Les inhibiteurs de JAK gagnent rapidement du terrain en Chine ! L’abrutinib de Pfizer obtient l’autorisation de mise sur le marché et l’utpatinib d’AbbVie décroche trois indications en deux mois – ByDrug

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Le 11 avril, l’Administration nationale des produits médicaux (NMPA) de Chine a annoncé l’autorisation de mise sur le marché en Chine de l’abrocitinib (nom commercial en chinois), un inhibiteur oral de JAK1 développé par Pfizer. Ce médicament est indiqué chez les patients adultes atteints de dermatite atopique réfractaire, modérée à sévère, n’ayant pas bien répondu aux autres traitements systémiques (tels que les hormonothérapies ou les biothérapies) ou pour lesquels ils ne sont pas éligibles. Il s’agit du deuxième inhibiteur de JAK de Pfizer autorisé en Chine.

L’abuxitinib est un inhibiteur oral de JAK1 à prise unique quotidienne. La JAK est une enzyme intracellulaire qui intervient dans la transduction du signal résultant de l’interaction des récepteurs de cytokines ou de facteurs de croissance sur la membrane cellulaire, influençant ainsi les fonctions des cellules hématopoïétiques et immunitaires. L’abuxitinib inhibe la JAK1 de manière réversible et sélective en bloquant le site de liaison de l’adénosine triphosphate (ATP).

En février 2021, le CDE (Centre d’évaluation des médicaments) a accepté la demande d’autorisation de mise sur le marché des comprimés d’abuxitinib, et en mars de la même année, elle a été intégrée à la procédure d’examen prioritaire. Ce médicament est destiné au traitement des patients âgés de 12 ans et plus atteints de dermatite atopique modérée à sévère. Il convient de noter que cette année, les inhibiteurs de JAK ont connu une accélération de leur arrivée sur le marché national, constituant un nouveau champ de bataille pour les entreprises pharmaceutiques.

Outre l’abuxitinib, un inhibiteur oral de JAK1 récemment approuvé par Pfizer, l’utpatinib d’AbbVie a obtenu trois nouvelles indications en un peu plus d’un mois. À ce jour, selon les statistiques de Sina Pharma, cinq inhibiteurs de JAK sont approuvés en Chine : le ruxolitinib de Novartis, le baricitinib d’Eli Lilly, le tofacitinib de Pfizer, l’utpatinib d’AbbVie et l’abuxitinib de Pfizer. Leurs indications concernent principalement la polyarthrite rhumatoïde, la myélofibrose et la dermatite atopique. Ces dernières années, les inhibiteurs de JAK ont connu une croissance rapide sur le marché chinois.

D’après les données de PharmCloud, les ventes d’inhibiteurs de JAK ont franchi pour la première fois la barre des 100 millions de yuans en 2020, atteignant 200 millions de yuans, soit une hausse de 659 % par rapport à l’année précédente. Au cours des trois premiers trimestres de 2021, les ventes en milieu hospitalier ont dépassé les 500 millions de yuans, soit une augmentation de 200 % sur un an. Face à l’essor continu de la recherche et du développement des inhibiteurs de JAK1, et bien qu’aucun inhibiteur de JAK1 de fabrication chinoise n’ait encore été autorisé à la vente, plusieurs fabricants chinois s’orientent rapidement vers ce marché, déployant successivement des inhibiteurs de JAK et engendrant une concurrence de plus en plus féroce.

D’après des statistiques incomplètes de Sina Pharma, plus de dix entreprises pharmaceutiques développent actuellement des inhibiteurs de JAK dans mon pays. Parmi elles, celles qui progressent le plus rapidement en phase clinique sont : [liste des entreprises]. Avec l’arrivée de toujours plus d’entreprises pharmaceutiques sur le marché et l’obtention des autorisations nécessaires, les perspectives de marché pour les inhibiteurs de JAK pourraient s’élargir considérablement. Les inhibiteurs de JAK1, qui constituent l’une des cibles les plus prisées, connaissent également un développement rapide sur les marchés étrangers.

