Symptome wie Schwellungen der Lippen, der Zunge oder des Rachens oder Nesselsucht (erhabene, rote Hautstellen, die oft stark jucken) können auf eine allergische Reaktion hinweisen und wurden bei Patienten beobachtet, die Tofacitinib-Tabletten einnehmen. Einige dieser Reaktionen waren schwerwiegend. Wenn während der Einnahme von Tofacitinib-Tabletten eines dieser Symptome auftritt,Setzen Sie die Einnahme von Tofacitinib-Tabletten ab und kontaktieren Sie umgehend Ihren Arzt. 8. Veränderungen bestimmter Laborwerte. Ihr Arzt sollte vor und während der Einnahme von Tofacitinib-Tabletten Bluttests durchführen, um folgende Nebenwirkungen zu überprüfen: Veränderungen der Lymphozytenzahl. Lymphozyten sind weiße Blutkörperchen, die dem Körper helfen, Infektionen abzuwehren. Niedrige Neutrophilenzahl. Neutrophile sind weiße Blutkörperchen, die dem Körper helfen, Infektionen abzuwehren. Niedrige Anzahl roter Blutkörperchen. Dies kann auf eine Anämie hindeuten, die zu Schwäche und Müdigkeit führen kann. Ihr Arzt sollte regelmäßig bestimmte Leberwerte kontrollieren. Sie sollten Tofacitinib-Tabletten nicht einnehmen, wenn Ihre Lymphozyten-, Neutrophilen- oder Erythrozytenzahl zu niedrig oder Ihre Leberwerte zu hoch sind.Ihr Arzt kann die Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten bei Bedarf aufgrund von Veränderungen Ihrer Blutwerte vorübergehend unterbrechen. Auch andere Laborwerte, wie beispielsweise Ihr Cholesterinspiegel, können sich verändern. Ihr Arzt sollte Ihre Cholesterinwerte 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Einnahme von Tofacitinib-Tabletten und anschließend bei Bedarf regelmäßig überprüfen. Normale Cholesterinwerte sind wichtig für die Herzgesundheit. Siehe „Welche Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Tofacitinib-Tabletten auftreten?“

„Weitere Informationen zu Nebenwirkungen finden Sie hier. Was sind Tofacitinib-Tabletten?“

Tofacitinib-Tabletten sind ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel, ein sogenannter Januskinase-Inhibitor (JAK-Inhibitor). Sie werden zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis eingesetzt, wenn ein oder mehrere Tumornekrosefaktor-Blocker (TNF-Blocker) nicht ausreichend wirksam waren oder nicht vertragen wurden. Tofacitinib-Tabletten werden außerdem zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren mit aktiver Psoriasis-Arthritis eingesetzt, wenn ein oder mehrere TNF-Blocker nicht ausreichend wirksam waren oder nicht vertragen wurden. Darüber hinaus werden sie zur Behandlung von Erwachsenen mit aktiver Spondylitis ankylosans eingesetzt, wenn ein oder mehrere TNF-Blocker nicht ausreichend wirksam waren oder nicht vertragen wurden. Schließlich werden Tofacitinib-Tabletten auch zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa eingesetzt, wenn ein oder mehrere TNF-Blocker bereits angewendet wurden.und nicht ausreichend gewirkt haben oder nicht vertragen wurden. Tofacitinib-Tabletten werden zur Behandlung von Kindern ab 2 Jahren mit aktiver polyartikulärer juveniler Arthritis angewendet, wenn ein oder mehrere TNF-Blocker nicht ausreichend gewirkt haben oder nicht vertragen wurden. Es ist nicht bekannt, ob Tofacitinib-Tabletten bei Personen mit Hepatitis B oder C sicher und wirksam sind. Tofacitinib-Tabletten werden nicht für Personen mit schweren Leberproblemen empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob Tofacitinib-Tabletten bei Kindern zur Behandlung anderer Erkrankungen als aktiver polyartikulärer juveniler Arthritis und Psoriasis-Arthritis sicher und wirksam sind. Was sollte ich meinem Arzt vor der Einnahme von Tofacitinib-Tabletten mitteilen?

