Os inibidores de JAK estão ganhando força rapidamente na China! O abrutinibe da Pfizer recebe aprovação e o utpatinibe da AbbVie garante três indicações em dois meses – ByDrug

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Em 11 de abril, a Administração Nacional de Produtos Médicos (NMPA) da China anunciou a aprovação para comercialização do abrocitinibe (nome comercial em chinês), um inibidor oral de JAK1 da Pfizer, no país. O medicamento é indicado para pacientes adultos com dermatite atópica refratária, de moderada a grave, que não responderam bem a outras terapias sistêmicas (como hormônios ou biológicos) ou que não são elegíveis para elas. Este é o segundo inibidor de JAK da Pfizer aprovado na China.

Os comprimidos de abuxitinibe são um inibidor oral de JAK1 administrado uma vez ao dia. JAK é uma enzima intracelular que medeia a transdução de sinal resultante da interação de receptores de citocinas ou fatores de crescimento na membrana celular, afetando assim as funções das células hematopoiéticas e imunes. O abuxitinibe inibe de forma reversível e seletiva a JAK1, bloqueando o sítio de ligação do trifosfato de adenosina (ATP).

Em fevereiro de 2021, o CDE (Centro de Avaliação de Medicamentos) aceitou o pedido de comercialização dos comprimidos de abuxitinibe e, em março do mesmo ano, o medicamento foi incluído no processo de revisão prioritária. É indicado para o tratamento de pacientes com 12 anos ou mais com dermatite atópica moderada a grave. Vale ressaltar que, neste ano, os inibidores de JAK aceleraram sua entrada no mercado nacional, tornando-se mais um campo de batalha para as empresas farmacêuticas.

Além dos comprimidos orais de abuxitinibe, inibidor de JAK1 da Pfizer, recentemente aprovados, o utpatinibe, inibidor de JAK da AbbVie, obteve três novas indicações em pouco mais de um mês. Até o momento, segundo dados da Sina Pharma, cinco inibidores de JAK foram aprovados na China: ruxolitinibe (Novartis), baricitinibe (Eli Lilly), tofacitinibe (Pfizer), utpatinibe (AbbVie) e abuxitinibe (Pfizer). Suas indicações abrangem principalmente artrite reumatoide, mielofibrose e dermatite atópica. Nos últimos anos, os inibidores de JAK têm apresentado rápido crescimento no mercado chinês.

Segundo dados da PharmCloud, as vendas de inibidores de JAK ultrapassaram a marca de 100 milhões de yuans pela primeira vez em 2020, atingindo 200 milhões de yuans, um aumento de 659% em relação ao ano anterior. Nos três primeiros trimestres de 2021, as vendas em hospitais ultrapassaram 500 milhões de yuans, um aumento de 200% em relação ao ano anterior. Com o contínuo crescimento da pesquisa e desenvolvimento de inibidores de JAK1, embora nenhum inibidor de JAK1 produzido no país tenha sido aprovado para comercialização, diversos fabricantes nacionais estão seguindo de perto o mesmo caminho, lançando sucessivamente inibidores de JAK, o que leva a uma concorrência cada vez mais acirrada.

Segundo dados incompletos da Sina Pharma, existem atualmente mais de 10 empresas farmacêuticas no meu país desenvolvendo inibidores de JAK. Entre elas, as empresas com o progresso clínico mais rápido incluem: Com a entrada e obtenção de aprovações por um número crescente de empresas farmacêuticas no mercado, as perspectivas de mercado para inibidores de JAK podem se expandir ainda mais. Os inibidores de JAK1, por serem um dos alvos mais populares, também estão apresentando rápido desenvolvimento em mercados internacionais.

De acordo com estatísticas incompletas da Sina Pharma, os inibidores de JAK aprovados globalmente incluem principalmente (com base na data de lançamento no mercado): De modo geral, os inibidores de JAK não seletivos de primeira geração contêm estruturas semelhantes à adenina em seus núcleos precursores, apresentando, portanto, baixa seletividade. No entanto, os efeitos adversos dos inibidores de JAK de primeira geração em pacientes são amplamente previsíveis, incluindo infecções, anemia, neutropenia, linfopenia, doenças cardiovasculares, perfuração gastrointestinal e hiperlipidemia. Os inibidores de JAK de segunda geração podem inibir seletivamente membros da família JAK, permitindo assim a inibição de vias de sinalização específicas relacionadas a doenças, mantendo a função de outras citocinas, e, portanto, são altamente aguardados em pesquisa e desenvolvimento.

No entanto, o desenvolvimento de inibidores de JAK1 ainda enfrenta desafios. Sua segurança e tolerabilidade são questões de grande preocupação para a indústria e precisam ser abordadas com urgência. A quinase JAK, abreviada como JAK, deriva seu nome de Janus, o deus romano de duas faces que representa o início e o fim, porque a quinase JAK possui dois domínios de transferência de fosfato quase idênticos.

Um domínio exibe atividade quinase, enquanto o outro domínio regula a atividade da primeira quinase. As quinases JAK são uma família de tirosina quinases intracelulares não receptoras que medeiam sinais de produção de citocinas e os transmitem através da via de sinalização JAK-STAT. A via JAK-STAT é uma das poucas vias imunorregulatórias comprovadas; portanto, os inibidores de JAK têm o potencial de desempenhar um papel significativo no tratamento de doenças autoimunes.

No entanto, os potenciais perigos dos inibidores de JAK1 estão gradualmente se tornando evidentes. Em particular, nos últimos dois anos, o FDA emitiu alertas sobre o aumento do risco de eventos cardíacos graves, câncer, trombose e morte causados ​​por inibidores de JAK, e adiou repetidamente a análise de medicamentos inibidores de JAK, aumentando ainda mais a conscientização da indústria sobre seus potenciais riscos. Como superar os problemas de segurança e resistência aos medicamentos inibidores de JAK será um desafio crucial para as empresas farmacêuticas no futuro.

Em setembro de 2021, o abuxitinibe foi aprovado para comercialização no Reino Unido para o tratamento da dermatite atópica moderada a grave em adultos e adolescentes com 12 anos ou mais. Em 14 de janeiro de 2022, o abuxitinibe foi aprovado para comercialização nos EUA, com doses recomendadas de 100 mg e 200 mg. Anteriormente, recebeu as designações de Terapia Inovadora (Breakthrough Therapy) e Revisão Prioritária (Priority Review) da FDA. Os inibidores de JAK não seletivos de primeira geração incluem: ruxolitinibe, tofacitinibe, baricitinibe, peficitinibe e delgocitinibe.

Inibidores seletivos de JAK de segunda geração: utpatinibe (Rinvoq) da AbbVie, fedratinibe (Inrebic) da Sanofi/Celgene e abuxitinibe (Cibinqo) da Pfizer. ♦ Em 24 de fevereiro de 2022, o site da NMPA mostrou que os comprimidos de liberação prolongada do inibidor de JAK utpatinibe da AbbVie foram aprovados para o tratamento sistêmico de pacientes adultos e adolescentes com 12 anos de idade ou mais com dermatite atópica (DA) moderada a grave.

♦ Em 22 de março de 2022, o site da NMPA (Administração Nacional de Produtos Médicos dos EUA) mostrou que o Reifal (comprimidos de liberação prolongada de utpatinibe) da AbbVie foi aprovado para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave que apresentaram resposta inadequada ou intolerância a um ou mais inibidores de TNF. ♦ Em 6 de abril de 2022, o site da NMPA mostrou que os comprimidos de liberação prolongada de utpatinibe da AbbVie foram aprovados para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoriásica (APs) ativa que apresentaram resposta inadequada ou intolerância a um ou mais DMARDs (medicamentos antirreumáticos modificadores da doença).

♦JAK1: Principalmente associado à leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda e tumores malignos de órgãos sólidos; ♦JAK2: Principalmente associado à policitemia vera, mielofibrose, trombocitemia essencial e outras doenças; ♦JAK3: Principalmente associado à leucemia megaloblástica aguda, leucemia de células T, linfoma e outras doenças;