D’après des statistiques incomplètes de Sina Pharma, les inhibiteurs de JAK approuvés à l’échelle mondiale comprennent principalement (selon leur date de première commercialisation) : De manière générale, les inhibiteurs de JAK non sélectifs de première génération possèdent tous des structures de type adénine dans leur noyau, ce qui leur confère généralement une faible sélectivité. Cependant, leurs effets indésirables chez les patients sont largement prévisibles et incluent infections, anémie, neutropénie, lymphopénie, maladies cardiovasculaires, perforation gastro-intestinale et hyperlipidémie. Les inhibiteurs de JAK de deuxième génération peuvent inhiber sélectivement les membres de la famille JAK, permettant ainsi l’inhibition de voies de signalisation spécifiques liées à la maladie tout en préservant la fonction des autres cytokines. Ils font donc l’objet de recherches et de développements très prometteurs.

Cependant, le développement des inhibiteurs de JAK1 reste confronté à des défis. Leur innocuité et leur tolérance constituent des enjeux majeurs pour l’industrie et nécessitent une attention urgente. La kinase JAK, abrégée JAK, tire son nom de Janus, le dieu romain à deux visages symbolisant le commencement et la fin, car elle possède deux domaines de transfert de phosphate quasi identiques.

Un domaine présente une activité kinase, tandis que l’autre régule l’activité de la première. Les kinases JAK constituent une famille de tyrosines kinases intracellulaires non réceptrices qui interviennent dans la production de cytokines et transmettent les signaux via la voie de signalisation JAK-STAT. Cette voie étant l’une des rares voies de régulation immunitaire validées, les inhibiteurs de JAK pourraient jouer un rôle important dans le traitement des maladies auto-immunes.

Cependant, les dangers potentiels des inhibiteurs de JAK1 deviennent progressivement évidents. En particulier, au cours des deux dernières années, la FDA a émis des avertissements concernant le risque accru d’événements cardiaques graves, de cancers, de thromboses et de décès liés à ces inhibiteurs, et a reporté à plusieurs reprises l’évaluation de ces médicaments, sensibilisant ainsi davantage l’industrie pharmaceutique à leurs risques potentiels. La manière de surmonter les problèmes de sécurité et de résistance aux inhibiteurs de JAK constituera un défi majeur pour les entreprises pharmaceutiques à l’avenir.

En septembre 2021, l’abuxitinib a été autorisé pour la première fois au Royaume-Uni pour le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus. Le 14 janvier 2022, il a été autorisé aux États-Unis, aux doses recommandées de 100 mg et 200 mg. Il avait auparavant bénéficié des désignations de « thérapie innovante » et d’« examen prioritaire » de la FDA. Les inhibiteurs de JAK non sélectifs de première génération comprennent : le ruxolitinib, le tofacitinib, le baricitinib, le peficitinib et le delgocitinib.

Inhibiteurs sélectifs de JAK de deuxième génération : l’utpatinib (Rinvoq) d’AbbVie, le fedratinib (Inrebic) de Sanofi/Celgene et l’abuxitinib (Cibinqo) de Pfizer. ♦ Le 24 février 2022, le site web de la NMPA a indiqué que l’utpatinib, inhibiteur de JAK d’AbbVie, en comprimés à libération prolongée, avait été approuvé pour le traitement systémique des patients adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus atteints de dermatite atopique (DA) modérée à sévère.

♦ Le 22 mars 2022, le site web de la NMPA a indiqué que Reifal (comprimés d’utpatinib à libération prolongée) d’AbbVie avait été approuvé pour le traitement des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère présentant une réponse insuffisante ou une intolérance à un ou plusieurs inhibiteurs du TNF. ♦ Le 6 avril 2022, le site web de la NMPA a indiqué que les comprimés d’utpatinib à libération prolongée d’AbbVie avaient été approuvés pour le traitement des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique actif présentant une réponse insuffisante ou une intolérance à un ou plusieurs DMARD.

♦JAK1 : Principalement associé à la leucémie lymphoblastique aiguë, à la leucémie myéloïde aiguë et aux tumeurs malignes des organes solides ; ♦JAK2 : Principalement associé à la polycythémie vraie, à la myélofibrose, à la thrombocythémie essentielle et à d’autres maladies ; ♦JAK3 : Principalement associé à la leucémie mégaloblastique aiguë, à la leucémie à cellules T, au lymphome et à d’autres maladies ;