Informieren Sie Ihren Arzt vor der Einnahme von Tofacitinib-Tabletten über alle Ihre Erkrankungen, insbesondere wenn Sie eine Infektion haben. Siehe „Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Tofacitinib-Tabletten wissen sollte?“

Sie sind Raucher oder waren Raucher. Sie hatten bereits Krebs. Sie hatten einen Herzinfarkt, andere Herzprobleme oder einen Schlaganfall. Sie hatten in der Vergangenheit Blutgerinnsel in den Venen Ihrer Beine, Arme oder Lunge oder in den Arterien. Sie haben Leberprobleme. Sie haben Nierenprobleme. Sie haben Bauchschmerzen oder wurden mit Divertikulitis oder Magen- oder Darmgeschwüren diagnostiziert. Sie hatten eine Reaktion auf Tofacitinib oder einen der sonstigen Bestandteile der Tofacitinib-Tabletten. Sie haben kürzlich eine Impfung erhalten oder sollen geimpft werden. Personen, die Tofacitinib-Tabletten einnehmen, dürfen keine Lebendimpfstoffe erhalten. Personen, die Tofacitinib-Tabletten einnehmen, können Totimpfstoffe erhalten. Sie planen eine Schwangerschaft oder sind schwanger. Tofacitinib-Tabletten können die Fruchtbarkeit von Frauen beeinträchtigen. Es ist nicht bekannt, ob sich dies nach dem Absetzen von Tofacitinib-Tabletten ändert. Es ist nicht bekannt, ob Tofacitinib-Tabletten ein ungeborenes Kind schädigen.Wenn Sie stillen möchten oder stillen, sollten Sie gemeinsam mit Ihrem Arzt entscheiden, ob Sie Tofacitinib-Tabletten einnehmen oder stillen. Beides gleichzeitig ist nicht erlaubt. Nach Beendigung der Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten dürfen Sie frühestens 18 Stunden nach der letzten Einnahme wieder stillen. Informieren Sie Ihren Arzt über alle Medikamente, die Sie einnehmen, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente, Vitamine und pflanzlicher Präparate. Tofacitinib-Tabletten und andere Medikamente können sich gegenseitig beeinflussen und Nebenwirkungen verursachen. Informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie andere Medikamente zur Behandlung Ihrer rheumatoiden Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew, Colitis ulcerosa oder polyartikulären juvenilen Arthritis einnehmen. Sie sollten Tocilizumab (Actemra), Etanercept (Enbrel), Adalimumab (Humira), Infliximab (Remicade) und Rituximab (Rituxan) nicht einnehmen.Nehmen Sie Tofacitinib-Tabletten nicht gleichzeitig mit Abatacept (Orencia), Anakinra (Kineret), Certolizumab (Cimzia), Golimumab (Simponi), Ustekinumab (Stelara), Secukinumab (Cosentyx), Vedolizumab (Entyvio), Ixekizumab (Taltz), Azathioprin, Ciclosporin oder anderen Immunsuppressiva ein. Die Einnahme von Tofacitinib-Tabletten zusammen mit diesen Arzneimitteln kann Ihr Infektionsrisiko erhöhen. Nehmen Sie auch keine Arzneimittel ein, die die Funktion bestimmter Leberenzyme beeinflussen. Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob Ihr Arzneimittel zu dieser Gruppe gehört. Machen Sie sich mit Ihren Medikamenten vertraut. Führen Sie eine Liste, die Sie Ihrem Arzt oder Apotheker zeigen können, wenn Sie ein neues Medikament erhalten. Wie nehme ich Tofacitinib-Tabletten ein?

Nehmen Sie Tofacitinib-Tabletten genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. Nehmen Sie die Tabletten zweimal täglich mit oder ohne Nahrung ein. Sollten Sie zu viele Tabletten eingenommen haben, kontaktieren Sie umgehend Ihren Arzt oder begeben Sie sich in die Notaufnahme des nächstgelegenen Krankenhauses. Zur Behandlung von Psoriasis-Arthritis nehmen Sie Tofacitinib-Tabletten in Kombination mit Methotrexat, Sulfasalazin oder Leflunomid gemäß den Anweisungen Ihres Arztes ein. Welche Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Tofacitinib-Tabletten auftreten?

Tofacitinib-Tabletten können schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, darunter: Siehe „Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Tofacitinib-Tabletten wissen sollte?“

„Hepatitis B oder C: Aktivierung einer Infektion bei Menschen, die das Virus in ihrem Blut tragen. Wenn Sie Träger des Hepatitis-B- oder -C-Virus (Viren, die die Leber befallen) sind, kann das Virus während der Einnahme von Tofacitinib-Tabletten aktiv werden. Ihr Arzt wird möglicherweise vor Beginn der Behandlung mit Tofacitinib-Tabletten und während der Einnahme Bluttests durchführen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Symptome einer möglichen Hepatitis-B- oder -C-Infektion haben: starke Müdigkeit, Gelbfärbung der Haut oder der Augen, wenig oder kein Appetit, Erbrechen, lehmfarbener Stuhl, Fieber, Schüttelfrost, Magenbeschwerden, Muskelschmerzen, dunkler Urin, Hautausschlag. Häufige Nebenwirkungen von Tofacitinib-Tabletten bei Menschen mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Bechterew sind: Infektionen der oberen Atemwege (Erkältung, Nasennebenhöhlenentzündung), Kopfschmerzen, Durchfall, verstopfte Nase.“Häufige Nebenwirkungen von Tofacitinib-Tabletten bei Patienten mit Colitis ulcerosa sind: verstopfte Nase, Halsschmerzen und Schnupfen (Nasopharyngitis), erhöhter Cholesterinspiegel, Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege (Erkältung, Nasennebenhöhlenentzündung), erhöhte Muskelenzymwerte, Hautausschlag, Akne, Durchfall und Gürtelrose (Herpes zoster). Häufige Nebenwirkungen von Tofacitinib-Tabletten bei Kindern mit polyartikulärer juveniler Arthritis und Psoriasis-Arthritis sind: Infektionen der oberen Atemwege (Erkältung, Nasennebenhöhlenentzündung), verstopfte Nase, Halsschmerzen und Schnupfen (Nasopharyngitis), Kopfschmerzen, Fieber, Übelkeit, Erbrechen und Akne. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die Sie belasten oder nicht abklingen. Dies ist keine vollständige Liste aller möglichen Nebenwirkungen von Tofacitinib-Tabletten.Weitere Informationen erhalten Sie von Ihrem Arzt oder Apotheker. Wenden Sie sich bei Nebenwirkungen an Ihren Arzt. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden. Sie können Nebenwirkungen auch unter www.avkare.com oder 1-855-361-3993 melden. Wie sollte ich Tofacitinib-Tabletten aufbewahren?

Lagern Sie Tofacitinib-Tabletten bei Raumtemperatur zwischen 20 °C und 25 °C. Bewahren Sie Tofacitinib-Tabletten und alle anderen Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern auf. Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Anwendung von Tofacitinib-Tabletten. Arzneimittel werden manchmal für andere Zwecke als die in der Packungsbeilage aufgeführten verschrieben. Verwenden Sie Tofacitinib-Tabletten nicht für Beschwerden, für die sie nicht verschrieben wurden. Geben Sie Tofacitinib-Tabletten nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese die gleichen Symptome wie Sie haben. Es könnte ihnen schaden. Diese Packungsbeilage fasst die wichtigsten Informationen zu Tofacitinib-Tabletten zusammen. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Sie können Ihren Apotheker oder Arzt auch nach Fachinformationen zu Tofacitinib-Tabletten fragen. Welche Inhaltsstoffe enthalten Tofacitinib-Tabletten 5 mg?

Wirkstoff: Tofacitinibcitrat. Sonstige Bestandteile: Kolloidales Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Titandioxid, Polyethylenglykol und Triacetin. Welche Bestandteile sind in Tofacitinib-Tabletten (10 mg) enthalten?

Wirkstoff: Tofacitinibcitrat. Sonstige Bestandteile: Kolloidales Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Titandioxid, Polyethylenglykol, Triacetin sowie FD&C Blau Nr. 2 und FD&C Blau Nr. 1. Weitere Informationen finden Sie unter www.avkare.com oder telefonisch unter +1 855-361-3993. Hergestellt von: MSN Pharmaceuticals Inc., Piscataway, NJ 08854-3714. Hergestellt für: AvKARE, Pulaski, TN 38478. Diese Packungsbeilage wurde von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) genehmigt. Ausgabedatum: 06/2026. Packungsbeilage. Hauptanzeigefeld: 73190-100-60 73190-101-60 ZUTATEN UND AUSSEHEN TOFACITINIB Tofacitinib-Filmtablette Produktinformationen Produkttyp: Verschreibungspflichtiges Humanarzneimittel Artikelcode (Quelle): NDC:73190-100 Verabreichungsweg: ORAL Wirkstoff/Wirkstoffanteil Wirkstoffname Stärkebasis Stärke TOFACITINIB CITRATE (UNII: O1FF4DIV0D) (TOFACITINIB – UNII: 87LA6FU830) TOFACITINIB 5 mg Inaktive Bestandteile Wirkstoffname Stärke SILICIUMDIOXID (UNII: ETJ7Z6XBU4) CROSCARMELLOSE-NATRIUM (UNII: M28OL1HH48) LACTOSE-MONOHYDRAT (UNII: EWQ57Q8I5X) MIKROKRISTALLINE CELLULOSE (UNII: OP1R32D61U) MAGNESIUMSTEARAT (UNII: 70097M6I30) HYPROMELLOSE, UNSPEZIFIZIERT (UNII: 3NXW29V3WO) TITANDIOXID (UNII: 15FIX9V2JP) POLYETHYLENGLYKOL 3350 (UNII: G2M7P15E5P) TRIACETIN (UNII: XHX3C3X673) Produkteigenschaften Farbe: weiß (weiß bis cremeweiß) Schnitt: keine Schnittkante Form: RUND Größe: 7 mm Geschmack: Aufdruckcode: T1;

M Enthält Verpackung #ArtikelcodeVerpackungsbeschreibungStartdatumMarketingenddatum 1NDC: 73190-100-6060 in 1 Flasche;

Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 23.07.2026 Marketinginformationen Marketingkategorie Antragsnummer oder Monographiezitat Marketingbeginn Marketingende ANDA ANDA217299 23.07.2026 TOFACITINIB Tofacitinib-Filmtablette Produktinformationen Produkttyp VERSCHREIBUNGSPFLICHTIGES ARZNEIMITTEL FÜR DEN HUMAN Artikelcode (Quelle) NDC: 73190-101 Verabreichungsweg ORAL Wirkstoff/Wirkstoffgruppe Wirkstoffname Stärkebasis Stärke TOFACITINIB CITRATE (UNII: O1FF4DIV0D) (TOFACITINIB – UNII: 87LA6FU830) TOFACITINIB 10 mg Inaktive Inhaltsstoffe Wirkstoffname Stärke SILIZIUMDIOXID (UNII: ETJ7Z6XBU4) CROSCARMELLOSE-NATRIUM (UNII: M28OL1HH48) LACTOSE-MONOHYDRAT (UNII: EWQ57Q8I5X) MIKROKRISTALLINE CELLULOSE (UNII: OP1R32D61U) MAGNESIUMSTEARAT (UNII: 70097M6I30) HYPROMELLOSE, NICHT SPEZIFIZIERT (UNII: 3NXW29V3WO) TITANDIOXID (UNII: 15FIX9V2JP) POLYETHYLENGLYKOL 3350 (UNII: G2M7P15E5P) TRIACETIN (UNII:XHX3C3X673) FD&C BLUE NO.1 (UNII: H3R47K3TBD) FD&C BLUE NO.2 (UNII: L06K8R7DQK) Produkteigenschaften Farbe: blau Bewertung: keine Bewertung Form: RUND Größe: 9 mm Geschmack: Aufdruckcode: T2;

M Enthält Verpackung #ArtikelcodeVerpackungsbeschreibungVermarktungsbeginndatumVermarktungsendedatum 1NDC: 73190-101-6060 in 1 Flasche;

Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 23.07.2026 Marketinginformationen Marketingkategorie Antragsnummer oder Monographiezitat Beginn der Vermarktung Enddatum der Vermarktung ANDA ANDA217299 23.07.2026 Hersteller – AvKARE (796560394) Siehe 17 für PATIENTENINFORMATIONEN. 1.4 Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis 2.1 Empfohlene Untersuchungen und Impfungen vor Behandlungsbeginn 2.2 Wichtige Anweisungen zur Anwendung 2.3 Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Bechterew 2.4 Empfohlene Dosierung bei Kindern ab 2 Jahren mit Psoriasis-Arthritis oder polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis