Comprimido revestido de tofacitinibe [AvKARE]

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Código(s) NDC: 73190-100-60, 73190-101-60 Categoria: RÓTULO DE MEDICAMENTO DE PRESCRIÇÃO HUMANA Status de Comercialização: Pedido Abreviado de Novo Medicamento Se você for um consumidor ou paciente, visite esta versão. Baixe as informações do rótulo do medicamento: PDF XML Rótulo Oficial (Imprimir) DESTAQUES DAS INFORMAÇÕES DE PRESCRIÇÃO Comprimidos de tofacitinibe, para uso oral Estes destaques não incluem todas as informações necessárias para usar os comprimidos de tofacitinibe com segurança e eficácia. Consulte a bula completa dos comprimidos de tofacitinibe. Aprovação inicial nos EUA: 2012 ADVERTÊNCIA: INFECÇÕES GRAVES, MORTALIDADE, MALIGNIDADE, EVENTOS CARDIOVASCULARES ADVERSOS GRAVES e TROMBOSE. Consulte a bula completa para obter o alerta completo em destaque. Risco aumentado de infecções bacterianas, fúngicas, virais e oportunistas graves, incluindo tuberculose (TB), que podem levar à hospitalização. ou a morte.Interrompa o tratamento com comprimidos de tofacitinibe se ocorrer infecção grave até que a infecção esteja controlada. Faça o teste para tuberculose latente antes e durante a terapia;

Tratar a tuberculose latente antes do uso. Monitorar todos os pacientes quanto à tuberculose ativa durante o tratamento, mesmo aqueles com teste inicial negativo para tuberculose latente. (5.1) Maior taxa de mortalidade por todas as causas, incluindo morte cardiovascular (CV) súbita com comprimidos de tofacitinibe em comparação com bloqueadores de TNF em pacientes com artrite reumatoide (AR). (5.2) Ocorreram malignidades em pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe. Maior taxa de linfomas e cânceres de pulmão com comprimidos de tofacitinibe em comparação com bloqueadores de TNF em pacientes com AR. (5.3) Maior taxa de eventos CV adversos maiores (definidos como morte CV, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral) com comprimidos de tofacitinibe em comparação com bloqueadores de TNF em pacientes com AR. (5.4) Ocorreu trombose em pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe. Maior incidência de embolia pulmonar, trombose venosa e arterial com comprimidos de tofacitinibe em comparação com bloqueadores de TNF em pacientes com AR.( 5.5) ALTERAÇÕES IMPORTANTES RECENTES Alerta em destaque 10/2025 Indicações e Uso, Artrite Psoriásica ( 1.2) 10/2025 Posologia e Administração, 用法用量m Recomendada em Pacientes Pediátricos com 2 Anos de Idade ou Mais com Artrite Psoriásica ou Artrite Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular ( 2.4) 10/2025 Advertências e Precauções, Infecções Graves ( 5.1) 03/2026 INDICAÇÕES E USO Os comprimidos de tofacitinibe são inibidores da Janus quinase (JAK). Os comprimidos de tofacitinibe são indicados para o tratamento de pacientes adultos com: Artrite reumatoide (AR) moderada a gravemente ativa, que apresentaram resposta inadequada ou intolerância a um ou mais bloqueadores de TNF. Artrite psoriásica (APs) ativa, que apresentaram resposta inadequada ou intolerância a um ou mais bloqueadores de TNF. Artrite anquilosante ativa Espondilite anquilosante (EA), que apresentaram resposta inadequada ou intolerância a um ou mais bloqueadores de TNF.Colite ulcerativa (CU) moderada a gravemente ativa, que apresentou resposta inadequada ou intolerância a um ou mais bloqueadores de TNF. Os comprimidos de tofacitinibe são indicados para o tratamento de pacientes pediátricos com 2 anos de idade ou mais com: Artrite psoriásica (APs) ativa, que apresentaram resposta inadequada ou intolerância a um ou mais bloqueadores de TNF. Artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJp) ativa, que apresentaram resposta inadequada ou intolerância a um ou mais bloqueadores de TNF. Limitações de uso: O uso de comprimidos de tofacitinibe para artrite reumatoide (AR), espondilite anquilosante (EA), APs ou AIJp em combinação com DMARDs biológicos ou imunossupressores potentes, como azatioprina e ciclosporina, não é recomendado. (1.1, 1.2, 1.3, 1.4) O uso de comprimidos de tofacitinibe para CU em combinação com terapias biológicas para CU ou com imunossupressores potentes, como azatioprina e ciclosporina, não é recomendado.( 1.5) DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO Avaliações e Imunização Recomendadas Antes do Início do Tratamento Antes de iniciar o tratamento com comprimidos de tofacitinibe, considere realizar uma avaliação de tuberculose ativa e latente, triagem para hepatite viral, hemograma completo e atualização das vacinas. Evite iniciar o tratamento com comprimidos de tofacitinibe se a contagem absoluta de linfócitos estiver baixa. Sumário INFORMAÇÕES COMPLETAS PARA PRESCRIÇÃO: CONTEÚDO* ADVERTÊNCIA: INFECÇÕES GRAVES, MORTALIDADE, MALIGNIDADE, EVENTOS CARDIOVASCULARES ADVERSOS GRAVES e TROMBOSE 1 INDICAÇÕES E USO 1.1 Artrite Reumatoide 1.2 Artrite Psoriásica 1.3 Espondilite Anquilosante 1.4 Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular 1.5 Colite Ulcerativa 2 DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO 2.1 Avaliações e Imunização Recomendadas Antes do Início do Tratamento 2.2 Instruções Importantes de Administração 2.3 用法用量m recomendada em adultos com artrite reumatoide,Artrite psoriásica,e Espondilite Anquilosante 2.4 用法用量m Recomendada em Pacientes Pediátricos com 2 Anos de Idade ou Mais com Artrite Psoriásica ou Artrite Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular 2.5 用法用量m Recomendada em Adultos com Colite Ulcerativa 3 FORMAS FARMACÊUTICAS E CONCENTRAÇÕES 4 CONTRAINDICAÇÕES 5 ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 5.1 Infecções Graves 5.2 Risco Aumentado de Mortalidade 5.3 Malignidades e Distúrbios Linfoproliferativos 5.4 Eventos Cardiovasculares Adversos Graves 5.5 Trombose 5.6 Perfurações Gastrointestinais 5.7 Reações de Hipersensibilidade 5.8 Anormalidades Laboratoriais 5.9 Vacinações 6 REAÇÕES ADVERSAS 6.1 Experiência em Ensaios Clínicos 6.2 Experiência Pós-Comercialização 7 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 8 USO EM POPULAÇÕES ESPECÍFICAS 8.1 Gravidez 8.2 Lactação 8.3 Mulheres e homens com potencial reprodutivo 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 8.6 Insuficiência renal 8.7 Insuficiência hepática 10 SUPERDOSAGEM 11 DESCRIÇÃO 12 CLÍNICAFARMACOLOGIA CAL 12.1 Mecanismo de Ação 12.2 Farmacodinâmica 12.3 Farmacocinética 13 TOXICOLOGIA NÃO CLÍNICA 13.1 Carcinogênese,Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade 14 ESTUDOS CLÍNICOS 14.1 Estudos Clínicos em Artrite Reumatoide 14.2 Estudos Clínicos em Artrite Psoriásica 14.3 Estudos Clínicos em Espondilite Anquilosante 14.4 Estudos Clínicos em Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular 14.5 Estudos Clínicos em Colite Ulcerativa 14.6 Estudo de Segurança em Adultos com Artrite Reumatoide (Comprimidos de Tofacitinibe versus Bloqueador de TNF) 16 COMO FORNECIDO/ARMAZENAMENTO E MANUSEIO 17 INFORMAÇÕES PARA O PACIENTE * Seções ou subseções omitidas das informações completas de prescrição não estão listadas. AVISO EM CAIXA (O que é isso?

ADVERTÊNCIA: INFECÇÕES GRAVES, MORTALIDADE, MALIGNIDADE, EVENTOS CARDIOVASCULARES ADVERSOS GRAVES e TROMBOSE. INFECÇÕES GRAVES: Pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe apresentam risco aumentado de desenvolver infecções bacterianas, fúngicas, virais e oportunistas graves, incluindo tuberculose (TB), que podem levar à hospitalização ou morte [ver Advertências e Precauções (5.1) e Reações Adversas (6.1)]. A maioria dos pacientes que desenvolveram essas infecções estava tomando imunossupressores concomitantes, como metotrexato ou corticosteroides. As infecções relatadas incluíram: TB ativa, que pode se apresentar com doença pulmonar ou extrapulmonar. Os pacientes devem ser testados para TB latente antes do uso de comprimidos de tofacitinibe e durante a terapia. O tratamento para infecção latente deve ser iniciado antes do uso de comprimidos de tofacitinibe. Infecções fúngicas invasivas, incluindo criptococose e pneumocistose.Pacientes com infecções fúngicas invasivas podem apresentar doença disseminada, em vez de localizada. Infecções bacterianas, virais, incluindo herpes zoster, e outras infecções causadas por patógenos oportunistas. Os riscos e benefícios do tratamento com comprimidos de tofacitinibe devem ser cuidadosamente considerados antes de iniciar a terapia em pacientes com infecção crônica ou recorrente. Os pacientes devem ser monitorados de perto quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas de infecção durante e após o tratamento com comprimidos de tofacitinibe, incluindo o possível desenvolvimento de tuberculose em pacientes que testaram negativo para infecção latente por tuberculose antes de iniciar a terapia. Se uma infecção grave se desenvolver, interrompa o uso de comprimidos de tofacitinibe até que a infecção esteja controlada [veja Advertências e Precauções (5.1)]. MORTALIDADE Em um grande estudo randomizado,Um estudo de segurança pós-comercialização em pacientes com artrite reumatoide (AR) com 50 anos de idade ou mais e com pelo menos um fator de risco cardiovascular (CV), comparando comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia com bloqueadores do fator de necrose tumoral (TNF), mostrou uma taxa mais alta de mortalidade por todas as causas, incluindo morte súbita CV, com comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia [ver Advertências e Precauções (5.2)]. A dose de 10 mg de comprimidos de tofacitinibe duas vezes ao dia não é recomendada para o tratamento de AR, artrite psoriásica (APs), espondilite anquilosante (EA) ou artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJP) [ver Posologia e Administração (2.3, 2.4)]. MALIGNIDADES: Neoplasias, incluindo linfomas e tumores sólidos, ocorreram em pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe e outros inibidores da Janus quinase usados ​​para tratar doenças inflamatórias. Em pacientes com AR,Uma taxa mais elevada de malignidades (excluindo câncer de pele não melanoma (CPNM)) foi observada em pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia em comparação com bloqueadores de TNF [ver Advertências e Precauções (5.3)]. Linfomas e cânceres de pulmão foram observados em uma taxa mais elevada em pacientes com AR tratados com comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia em comparação com aqueles tratados com bloqueadores de TNF. Pacientes que são fumantes atuais ou ex-fumantes apresentam risco adicional aumentado. EVENTOS CARDIOVASCULARES ADVERSOS GRAVES Pacientes com AR com 50 anos de idade ou mais com pelo menos um fator de risco cardiovascular, tratados com comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia, apresentaram uma taxa mais elevada de eventos cardiovasculares adversos maiores (ECAM) (definidos como morte cardiovascular, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral), em comparação com aqueles tratados com bloqueadores de TNF.Pacientes que são ou foram fumantes apresentam risco adicional aumentado. Descontinue o uso de comprimidos de tofacitinibe em pacientes que sofreram infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral [veja Advertências e Precauções (5.4)]. TROMBOSE Trombose, incluindo embolia pulmonar, trombose venosa profunda e trombose arterial, ocorreu em pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe e outros inibidores da Janus quinase usados ​​para tratar doenças inflamatórias. Muitos desses eventos foram graves e alguns resultaram em morte. Pacientes com artrite reumatoide (AR) com 50 anos de idade ou mais, com pelo menos um fator de risco cardiovascular, tratados com comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia, em comparação com bloqueadores de TNF, apresentaram um aumento observado na incidência desses eventos. Evite o uso de comprimidos de tofacitinibe em pacientes de risco. Descontinue o uso de comprimidos de tofacitinibe e avalie imediatamente os pacientes com sintomas de trombose [veja Advertências e Precauções (5.5)].1 INDICAÇÕES E USO 1.1 Artrite Reumatoide Os comprimidos de tofacitinibe são indicados para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide (AR) ativa moderada a grave, que apresentaram resposta inadequada ou intolerância a um ou mais bloqueadores de TNF. Limitações de Uso O uso de comprimidos de tofacitinibe em combinação com fármacos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs) biológicos ou com imunossupressores potentes, como azatioprina e ciclosporina, não é recomendado. 1.2 Artrite Psoriásica Os comprimidos de tofacitinibe são indicados para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com 2 anos de idade ou mais com artrite psoriásica (APs) ativa, que apresentaram resposta inadequada ou intolerância a um ou mais bloqueadores de TNF. Limitações de Uso O uso de comprimidos de tofacitinibe em combinação com DMARDs biológicos ou com imunossupressores potentes, como azatioprina e ciclosporina, é Não recomendado.1.3 Espondilite Anquilosante Os comprimidos de tofacitinibe são indicados para o tratamento de pacientes adultos com espondilite anquilosante (EA) ativa, que apresentaram resposta inadequada ou intolerância a um ou mais bloqueadores de TNF. Limitações de Uso O uso de comprimidos de tofacitinibe em combinação com DMARDs biológicos ou imunossupressores potentes, como azatioprina e ciclosporina, não é recomendado. 1.4 Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular Os comprimidos de tofacitinibe são indicados para o tratamento de pacientes pediátricos com 2 anos de idade ou mais com artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJp) ativa, que apresentaram resposta inadequada ou intolerância a um ou mais bloqueadores de TNF. Limitações de Uso O uso de comprimidos de tofacitinibe em combinação com DMARDs biológicos ou com imunossupressores potentes, como azatioprina e ciclosporina, não é recomendado.1.5 Colite Ulcerativa Os comprimidos de tofacitinibe são indicados para o tratamento de pacientes adultos com colite ulcerativa (CU) ativa moderada a grave, que apresentam resposta inadequada ou intolerância a um ou mais bloqueadores de TNF. Limitações de Uso O uso de comprimidos de tofacitinibe em combinação com terapias biológicas para CU ou com imunossupressores potentes, como azatioprina e ciclosporina, não é recomendado. 2 POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO 2.1 Avaliações e Imunização Recomendadas Antes do Início do Tratamento Antes de iniciar o tratamento com comprimidos de tofacitinibe, considere realizar o seguinte: Avaliação de infecção por tuberculose (TB) ativa e latente: Se o paciente tiver TB latente, trate a TB antes do tratamento com comprimidos de tofacitinibe [veja Advertências e Precauções (5.1)]. Triagem para hepatite viral de acordo com as diretrizes clínicas [veja Advertências e Precauções (5.1)]. Hemograma completo:Evite iniciar o tratamento com comprimidos de tofacitinibe em pacientes com contagem de linfócitos inferior a 500 células/mm³, contagem absoluta de neutrófilos inferior a 1000 células/mm³ ou nível de hemoglobina inferior a 9 g/dL [veja Advertências e Precauções (5.8)]. Avaliação da função hepática basal: Os comprimidos de tofacitinibe não são recomendados para pacientes com insuficiência hepática grave [veja Uso em Populações Específicas (8.7) e Farmacologia Clínica (12.3)]. Atualize as imunizações de acordo com as diretrizes de imunização vigentes. O intervalo entre as vacinações com vírus vivos atenuados e o início do tratamento com comprimidos de tofacitinibe deve estar de acordo com as diretrizes de vacinação vigentes relativas a agentes imunossupressores [veja Advertências e Precauções (5.9)]. 2.2 Instruções Importantes de Administração: XELJANZ XR (comprimidos de liberação prolongada) não é substituível por comprimidos de tofacitinibe.A troca entre os comprimidos de tofacitinibe e XELJANZ XR deve ser feita pelo profissional de saúde. A interrupção da dose é recomendada para o tratamento de linfopenia, neutropenia e anemia [ver Advertências e Precauções (5.8) e Reações Adversas (6.1)]. Interrompa o uso dos comprimidos de tofacitinibe se o paciente desenvolver uma infecção grave até que a infecção esteja controlada [ver Advertências e Precauções (5.1)]. Tome os comprimidos de tofacitinibe com ou sem alimentos [ver Farmacologia Clínica (12.3)]. 2.3 用法用量m Recomendada em Adultos com Artrite Reumatoide, Artrite Psoriásica e Espondilite Anquilosante A Tabela 1 apresenta a dosagem recomendada de comprimidos de tofacitinibe para adultos com AR, APs e EA [ver Indicação e Uso (1.1, 1.2, 1.3)] com e sem insuficiência renal (incluindo aqueles que estão em hemodiálise) ou insuficiência hepática [ver Uso em Populações Específicas (8.6, 8.7)].A tabela também apresenta as modificações de dosagem recomendadas para pacientes que utilizam concomitantemente inibidores de CYP2C19 e/ou CYP3A4 [ver Interações Medicamentosas (7) e Farmacologia Clínica (12.3)], e pacientes com linfopenia, neutropenia ou anemia. Tabela 1: 用法用量m Recomendada de Comprimidos de Tofacitinibe em Adultos com Artrite Reumatoide, Artrite Psoriásica ou Espondilite Anquilosante Adultos Comprimidos de Tofacitinibe Pacientes com Função Renal e Hepática Normal a 5 mg duas vezes ao dia 用法用量m Recomendada em Pacientes com Insuficiência Renal (IR) b IR Leve (CLcr > 50 e ≤ 80 mL/min) 5 mg duas vezes ao dia IR Moderada (CLcr ≥ 30 e ≤ 50 mL/min) 5 mg uma vez ao dia IR Grave (CLcr 50 e ≤ 80 mL/min (insuficiência renal leve);

≥30 e ≤50 mL/min (insuficiência renal moderada);

3 FORMAS FARMACÊUTICAS E CONCENTRAÇÕES Comprimidos de tofacitinibe: 5 mg de tofacitinibe: Comprimidos revestidos por película, redondos, biconvexos, de cor branca a quase branca, com a inscrição “T1” em um lado e “M” no outro. 10 mg de tofacitinibe: Comprimidos revestidos por película, redondos, biconvexos, de cor azul, com a inscrição “T2” em um lado e “M” no outro. 5 ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 5.1 Infecções Graves Infecções graves e, por vezes, fatais podem ocorrer com o uso de comprimidos de tofacitinibe. Infecções graves e, por vezes, fatais, causadas por bactérias, micobactérias, fungos invasivos, vírus ou outros patógenos oportunistas foram relatadas em pacientes que receberam comprimidos de tofacitinibe. As infecções graves mais comuns relatadas com o uso de comprimidos de tofacitinibe incluíram pneumonia, infecção do trato urinário, celulite, herpes zoster, bronquite, choque séptico, diverticulite, gastroenterite, apendicite e sepse. Entre as infecções oportunistas infecções,Tuberculose e outras infecções micobacterianas, criptococose, histoplasmose, candidíase esofágica, pneumocistose, herpes zoster multidermatomal, infecções por citomegalovírus, infecção pelo vírus BK e listeriose foram relatadas com o uso de comprimidos de tofacitinibe. Alguns pacientes apresentaram doença disseminada em vez de localizada e frequentemente estavam em uso concomitante de agentes imunomoduladores, como metotrexato ou corticosteroides. Na população com colite ulcerativa, o tratamento com comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia foi associado a um risco maior de infecções graves em comparação com 5 mg duas vezes ao dia. Além disso, infecções oportunistas por herpes zoster (incluindo meningoencefalite, infecções oftalmológicas e cutâneas disseminadas) foram observadas em pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia. Outras infecções graves que não foram relatadas em estudos clínicos também podem ocorrer (por exemplo, tuberculose, infecções por micobactérias, infecções por citomegalovírus, infecções por citomegalovírus, infecções por vírus BK e listeriose).coccidioidomicose). Evite o uso de comprimidos de tofacitinibe em pacientes com infecção ativa e grave, incluindo infecções localizadas. Os riscos e benefícios do tratamento devem ser considerados antes de iniciar o uso de comprimidos de tofacitinibe em pacientes: com infecção crônica ou recorrente que foram expostos à tuberculose; com histórico de infecção grave ou oportunista; que residiram ou viajaram para áreas endêmicas de tuberculose ou micoses;

ou com condições subjacentes que possam predispor à infecção. Monitore atentamente os pacientes quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas de infecção durante e após o tratamento com comprimidos de tofacitinibe. Interrompa o tratamento com comprimidos de tofacitinibe se o paciente desenvolver uma infecção grave, uma infecção oportunista ou sepse. Em pacientes que desenvolverem uma nova infecção durante o tratamento com comprimidos de tofacitinibe, realize prontamente os testes diagnósticos apropriados para um paciente imunocomprometido;

Inicie a terapia antimicrobiana apropriada e monitore os pacientes atentamente. Recomenda-se cautela também em pacientes com histórico de doença pulmonar crônica ou naqueles que desenvolvem doença pulmonar intersticial, pois podem ser mais propensos a infecções. O risco de infecção pode ser maior com o aumento do grau de linfopenia, e a contagem de linfócitos deve ser considerada ao avaliar o risco individual de infecção do paciente. Recomenda-se a descontinuação e o monitoramento dos critérios para linfopenia [ver Posologia e Administração (2.3, 2.4, 2.5)]. Tuberculose: Avalie e teste os pacientes para infecção latente ou ativa por tuberculose (TB) antes e de acordo com as diretrizes aplicáveis ​​durante a administração de comprimidos de tofacitinibe.Considere o tratamento antituberculoso antes da administração de comprimidos de tofacitinibe em pacientes com histórico de tuberculose latente ou ativa nos quais não seja possível confirmar um tratamento adequado, e em pacientes com teste negativo para tuberculose latente, mas que apresentem fatores de risco para infecção por tuberculose. Recomenda-se a consulta com um médico especialista no tratamento da tuberculose para auxiliar na decisão sobre a adequação do início do tratamento antituberculoso para cada paciente. Monitore atentamente os pacientes quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas de tuberculose, incluindo aqueles que apresentaram teste negativo para infecção latente por tuberculose antes do início do tratamento. Trate os pacientes com tuberculose latente com terapia antimicobacteriana padrão antes de administrar os comprimidos de tofacitinibe. Reativação viral: A reativação viral, incluindo casos de reativação do vírus herpes (por exemplo, herpes zoster),Foram observados casos de reativação da hepatite B em pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe após a comercialização. O impacto dos comprimidos de tofacitinibe na reativação da hepatite viral crônica é desconhecido. Pacientes com resultado positivo para hepatite B ou C foram excluídos dos estudos clínicos. Realize a triagem para hepatite viral de acordo com as diretrizes clínicas antes de iniciar a terapia com comprimidos de tofacitinibe. O risco de herpes zoster aumenta em pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe e parece ser maior em pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe no Japão e na Coreia. 5.2 Aumento do Risco de Mortalidade Pode ocorrer aumento do risco de mortalidade com o uso de comprimidos de tofacitinibe. Pacientes adultos com artrite reumatoide (AR), com 50 anos de idade ou mais,Pacientes com pelo menos um fator de risco cardiovascular tratados com comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia apresentaram uma taxa observada maior de mortalidade por todas as causas, incluindo morte cardiovascular súbita, em comparação com aqueles tratados com bloqueadores de TNF em um grande estudo randomizado de segurança pós-comercialização (Estudo de Segurança em AR 1). A taxa de incidência de mortalidade por todas as causas por 100 pacientes-ano foi de 1,23 para comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia, 0,88 para comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 0,69 para bloqueadores de TNF [ver Estudos Clínicos (14.6)]. Considere os benefícios e riscos para cada paciente individualmente antes de iniciar ou continuar a terapia com comprimidos de tofacitinibe. Doses de comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia não são recomendadas para o tratamento de AR, APs, EA ou AIJp [ver Posologia e Administração (2.3, 2.4)]. Para o tratamento de RC,Use os comprimidos de tofacitinibe na menor dose eficaz e pelo menor período de tempo necessário para alcançar/manter a resposta terapêutica [veja Posologia e Administração (2.5)]. 5.3 Malignidades e Distúrbios Linfoproliferativos Malignidades e distúrbios linfoproliferativos podem ocorrer com o uso de comprimidos de tofacitinibe. Malignidades, incluindo linfomas e tumores sólidos, foram observadas em estudos clínicos com comprimidos de tofacitinibe [veja Reações Adversas (6.1)]. Outras malignidades foram observadas em estudos clínicos com comprimidos de tofacitinibe e no cenário pós-comercialização, incluindo, entre outras, câncer de pulmão, câncer de mama, melanoma, câncer de próstata e câncer de pâncreas. No Estudo de Segurança em AR 1, observou-se uma taxa mais alta de malignidades (excluindo câncer de pele não melanoma (CPNM)) em pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia em comparação com bloqueadores de TNF.A taxa de incidência de neoplasias malignas (excluindo CPNM) por 100 pacientes-ano foi de 1,13 para comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia, 1,13 para comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 0,77 para bloqueadores de TNF. Pacientes que são fumantes atuais ou ex-fumantes apresentam risco adicional aumentado [ver Estudos Clínicos (14.6)]. Linfomas e cânceres de pulmão, que são um subconjunto de todas as neoplasias malignas no Estudo de Segurança 1 da AR, foram observados em uma taxa maior em pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia em comparação com aqueles tratados com bloqueadores de TNF. A taxa de incidência de linfomas por 100 pacientes-ano foi de 0,11 para comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia, 0,07 para comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 0,02 para bloqueadores de TNF. A taxa de incidência de cânceres de pulmão por A incidência de 100 pacientes-ano entre fumantes atuais e ex-fumantes foi de 0,59 para comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia.0,48 para comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 0,27 para bloqueadores de TNF [ver Estudos Clínicos (14.6)]. Considere os benefícios e riscos para cada paciente individualmente antes de iniciar ou continuar a terapia com comprimidos de tofacitinibe, particularmente em pacientes com neoplasia maligna conhecida (exceto um CPNM tratado com sucesso), pacientes que desenvolvem uma neoplasia maligna durante o tratamento e pacientes que são ou foram fumantes. Doses de comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia não são recomendadas para o tratamento de AR, APs, EA ou AIJp [ver Posologia e Administração (2.3, 2.4)]. Câncer de Pele Não Melanoma: Casos de câncer de pele não melanoma (CPNM) foram relatados em pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe. Recomenda-se exame periódico da pele para pacientes com risco aumentado de câncer de pele. Na população com RCUI,O tratamento com comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia foi associado a um risco maior de câncer de pele não melanoma (CPNM) do que o tratamento com placebo.5.4 Eventos Cardiovasculares Adversos Graves Eventos cardiovasculares adversos graves podem ocorrer com o uso de comprimidos de tofacitinibe. No Estudo de Segurança em AR 1, pacientes com AR com 50 anos de idade ou mais, com pelo menos um fator de risco cardiovascular e tratados com comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia, apresentaram uma taxa maior de eventos cardiovasculares adversos graves (ECAG), definidos como morte cardiovascular, infarto do miocárdio (IM) não fatal e acidente vascular cerebral (AVC) não fatal, em comparação com aqueles tratados com bloqueadores de TNF. A taxa de incidência de ECAG por 100 pacientes-ano foi de 1,11 para comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia, 0,91 para comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 0,79 para bloqueadores de TNF.A taxa de incidência de infarto do miocárdio fatal ou não fatal por 100 pacientes-ano foi de 0,39 para comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia, 0,36 para comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 0,2 para bloqueadores de TNF [ver Estudos Clínicos (14.6)]. Pacientes que são fumantes atuais ou ex-fumantes apresentam risco adicional aumentado. Considere os benefícios e riscos para cada paciente individualmente antes de iniciar ou continuar o tratamento com comprimidos de tofacitinibe, particularmente em pacientes que são fumantes atuais ou ex-fumantes e pacientes com outros fatores de risco cardiovascular. Informe os pacientes sobre os sintomas de eventos cardiovasculares graves e as medidas a serem tomadas caso ocorram. Descontinue o uso de comprimidos de tofacitinibe em pacientes que sofreram um infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral. A dosagem de comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia não é recomendada para o tratamento de artrite reumatoide (AR), artrite psoriásica (AP), espondilite anquilosante (EA) ou artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJP) [ver Posologia e Administração (2.3, 2.4)].5.5 Trombose. Trombose pode ocorrer com o uso de comprimidos de tofacitinibe. Trombose, incluindo embolia pulmonar (EP), trombose venosa profunda (TVP) e trombose arterial, ocorreu em pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe e outros inibidores da Janus quinase (JAK) usados ​​para tratar doenças inflamatórias. Muitos desses eventos foram graves e alguns resultaram em óbito [ver Advertências e Precauções (5.2)]. Pacientes com AR com 50 anos de idade ou mais, com pelo menos um fator de risco cardiovascular, tratados com comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia, em comparação com bloqueadores de TNF no Estudo de Segurança 1 da AR, apresentaram um aumento observado na incidência desses eventos trombóticos. A taxa de incidência de TVP por 100 pacientes-ano foi de 0,28 para comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia, 0,22 para comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 0,16 para bloqueadores de TNF.A taxa de incidência de embolia pulmonar (EP) por 100 pacientes-ano foi de 0,49 para comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia, 0,18 para comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 0,05 para bloqueadores de TNF [ver Estudos Clínicos (14.6)]. A dosagem de comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia não é recomendada para o tratamento de artrite reumatoide (AR), artrite psoriásica (APs), espondilite anquilosante (EA) ou artrite idiopática juvenil policística (AIJP) [ver Posologia e Administração (2.3, 2.4)]. Em um estudo de extensão de longo prazo em pacientes com colite ulcerativa (CU), cinco casos de embolia pulmonar foram relatados em pacientes que tomavam comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia, incluindo um óbito em um paciente com câncer avançado. Avalie prontamente os pacientes com sintomas de trombose e suspenda o uso de comprimidos de tofacitinibe nesses pacientes. Evite o uso de comprimidos de tofacitinibe em pacientes que possam apresentar risco aumentado de trombose. Para o tratamento de CU,Utilize os comprimidos de tofacitinibe na menor dose eficaz e pelo menor período de tempo necessário para alcançar/manter a resposta terapêutica [veja Posologia e Administração (2.5)]. 5.6 Perfurações Gastrointestinais Perfurações gastrointestinais podem ocorrer com o uso de comprimidos de tofacitinibe. Eventos de perfuração gastrointestinal foram relatados em estudos clínicos com comprimidos de tofacitinibe, embora o papel da inibição de JAK nesses eventos não seja conhecido. Nesses estudos, muitos pacientes com AR receberam terapia concomitante com anti-inflamatórios não esteroides (AINEs). Não houve diferença discernível na frequência de perfuração gastrointestinal entre os grupos placebo e tofacitinibe em ensaios clínicos com pacientes com RCUI, e muitos deles estavam recebendo corticosteroides concomitantes.Avalie prontamente os pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe que possam apresentar risco aumentado de perfuração gastrointestinal (por exemplo, pacientes com histórico de diverticulite ou que estejam tomando AINEs) e que apresentem sintomas abdominais de início recente para identificação precoce de perfuração gastrointestinal [veja Reações Adversas (6.1)]. 5.7 Reações de Hipersensibilidade Reações de hipersensibilidade podem ocorrer com o uso de comprimidos de tofacitinibe. Reações como angioedema e urticária, que podem refletir hipersensibilidade ao medicamento, foram observadas em pacientes que receberam comprimidos de tofacitinibe. Alguns eventos foram graves. Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade grave, interrompa imediatamente o uso de comprimidos de tofacitinibe enquanto avalia a(s) possível(is) causa(s) da reação [veja Reações Adversas (6.2)]. 5.8 Alterações Laboratoriais Alterações laboratoriais podem ocorrer com o uso de comprimidos de tofacitinibe.Anormalidades Linfocitárias: O tratamento com comprimidos de tofacitinibe foi associado à linfocitose inicial após um mês de tratamento, seguida por uma diminuição gradual na contagem absoluta média de linfócitos abaixo do valor basal de aproximadamente 10% durante 12 meses de terapia. Contagens de linfócitos inferiores a 500 células/mm³ nesses pacientes foram associadas a uma maior incidência de infecções tratadas e graves. Monitore a contagem de linfócitos no início do tratamento e a cada 3 meses subsequentes. Evite iniciar o tratamento com comprimidos de tofacitinibe em pacientes com baixa contagem de linfócitos (ou seja, inferior a 500 células/mm³). Em pacientes que desenvolverem uma contagem absoluta de linfócitos confirmada inferior a 500 células/mm³, o tratamento com comprimidos de tofacitinibe não é recomendado.Neutropenia: O tratamento com comprimidos de tofacitinibe foi associado a uma maior incidência de neutropenia (menos de 2000 células/mm³) em comparação com o tratamento com placebo. Monitore a contagem de neutrófilos no início do estudo, após 4 a 8 semanas de tratamento e a cada 3 meses subsequentes. Evite iniciar o tratamento com comprimidos de tofacitinibe em pacientes com baixa contagem de neutrófilos (ou seja, ANC inferior a 1000 células/mm³). Para pacientes que desenvolverem uma ANC persistente de 500 a 1000 células/mm³, interrompa a administração do medicamento até que a ANC seja igual ou superior a 1000 células/mm³. Em pacientes que desenvolverem uma ANC inferior a 500 células/mm³, o tratamento com comprimidos de tofacitinibe não é recomendado. Anemia: Monitore a hemoglobina no início do estudo, após 4 a 8 semanas de tratamento e a cada 3 meses subsequentes. Evite iniciar o tratamento com comprimidos de tofacitinibe em pacientes com níveis baixos de hemoglobina (ou seja, inferiores a 9 g/dL).Interrompa o tratamento com comprimidos de tofacitinibe em pacientes que apresentem níveis de hemoglobina inferiores a 8 g/dL ou cuja hemoglobina diminua mais de 2 g/dL durante o tratamento, até que os valores de hemoglobina se normalizem. Elevações das enzimas hepáticas: O tratamento com comprimidos de tofacitinibe foi associado a uma maior incidência de elevação das enzimas hepáticas em comparação com o tratamento com placebo. A maioria dessas anormalidades ocorreu em estudos com terapia concomitante com DMARDs (principalmente metotrexato). Recomenda-se o monitoramento rotineiro dos testes hepáticos e a investigação imediata das causas das elevações das enzimas hepáticas para identificar possíveis casos de lesão hepática induzida por medicamentos. Se houver suspeita de lesão hepática induzida por medicamentos, interrompa a administração de comprimidos de tofacitinibe até que esse diagnóstico seja descartado.Elevações de Lipídios O tratamento com comprimidos de tofacitinibe foi associado a aumentos dose-dependentes nos parâmetros lipídicos, incluindo colesterol total, colesterol LDL e colesterol HDL. As alterações máximas nesses parâmetros lipídicos foram geralmente observadas dentro de 6 semanas. Não houve alterações clinicamente relevantes nas razões colesterol LDL/HDL. O efeito dessas elevações dos parâmetros lipídicos na morbidade e mortalidade cardiovascular não foi determinado. Realize a avaliação dos parâmetros lipídicos aproximadamente 4 a 8 semanas após o início da terapia com comprimidos de tofacitinibe. Maneje os pacientes de acordo com as diretrizes clínicas [por exemplo, Programa Nacional de Educação sobre Colesterol (NCEP)] para o manejo da hiperlipidemia. 5.9 Vacinação Evite o uso de vacinas vivas concomitantemente com comprimidos de tofacitinibe. Antes de iniciar a terapia com comprimidos de tofacitinibe,Atualize as imunizações de acordo com as diretrizes de imunização atuais. O intervalo entre as vacinações com vírus vivos atenuados e o início da terapia com comprimidos de tofacitinibe deve estar de acordo com as diretrizes de vacinação atuais referentes a agentes imunossupressores. 6 REAÇÕES ADVERSAS As seguintes reações adversas clinicamente significativas são descritas em outras seções da bula:Infecções Graves [ver Advertências e Precauções (5.1)] Aumento do Risco de Mortalidade [ver Advertências e Precauções (5.2)] Malignidade e Distúrbios Linfoproliferativos [ver Advertências e Precauções (5.3)] Eventos Cardiovasculares Adversos Graves [ver Advertências e Precauções (5.4)] Trombose [ver Advertências e Precauções (5.5)] Perfurações Gastrointestinais [ver Advertências e Precauções (5.6)] Reações de Hipersensibilidade [ver Advertências e Precauções (5.7)] Anormalidades Laboratoriais [ver Advertências e Precauções (5.8)] 6.1 Experiência em Ensaios Clínicos Como os estudos clínicos são conduzidos sob condições muito variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas observadas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não prever as taxas observadas em uma população de pacientes mais ampla na prática clínica.Os estudos clínicos descritos nesta subseção foram conduzidos utilizando comprimidos de tofacitinibe e/ou solução oral de XELJANZ. Reações Adversas em Adultos com Artrite Reumatoide: No Estudo de Segurança em AR 1, 1.455 adultos foram tratados com comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 1.456 adultos foram tratados com 10 mg duas vezes ao dia e 1.451 adultos foram tratados com um bloqueador de TNF por uma mediana de 4 anos [ver Estudos Clínicos (14.6)]. A dose de 10 mg de comprimidos de tofacitinibe duas vezes ao dia não é recomendada para o tratamento de AR devido ao aumento dos riscos [ver Posologia e Administração (2.3) e Advertências e Precauções (5)]. Para o tratamento de adultos com AR moderada a gravemente ativa [ver Indicações e Uso (1.1)], a dose recomendada de comprimidos de tofacitinibe é de 5 mg duas vezes ao dia. A segurança dos comprimidos de tofacitinibe também foi avaliada em dois estudos de Fase 2 e cinco estudos de Fase 3, duplo-cegos e controlados por placebo.Ensaios multicêntricos em pacientes com AR. Nesses ensaios, adultos foram randomizados para receber: comprimidos de tofacitinibe (monoterapia) 5 mg duas vezes ao dia (292 pacientes) ou 10 mg duas vezes ao dia (306 pacientes), em combinação com DMARDs (incluindo metotrexato), comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia (1044 pacientes) ou 10 mg duas vezes ao dia (1043 pacientes) e placebo (809 pacientes). Todos os sete ensaios incluíram disposições para que os pacientes que receberam placebo recebessem tratamento com comprimidos de tofacitinibe no 3º ou 6º mês, seja por resposta do paciente (com base na atividade da doença não controlada) ou por desenho do estudo, de modo que os eventos adversos nem sempre podem ser atribuídos inequivocamente a um determinado tratamento. Portanto, algumas análises subsequentes incluem pacientes que mudaram de tratamento por desenho do estudo ou por resposta do paciente, passando de placebo para comprimidos de tofacitinibe, tanto no grupo placebo quanto no grupo de comprimidos de tofacitinibe, em um determinado intervalo.As comparações entre os grupos placebo e comprimidos de tofacitinibe foram baseadas nos primeiros 3 meses de exposição, e as comparações entre os comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e os comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia foram baseadas nos primeiros 12 meses de exposição. A população de segurança a longo prazo inclui todos os adultos com AR que participaram de um estudo duplo-cego, controlado por placebo (incluindo estudos de fase de desenvolvimento anteriores) e que posteriormente participaram de um dos dois estudos de segurança a longo prazo. O desenho dos estudos de segurança a longo prazo permitiu a modificação das doses dos comprimidos de tofacitinibe de acordo com o julgamento clínico. Isso limita a interpretação dos dados de segurança a longo prazo em relação à dose. As reações adversas graves mais comuns foram infecções graves [ver Advertências e Precauções (5.1)].A proporção de pacientes que interromperam o tratamento devido a qualquer reação adversa durante o período de exposição de 0 a 3 meses nos estudos duplo-cegos controlados por placebo foi de 4% para os pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe e de 3% para os pacientes tratados com placebo. Infecções em geral: Nos sete estudos controlados por placebo em pacientes com AR, durante o período de exposição de 0 a 3 meses, a frequência geral de infecções foi de 20% e 22% nos grupos tratados com comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia, respectivamente, e de 18% no grupo placebo. As infecções mais comumente relatadas com os comprimidos de tofacitinibe foram infecções do trato respiratório superior, nasofaringite e infecções do trato urinário (4%, 3% e 2% dos pacientes, respectivamente). Infecções graves: Nos sete estudos controlados por placebo em pacientes com AR, durante o período de exposição de 0 a 3 meses,Infecções graves foram relatadas em 1 paciente (0,5 eventos por 100 pacientes-ano) que recebeu placebo e em 11 pacientes (1,7 eventos por 100 pacientes-ano) que receberam comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia. A diferença na taxa entre os grupos de tratamento (e o intervalo de confiança de 95% correspondente) foi de 1,1 (-0,4; 2,5) eventos por 100 pacientes-ano para o grupo combinado de comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia, menos o placebo. Nos sete estudos controlados por placebo, durante o período de exposição de 0 a 12 meses, infecções graves foram relatadas em 34 pacientes (2,7 eventos por 100 pacientes-ano) que receberam comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e em 33 pacientes (2,7 eventos por 100 pacientes-ano) que receberam comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia.A diferença na taxa de eventos entre as doses de comprimidos de tofacitinibe (e o intervalo de confiança de 95% correspondente) foi de -0,1 (-1,3; 1,2) eventos por 100 pacientes-ano para comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia menos comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia. As infecções graves mais comuns incluíram pneumonia, celulite, herpes zoster e infecção do trato urinário [ver Advertências e Precauções (5.1)]. Tuberculose: Nos sete estudos controlados por placebo em pacientes com AR, durante o período de exposição de 0 a 3 meses, não foram relatados casos de tuberculose (TB) em pacientes que receberam placebo, comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia. Nos sete estudos controlados por placebo, durante o período de exposição de 0 a 12 meses, não foram relatados casos de TB em pacientes que receberam comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e em 6 pacientes (0,5 eventos por 100 pacientes-ano) que receberam comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia.A diferença na taxa de eventos entre as doses de comprimidos de tofacitinibe (e o intervalo de confiança de 95% correspondente) foi de 0,5 (0,1; 0,9) eventos por 100 pacientes-ano para comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia menos comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia. Casos de tuberculose disseminada também foram relatados. A mediana de exposição aos comprimidos de tofacitinibe antes do diagnóstico de tuberculose foi de 10 meses (variação de 152 a 960 dias) [ver Advertências e Precauções (5.1)]. Infecções oportunistas (excluindo tuberculose): Nos sete estudos controlados por placebo em pacientes com AR, durante o período de exposição de 0 a 3 meses, não foram relatadas infecções oportunistas em pacientes que receberam placebo, comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia. Nos sete estudos controlados por placebo, durante o período de exposição de 0 a 12 meses,Infecções oportunistas foram relatadas em 4 pacientes (0,3 eventos por 100 pacientes-ano) que receberam comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e em 4 pacientes (0,3 eventos por 100 pacientes-ano) que receberam comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia. A diferença na taxa entre as doses de comprimidos de tofacitinibe (e o intervalo de confiança de 95% correspondente) foi de 0 (-0,5; 0,5) eventos por 100 pacientes-ano para comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia menos comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia. A mediana da exposição aos comprimidos de tofacitinibe antes do diagnóstico de uma infecção oportunista foi de 8 meses (variação de 41 a 698 dias) [ver Advertências e Precauções (5.1)]. Neoplasias malignas: Nos sete estudos controlados por placebo em pacientes com AR, durante o período de exposição de 0 a 3 meses,Neoplasias malignas, excluindo câncer de pele não melanoma (CPNM), foram relatadas em 0 pacientes que receberam placebo e em 2 pacientes (0,3 eventos por 100 pacientes-ano) que receberam comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia. A diferença na taxa de eventos entre os grupos de tratamento (e o intervalo de confiança de 95% correspondente) foi de 0,3 (-0,1; 0,7) eventos por 100 pacientes-ano para o grupo combinado de comprimidos de tofacitinibe 5 mg e 10 mg duas vezes ao dia menos o placebo. Nos sete estudos controlados por placebo, durante o período de exposição de 0 a 12 meses, neoplasias malignas, excluindo CPNM, foram relatadas em 5 pacientes (0,4 eventos por 100 pacientes-ano) que receberam comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e em 7 pacientes (0,6 eventos por 100 pacientes-ano) que receberam comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia.A diferença na taxa entre as doses de comprimidos de tofacitinibe (e o intervalo de confiança de 95% correspondente) foi de 0,2 (-0,4; 0,7) eventos por 100 pacientes-ano para comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia menos comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia. Uma dessas malignidades foi um caso de linfoma que ocorreu durante o período de 0 a 12 meses em um paciente tratado com comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia. Os tipos mais comuns de malignidade, incluindo as malignidades observadas durante a extensão de longo prazo em pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe, foram câncer de pulmão e de mama, seguidos por câncer gástrico, colorretal, de células renais, de próstata, linfoma e melanoma maligno [ver Advertências e Precauções (5.3)]. Anormalidades Laboratoriais Linfopenia: Nos estudos clínicos controlados por placebo em pacientes com AR,Diminuições confirmadas na contagem absoluta de linfócitos abaixo de 500 células/mm³ ocorreram em 0,04% dos pacientes nos grupos combinados de comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia durante os primeiros 3 meses de exposição. Contagens de linfócitos confirmadas inferiores a 500 células/mm³ foram associadas a uma maior incidência de infecções tratadas e graves [ver Advertências e Precauções (5.8)]. Neutropenia: Nos estudos clínicos controlados por placebo em pacientes com AR, diminuições confirmadas na CNA abaixo de 1.000 células/mm³ ocorreram em 0,07% dos pacientes nos grupos combinados de comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia durante os primeiros 3 meses de exposição. Não foram observadas diminuições confirmadas na CNA abaixo de 500 células/mm³ em nenhum grupo de tratamento. Não houve relação clara entre neutropenia e a ocorrência de infecções graves. Na população de segurança a longo prazo,O padrão e a incidência de diminuições confirmadas na contagem absoluta de neutrófilos (CAN) permaneceram consistentes com o observado nos estudos clínicos controlados por placebo [ver Advertências e Precauções (5.8)]. Elevações das enzimas hepáticas: Aumentos confirmados nas enzimas hepáticas superiores a 3 vezes o limite superior da normalidade (3x LSN) foram observados em pacientes com artrite reumatoide tratados com comprimidos de tofacitinibe. Em pacientes que apresentaram elevação das enzimas hepáticas, a modificação do regime de tratamento, como a redução da dose do DMARD concomitante, a interrupção dos comprimidos de tofacitinibe ou a redução da dose de tofacitinibe, resultou na diminuição ou normalização das enzimas hepáticas. Nos estudos de monoterapia controlados por placebo (0-3 meses), não foram observadas diferenças na incidência de elevações de ALT ou AST entre os grupos placebo e tofacitinibe 5 mg e 10 mg duas vezes ao dia.Nos estudos clínicos controlados por placebo com DMARDs (0-3 meses), elevações de ALT superiores a 3 vezes o LSN (limite superior da normalidade) foram observadas em 1,0%, 1,3% e 1,2% dos pacientes que receberam placebo, comprimidos de tofacitinibe 5 mg e 10 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Nesses estudos, elevações de AST superiores a 3 vezes o LSN foram observadas em 0,6%, 0,5% e 0,4% dos pacientes que receberam placebo, comprimidos de tofacitinibe 5 mg e 10 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Um caso de lesão hepática induzida por medicamento foi relatado em um paciente tratado com comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia por aproximadamente 2,5 meses. O paciente desenvolveu elevações sintomáticas de AST e ALT superiores a 3 vezes o LSN e elevações de bilirrubina superiores a 2 vezes o LSN, que exigiram hospitalizações e biópsia hepática. Elevações de lipídios: Nos estudos clínicos controlados por placebo em pacientes com AR (artrite reumatoide), foram observadas elevações dose-dependentes nos parâmetros lipídicos (colesterol total, LDL). colesterol,Alterações nos níveis de colesterol LDL e triglicerídeos foram observadas após um mês de exposição e permaneceram estáveis ​​posteriormente. As alterações nos parâmetros lipídicos durante os primeiros 3 meses de exposição nos ensaios clínicos controlados por placebo são resumidas abaixo: O colesterol LDL médio aumentou 15% no grupo tratado com comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 19% no grupo tratado com comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia. O colesterol HDL médio aumentou 10% no grupo tratado com comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 12% no grupo tratado com comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia. As razões LDL/HDL médias permaneceram essencialmente inalteradas nos pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe. Em um ensaio clínico controlado por placebo, as elevações no colesterol LDL e na ApoB diminuíram para os níveis pré-tratamento em resposta à terapia com estatina. Na população de segurança a longo prazo, as elevações nos parâmetros lipídicos permaneceram consistentes com o observado nos ensaios clínicos controlados por placebo.Elevações da creatinina sérica: Nos estudos clínicos controlados por placebo em pacientes com AR, foram observadas elevações dose-dependentes da creatinina sérica com o tratamento com comprimidos de tofacitinibe. O aumento médio da creatinina sérica foi de 7. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS A Tabela 7 inclui medicamentos com interações medicamentosas clinicamente significativas quando usados ​​concomitantemente com comprimidos de tofacitinibe e instruções para preveni-las ou gerenciá-las. Tabela 7: Interações clinicamente significativas que afetam os comprimidos de tofacitinibe quando usados ​​concomitantemente com outros medicamentos Inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol) Impacto clínico Aumento da exposição ao tofacitinibe Intervenção Recomenda-se a modificação da dose dos comprimidos de tofacitinibe [ver Posologia e Administração (2), Farmacologia Clínica, Figura 3 (12.3)] Inibidores moderados do CYP3A4 usados ​​concomitantemente com inibidores fortes do CYP2C19 (por exemplo,fluconazol) Impacto Clínico Aumento da exposição ao tofacitinibe Intervenção Recomenda-se a modificação da dose dos comprimidos de tofacitinibe [ver Posologia e Administração (2), Farmacologia Clínica, Figura 3 (12.3)] Indutores fortes de CYP3A4 (p. ex., rifampicina) Impacto Clínico Diminuição da exposição ao tofacitinibe e pode resultar em perda ou redução da resposta clínica Intervenção O uso concomitante com comprimidos de tofacitinibe não é recomendado [ver Farmacologia Clínica, Figura 3 (12.3)] Medicamentos imunossupressores (p. ex., azatioprina, tacrolimo, ciclosporina) Impacto Clínico Risco de imunossupressão adicional;

O uso concomitante de comprimidos de tofacitinibe com DMARDs biológicos ou imunossupressores potentes não foi estudado em pacientes com AR, AP, EA, RC ou AIJp. Intervenção: O uso concomitante com comprimidos de tofacitinibe não é recomendado [ver Indicações e Uso (1), Farmacologia Clínica, Figura 3 (12.3)]. 8 USO EM POPULAÇÕES ESPECÍFICAS 8.1 Resumo do Risco na Gravidez: Os dados disponíveis com comprimidos de tofacitinibe provenientes de um registro de exposição na gravidez que incluiu 11 gestantes expostas, farmacovigilância e literatura publicada são insuficientes para tirar conclusões sobre um risco associado ao medicamento de malformações congênitas graves, aborto espontâneo ou outros desfechos adversos maternos ou fetais. Existem riscos para a mãe e o feto associados à AR e à RC na gravidez (ver Considerações Clínicas). Em estudos de reprodução animal,Efeitos fetocidas e teratogênicos foram observados quando ratas e coelhas prenhes receberam tofacitinibe durante o período de organogênese em exposições 73 vezes e 6,3 vezes maiores que a dose máxima recomendada de 10 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Além disso, em um estudo peri e pós-natal em ratos, o tofacitinibe resultou em reduções no tamanho da ninhada, na sobrevivência pós-natal e no peso corporal dos filhotes em exposições aproximadamente 73 vezes maiores que a dose recomendada de 5 mg duas vezes ao dia e aproximadamente 36 vezes maiores que a dose máxima recomendada de 10 mg duas vezes ao dia, respectivamente (ver Dados). Os riscos basais de malformações congênitas graves e aborto espontâneo para as populações indicadas são desconhecidos. Todas as gestações apresentam um risco basal de malformação congênita, perda gestacional ou outros desfechos adversos. Os riscos basais nos EUA são desconhecidos.Na população geral, a incidência de malformações congênitas graves e abortos espontâneos é de 2 a 4% e 15 a 20% das gestações clinicamente reconhecidas, respectivamente. Considerações Clínicas: Risco Materno e/ou Embrionário/Fetal Associado à Doença: Dados publicados sugerem que o aumento da atividade da doença está associado ao risco de desenvolvimento de desfechos adversos na gravidez em mulheres com AR ou RCUI. Os desfechos adversos da gravidez incluem parto prematuro (antes de 37 semanas de gestação), bebês com baixo peso ao nascer (menos de 2500 gramas) e pequenos para a idade gestacional ao nascer. Dados em Animais: Em um estudo de desenvolvimento embriofetal em ratos, no qual ratas prenhes receberam tofacitinibe durante a organogênese, o tofacitinibe foi teratogênico em níveis de exposição aproximadamente 146 vezes maiores que a dose recomendada de 5 mg duas vezes ao dia.e aproximadamente 73 vezes a dose máxima recomendada de 10 mg duas vezes ao dia (com base na AUC em doses orais de 100 mg/kg/dia em ratos). Os efeitos teratogênicos consistiram em malformações externas e de tecidos moles, como anasarca e defeitos do septo ventricular membranoso, respectivamente;

e malformações ou variações esqueléticas (ausência de arco cervical; fêmur, fíbula, úmero, rádio, escápula, tíbia e ulna curvados; esternosquise; ausência de costela; fêmur deformado;

costela ramificada; costela fundida; esterno fundido;

e centro torácico hemicêntrico). Além disso, houve um aumento na perda pós-implantação, consistindo em reabsorções precoces e tardias, resultando em um número reduzido de fetos viáveis. O peso corporal fetal médio foi reduzido. Não foi observada toxicidade no desenvolvimento em ratos em níveis de exposição aproximadamente 58 vezes a dose recomendada de 5 mg duas vezes ao dia e aproximadamente 29 vezes a dose máxima recomendada de 10 mg duas vezes ao dia (com base na AUC em doses orais de 30 mg/kg/dia em ratas prenhes). Em um estudo de desenvolvimento embriofetal em coelhas, no qual coelhas prenhes receberam tofacitinibe durante o período de organogênese, o tofacitinibe foi teratogênico em níveis de exposição aproximadamente 13 vezes a dose recomendada de 5 mg duas vezes ao dia.e aproximadamente 6,3 vezes a dose máxima recomendada de 10 mg duas vezes ao dia (com base na AUC em doses orais de 30 mg/kg/dia em coelhos), na ausência de sinais de toxicidade materna. Os efeitos teratogênicos incluíram toracogastrosquise, onfalocele, defeitos do septo ventricular membranoso e malformações cranianas/esqueléticas (microstomia, microftalmia), defeitos da linha média e da cauda. Além disso, houve um aumento na perda pós-implantação associada a reabsorções tardias. Não foi observada toxicidade no desenvolvimento em coelhos em níveis de exposição aproximadamente 3 vezes a dose recomendada de 5 mg duas vezes ao dia e aproximadamente 1,5 vezes a dose máxima recomendada de 10 mg duas vezes ao dia (com base na AUC em doses orais de 10 mg/kg/dia em coelhas prenhes). Em um estudo de desenvolvimento peri e pós-natal em ratas prenhes que receberam tofacitinibe do 6º dia de gestação até o 20º dia de lactação,Houve reduções no tamanho da ninhada, na sobrevivência pós-natal e no peso corporal dos filhotes em níveis de exposição aproximadamente 73 vezes superiores à dose recomendada de 5 mg duas vezes ao dia e aproximadamente 36 vezes superiores à dose máxima recomendada de 10 mg duas vezes ao dia (com base na AUC em doses orais de 50 mg/kg/dia em ratos). Não houve efeito nas avaliações comportamentais e de aprendizagem, na maturação sexual ou na capacidade dos ratos da geração F1 de acasalar e produzir fetos viáveis ​​da geração F2 em níveis de exposição aproximadamente 17 vezes superiores à dose recomendada de 5 mg duas vezes ao dia e aproximadamente 8,3 vezes superiores à dose máxima recomendada de 10 mg duas vezes ao dia (com base na AUC em doses orais de 10 mg/kg/dia em ratos). 8.2 Resumo do Risco de Lactação Com base em dados publicados, o tofacitinibe está presente no leite humano.Os dados sobre os efeitos do tofacitinibe no lactente são limitados a um pequeno número de casos, sem relatos de efeitos adversos. Não há dados sobre os efeitos na produção de leite. Devido às reações adversas graves observadas em pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe, como o aumento do risco de infecções graves, recomenda-se que as pacientes não amamentem durante o tratamento e por pelo menos 18 horas após a última dose de comprimidos de tofacitinibe (aproximadamente 6 meias-vidas de eliminação). Dados: Após a administração de tofacitinibe a ratas lactantes, as concentrações de tofacitinibe no leite ao longo do tempo foram paralelas às do soro e foram aproximadamente 2 vezes maiores no leite em relação ao soro materno em todos os momentos medidos. 8.3 Contracepção em fêmeas e machos com potencial reprodutivo: Em um estudo de reprodução animal,O tofacitinibe em concentrações de AUC 13 vezes superiores à dose recomendada de 5 mg duas vezes ao dia e 6,3 vezes superiores à dose máxima recomendada de 10 mg duas vezes ao dia demonstrou efeitos adversos embriofetais [ver Uso em Populações Específicas (8.1)]. No entanto, há incerteza quanto à relação desses achados em animais com mulheres em idade fértil tratadas com a dose clínica recomendada. Considere o planejamento e a prevenção da gravidez para mulheres em idade fértil. Infertilidade Feminina: Com base em achados em ratos, o tratamento com comprimidos de tofacitinibe pode resultar em redução da fertilidade em mulheres em idade fértil. Não se sabe se esse efeito é reversível [ver Toxicologia Não Clínica (13.1)]. 8.4 Uso Pediátrico: A segurança e a eficácia dos comprimidos de tofacitinibe em pacientes pediátricos para indicações diferentes de pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJP) e artrite psoriásica (APs) ativas não foram estabelecidas.A segurança e a eficácia dos comprimidos de tofacitinibe não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade. Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular (AIJP): A segurança e a eficácia dos comprimidos de tofacitinibe para o tratamento da AIJP ativa foram estabelecidas em pacientes pediátricos com 2 anos de idade ou mais que apresentaram resposta inadequada ou intolerância a um ou mais bloqueadores de TNF. O uso de comprimidos de tofacitinibe para esta indicação é respaldado por evidências de estudos adequados e bem controlados com comprimidos de tofacitinibe em adultos com AR, dados farmacocinéticos (FC) de pacientes adultos com AR e dados adicionais de segurança, eficácia e FC de um estudo clínico com comprimidos de tofacitinibe em pacientes pediátricos com 2 anos de idade ou mais com AIJP ativa (Estudo pcJIA-I) [ver Reações Adversas (6.1), Farmacologia Clínica (12.3) e Estudos Clínicos (14.1, 14.4)].As reações adversas observadas em pacientes pediátricos com AIJp que receberam comprimidos de tofacitinibe foram consistentes com as relatadas em adultos com AR [ver Reações Adversas (6.1)]. Artrite Psoriásica: A segurança e a eficácia dos comprimidos de tofacitinibe para o tratamento da APs ativa foram estabelecidas em pacientes pediátricos com 2 anos de idade ou mais que apresentaram resposta inadequada ou intolerância a um ou mais bloqueadores de TNF. O uso de comprimidos de tofacitinibe para esta indicação é respaldado por evidências de estudos bem controlados com comprimidos de tofacitinibe em adultos com APs, dados farmacocinéticos de adultos com APs e dados farmacocinéticos de um ensaio clínico com comprimidos de tofacitinibe em 225 pacientes pediátricos com AIJ, além de dados de segurança de 280 pacientes pediátricos com 2 anos de idade ou mais com AIJ [ver Reações Adversas (6.1), Farmacologia Clínica (12.3) e Estudos Clínicos (14.2)].Após a administração da dose recomendada de comprimidos de tofacitinibe em pacientes pediátricos com 2 anos de idade ou mais com artrite psoriásica (APs), prevê-se que a exposição plasmática ao tofacitinibe seja comparável à observada em adultos com APs, com base em modelagem e simulação farmacocinética populacional [ver Farmacologia Clínica (12.3)]. Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica: A segurança e a eficácia dos comprimidos de tofacitinibe para o tratamento de pacientes pediátricos com artrite idiopática juvenil sistêmica (AIJS) não foram estabelecidas. Os resultados de um estudo em duas partes (uma fase inicial aberta, seguida por uma fase de revisão duplo-cega, controlada por placebo,A fase de retirada randomizada guiada por eventos, realizada em 100 pacientes de 2 a 17 anos de idade com AIJS com manifestações sistêmicas ativas, não demonstrou a eficácia dos comprimidos de tofacitinibe (na dose de 5 mg duas vezes ao dia ou equivalente baseado no peso corporal duas vezes ao dia) no tratamento da AIJS com manifestações sistêmicas ativas. Dos 100 pacientes incluídos na fase aberta de introdução, 59 (59%) obtiveram resposta clínica e foram elegíveis para a fase de retirada duplo-cega. Vinte e oito pacientes foram randomizados para receber comprimidos de tofacitinibe e 31 para receber placebo. Os dados do estudo foram insuficientes para demonstrar eficácia e, portanto, os comprimidos de tofacitinibe não são recomendados para o tratamento da AIJS. As reações adversas observadas em pacientes pediátricos com AIJS que receberam comprimidos de tofacitinibe foram consistentes com as relatadas em pacientes com AIJS primária e AR [ver Reações Adversas (6.1)].8.5 Uso Geriátrico Dos 3315 adultos que participaram de ensaios clínicos com AR (Estudos AR- I a V), um total de 505 pacientes tinham 65 anos de idade ou mais, incluindo 71 pacientes com 75 anos ou mais. A frequência de infecções graves entre os pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe com 65 anos de idade ou mais foi maior do que entre os adultos com menos de 65 anos. Dos 1156 pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe em ensaios clínicos com pacientes com RCUI, um total de 77 pacientes (7%) tinham 65 anos de idade ou mais. Os estudos clínicos com comprimidos de tofacitinibe em pacientes com RCUI não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos de idade ou mais para determinar se eles respondem de forma diferente dos pacientes adultos mais jovens. Dos 783 pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe em ensaios clínicos com pacientes com APs, um total de 72 (9,2%) pacientes tinham 65 anos de idade ou mais.incluindo 2 (0,3%) pacientes com 75 anos ou mais. Esses estudos clínicos não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais com artrite psoriásica para determinar se eles respondem de forma diferente dos pacientes adultos mais jovens. Dos 420 pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe em ensaios clínicos com pacientes com espondilite anquilosante, um total de 12 (2,9%) pacientes tinham 65 anos ou mais, incluindo 1 (0,2%) paciente com 75 anos ou mais. Esses estudos clínicos não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais com espondilite anquilosante para determinar se eles respondem de forma diferente dos pacientes adultos mais jovens. 8.6 Insuficiência Renal Insuficiência Renal Moderada e Grave Pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe com insuficiência renal moderada (IR) (CLcr ≥30 e ≤50 mL/minuto) ou insuficiência renal grave (80 mL/minuto).A dose recomendada de comprimidos de tofacitinibe em pacientes com IR moderada ou grave (incluindo aqueles com IR grave que estão em hemodiálise) é menor do que a dose recomendada em pacientes com função renal normal [ver Posologia e Administração (2.3, 2.4, 2.5)]. Insuficiência Renal Leve A dose recomendada em pacientes com IR leve (CLcr > 50 e ≤ 80 mL/minuto) é a mesma que em pacientes com função renal normal. 8.7 Insuficiência Hepática Insuficiência Hepática Grave Os comprimidos de tofacitinibe não foram estudados em pacientes com insuficiência hepática grave (IH) (Child-Pugh C);

Portanto, o uso de comprimidos de tofacitinibe em pacientes com insuficiência hepática grave não é recomendado. Insuficiência Hepática Moderada: Pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) apresentaram concentrações sanguíneas de tofacitinibe maiores do que pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe com função hepática normal [ver Farmacologia Clínica (12.3)]. Concentrações sanguíneas mais elevadas podem aumentar o risco de algumas reações adversas. A dose recomendada de comprimidos de tofacitinibe em pacientes com insuficiência hepática moderada é menor do que a dose recomendada em pacientes com função hepática normal [ver Posologia e Administração (2.3, 2.4, 2.5)]. Insuficiência Hepática Leve: A dose recomendada de comprimidos de tofacitinibe em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) é a mesma que em pacientes com função hepática normal.Sorologia para hepatite B ou C: A segurança e a eficácia dos comprimidos de tofacitinibe não foram estudadas em pacientes com sorologia positiva para o vírus da hepatite B ou para o vírus da hepatite C.10 SUPERDOSAGEM: Não existe antídoto específico para superdosagem com comprimidos de tofacitinibe. Em caso de superdosagem, recomenda-se que o paciente seja monitorado quanto a sinais e sintomas de reações adversas. Em um estudo com pacientes com doença renal em estágio terminal (DRET) submetidos à hemodiálise, as concentrações plasmáticas de tofacitinibe diminuíram mais rapidamente durante o período de hemodiálise e a eficiência do dialisador, calculada como depuração do dialisador/fluxo sanguíneo que entra no dialisador, foi alta. No entanto, devido à significativa depuração não renal do tofacitinibe, a fração da eliminação total que ocorre por hemodiálise foi pequena e, portanto, limita o valor da hemodiálise para o tratamento da superdosagem com comprimidos de tofacitinibe.Considere entrar em contato com o Centro de Informação Toxicológica (1-800-222-1222) ou com um toxicologista para obter recomendações adicionais sobre o tratamento de overdose.11 DESCRIÇÃO Os comprimidos de tofacitinibe são formulados com o sal citrato de tofacitinibe, um inibidor de JAK. O citrato de tofacitinibe é um pó branco a quase branco com o seguinte nome químico: (3R, 4R)-4-metil-3-(metil-7H-pirrolopirimidin-4-ilamino)-ß-oxo-1-piperidinapropanonitrila, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato (1: 1). O citrato de tofacitinibe é pouco solúvel em ácido acético aquoso a 20%, ligeiramente solúvel em metanol e água, e insolúvel em diclorometano. O citrato de tofacitinibe tem um peso molecular de 504,5 Daltons (ou 312,4 Daltons como base livre de tofacitinibe) e uma fórmula molecular de C 16H 20N 6O•C 6H 😯 7. A estrutura química do citrato de tofacitinibe é: Os comprimidos de tofacitinibe são fornecidos para administração oral como:Comprimido revestido por película, de liberação imediata, redondo, biconvexo, de cor branca a quase branca, com 5 mg. Cada comprimido de tofacitinibe contém 5 mg de tofacitinibe (equivalente a 8,08 mg de citrato de tofacitinibe) e os seguintes ingredientes inativos: dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, lactose monoidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, hipromelose, dióxido de titânio, polietilenoglicol e triacetina. Comprimido revestido por película, de liberação imediata, redondo, biconvexo, de cor azul, com 10 mg. Cada comprimido de tofacitinibe contém 10 mg de tofacitinibe (equivalente a 16,16 mg de citrato de tofacitinibe) e os seguintes ingredientes inativos: dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, lactose monoidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, hipromelose, dióxido de titânio, polietilenoglicol, triacetina, corante azul FD&C nº 2 e corante azul FD&C nº 3.1.12 FARMACOLOGIA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de Ação O tofacitinibe é um inibidor da Janus quinase (JAK). As JAKs são enzimas intracelulares que transmitem sinais provenientes das interações entre citocinas ou receptores de fatores de crescimento na membrana celular, influenciando processos celulares da hematopoiese e da função das células imunes. Dentro da via de sinalização, as JAKs fosforilam e ativam os Transdutores de Sinal e Ativadores de Transcrição (STATs), que modulam a atividade intracelular, incluindo a expressão gênica. O tofacitinibe modula a via de sinalização no ponto das JAKs, prevenindo a fosforilação e a ativação dos STATs. As enzimas JAK transmitem a sinalização de citocinas através do pareamento de JAKs (por exemplo, JAK1/JAK3, JAK1/JAK2, JAK1/TyK2, JAK2/JAK2). O tofacitinibe inibiu as atividades in vitro de JAK1/JAK2, JAK1/JAK3 e Combinações JAK2/JAK2 com IC50 de 406, 56 e 1377 nM, respectivamente. No entanto,A relevância de combinações específicas de JAK para a eficácia terapêutica não é conhecida.12.2 Farmacodinâmica O tratamento com comprimidos de tofacitinibe foi associado a reduções dose-dependentes de células natural killer CD16/56+ circulantes, com reduções máximas estimadas ocorrendo aproximadamente 8 a 10 semanas após o início da terapia. Essas alterações geralmente se resolveram dentro de 2 a 6 semanas após a descontinuação do tratamento. O tratamento com comprimidos de tofacitinibe foi associado a aumentos dose-dependentes na contagem de células B. As alterações na contagem de linfócitos T circulantes e subconjuntos de linfócitos T (CD3+, CD4+ e CD8+) foram pequenas e inconsistentes. O significado clínico dessas alterações é desconhecido. Os níveis séricos totais de IgG, IgM e IgA após 6 meses de administração em pacientes com artrite reumatoide (AR) foram menores do que em pacientes que receberam placebo;

Entretanto, as alterações foram pequenas e não dependentes da dose. Após o tratamento com comprimidos de tofacitinibe em pacientes com AR, observou-se uma rápida diminuição da proteína C-reativa (PCR) sérica, que se manteve durante todo o período de administração. As alterações na PCR observadas com o tratamento com comprimidos de tofacitinibe não se revertem completamente em até 2 semanas após a descontinuação, indicando uma duração mais longa da atividade farmacodinâmica em comparação com a meia-vida farmacocinética. Alterações semelhantes em células T, células B e PCR sérica foram observadas em pacientes com artrite psoriásica (APs) ativa, embora a reversibilidade não tenha sido avaliada. As imunoglobulinas séricas totais não foram avaliadas em pacientes com APs ativa. 12.3 Farmacocinética Após a administração oral de comprimidos de tofacitinibe, as concentrações plasmáticas máximas foram atingidas em 0,5 a 1 hora,A meia-vida de eliminação foi de aproximadamente 3 horas e observou-se um aumento proporcional à dose na exposição sistêmica na faixa de dosagem terapêutica. As concentrações no estado de equilíbrio foram atingidas em 24 a 48 horas, com acúmulo insignificante após administração duas vezes ao dia. A Tabela 8 descreve os parâmetros farmacocinéticos dos comprimidos de tofacitinibe. Tabela 8: Parâmetros Farmacocinéticos dos Comprimidos de Tofacitinibe Após 用法用量m Oral Múltipla Parâmetros PK a (CV%) Comprimidos de Tofacitinibe Regime de 用法用量m 5 mg Duas Vezes ao Dia 10 mg Duas Vezes ao Dia AUC 24 (ng.h/mL) 263,4 (15) 539,6 (22) Cmax (ng/mL) 42,7 (26) 84,7 (18) Cmin (ng/mL) 1,41 (40) 3,10 (54) Tmax (horas) 1,0 (0,5 a 14,0 b) 0,8 (0,5 a 14.0 b) Abreviaturas: AUC24 = área sob o perfil de concentração em função do tempo, do tempo 0 às 24 horas;

C máx = concentração plasmática máxima; C mín = concentração plasmática mínima; T máx = tempo para atingir C máx;

CV = Coeficiente de variação.a Os valores representam a média geométrica, exceto para Tmax, para o qual é apresentada a mediana (intervalo).b Os valores após 12 horas foram obtidos após a dose noturna, que foi administrada 12 horas após a dose matinal dos comprimidos de tofacitinibe administrados duas vezes ao dia. Absorção dos comprimidos de tofacitinibe: A biodisponibilidade oral absoluta dos comprimidos de tofacitinibe é de 74%. A coadministração de comprimidos de tofacitinibe com uma refeição rica em gordura não resultou em alterações na AUC, enquanto a Cmax foi reduzida em 32%. Nos estudos clínicos, os comprimidos de tofacitinibe foram administrados independentemente das refeições [ver Posologia e Administração (2.2)]. Distribuição: Após administração intravenosa, o volume de distribuição foi de 87 L. A ligação proteica do tofacitinibe é de aproximadamente 40%. O tofacitinibe liga-se predominantemente à albumina e não parece ligar-se à glicoproteína ácida α1.O tofacitinibe distribui-se igualmente entre os glóbulos vermelhos e o plasma. Metabolismo e excreção: Os mecanismos de depuração do tofacitinibe são aproximadamente 70% metabolismo hepático e 30% excreção renal do fármaco original. O metabolismo do tofacitinibe é mediado principalmente pelo CYP3A4, com uma pequena contribuição do CYP2C19. Em um estudo com radioisótopos em humanos, mais de 65% da radioatividade circulante total foi atribuída ao tofacitinibe inalterado, com os 35% restantes atribuídos a 8 metabólitos, cada um representando menos de 8% da radioatividade total. A atividade farmacológica do tofacitinibe é atribuída à molécula original. Farmacocinética em pacientes com AR, APs, EA e RC: As análises farmacocinéticas populacionais indicaram que as características farmacocinéticas foram semelhantes entre pacientes com AR, APs, espondilite anquilosante e RC.O coeficiente de variação (%) na AUC do tofacitinibe foi geralmente semelhante entre os diferentes pacientes com doenças, variando de 22% a 34% (Tabela 9). Tabela 9: Exposição ao tofacitinibe em pacientes com AR, AP, EA e RC após administração de comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou 10 mg duas vezes ao dia. Parâmetros farmacocinéticos a Média geométrica (CV%) Comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia Comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia Artrite reumatoide Artrite psoriásica Espondilite anquilosante Colite ulcerativa Colite ulcerativa AUC 0-24, ss 504 419 381 423 807 (ng·h/mL) (22,0%) (34,1%) (25,4%) (22,6%) (24,6%) Abreviações: AUC0-24, ss = área sob a curva de concentração plasmática em função do tempo ao longo de 24 horas no estado estacionário;

CV = coeficiente de variação.a Parâmetros farmacocinéticos estimados com base na análise farmacocinética populacional. Populações específicas: A avaliação de covariáveis ​​como parte das análises farmacocinéticas populacionais em populações de pacientes adultos não indicou nenhuma alteração clinicamente relevante na exposição ao tofacitinibe, após considerar as diferenças na função renal (ou seja, depuração de creatinina) entre os pacientes, com base em idade, peso, sexo biológico e raça (Figura 1). Observou-se uma relação aproximadamente linear entre o peso corporal e o volume de distribuição, resultando em concentrações de pico (Cmax) mais altas e concentrações mínimas (Cmin) mais baixas em pacientes mais leves. No entanto, essa diferença não é considerada clinicamente relevante. A avaliação de covariáveis ​​como parte das análises farmacocinéticas populacionais em pacientes pediátricos com AIJp, ​​incluindo artrite psoriásica, identificou o peso corporal como um fator que impacta significativamente a exposição ao tofacitinibe.o que apoia a dosagem baseada no peso nessa população. Não foram identificadas diferenças clinicamente significativas na exposição ao tofacitinibe em relação à idade, sexo biológico, raça ou gravidade da artrite idiopática juvenil policística (AIJP) ou da artrite psoriásica (APs). O efeito da insuficiência renal e hepática e de outros fatores intrínsecos na farmacocinética do tofacitinibe é mostrado na Figura 1. Figura 1: Impacto de fatores intrínsecos na farmacocinética do tofacitinibe. Nota: Os valores de referência para comparação de peso, idade, sexo biológico e raça são 70 kg, 55 anos, sexo masculino e branco, respectivamente;

Os grupos de referência para os dados de insuficiência renal e hepática são pacientes com função renal e hepática normais. A função renal foi estimada utilizando a depuração de creatinina pelo método de Cockcroft-Gault e a função hepática foi estimada utilizando o método de pontuação de Child-Pugh. Em pacientes com doença renal em estágio terminal em hemodiálise, a AUC média foi aproximadamente 40% maior em comparação com os dados históricos de indivíduos saudáveis, o que é consistente com uma contribuição de aproximadamente 30% da depuração renal para a depuração total do tofacitinibe. [ver Posologia e Administração (2.3, 2.4, 2.5) e Uso em Populações Específicas (8.6)]. Estudos de Interação Medicamentosa: Potencial dos comprimidos de tofacitinibe para Influenciar a Farmacocinética de Outros Medicamentos: Estudos in vitro indicam que o tofacitinibe não inibe ou induz significativamente a atividade das principais enzimas CYP metabolizadoras de fármacos em humanos (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,e CYP3A4) em concentrações correspondentes à Cmáx no estado de equilíbrio de uma dose de 10 mg duas vezes ao dia. Esses resultados in vitro foram confirmados por um estudo de interação medicamentosa em humanos, que não demonstrou alterações na farmacocinética do midazolam, um substrato altamente sensível ao CYP3A4, quando administrado concomitantemente com comprimidos de tofacitinibe. Estudos in vitro indicam que o tofacitinibe não inibe significativamente a atividade das principais uridina 5′-difosfo-glucuronosiltransferases (UGTs) metabolizadoras de fármacos em humanos [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7] em concentrações superiores a 250 vezes a Cmáx no estado de equilíbrio de uma dose de 10 mg duas vezes ao dia. Em pacientes com AR, a depuração oral do tofacitinibe não varia com o tempo, indicando que o tofacitinibe não normaliza a atividade das enzimas CYP em pacientes com AR. Portanto,O uso concomitante com tofacitinibe não deve resultar em aumentos clinicamente relevantes no metabolismo de substratos do CYP em pacientes com AR. Dados in vitro indicam que o potencial do tofacitinibe para inibir transportadores como a glicoproteína P, transportadores aniônicos orgânicos ou catiônicos em concentrações terapêuticas é baixo. O impacto do tofacitinibe na farmacocinética de outros medicamentos concomitantes é mostrado na Figura 2. Figura 2: Impacto do Tofacitinibe na Farmacocinética de Outros Medicamentos Nota: O grupo de referência é a administração da medicação concomitante isoladamente;

OCT = Transportador de Cátions Orgânicos;

MATE = Extrusão de Múltiplos Fármacos e Compostos Tóxicos. Potencial de Outros Fármacos Influenciarem a Farmacocinética do Tofacitinibe. Como o tofacitinibe é metabolizado pelo CYP3A4, a interação com fármacos que inibem ou induzem o CYP3A4 é provável. É improvável que inibidores do CYP2C19 isoladamente ou da glicoproteína P alterem substancialmente a farmacocinética do tofacitinibe (ver Figura 3). Figura 3: Impacto de Outros Fármacos na Farmacocinética do Tofacitinibe. Nota: O grupo de referência é a administração de comprimidos de tofacitinibe isoladamente. 13 TOXICOLOGIA NÃO CLÍNICA 13.1 Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade. Em um estudo toxicológico de 39 semanas em macacos, o tofacitinibe, em níveis de exposição aproximadamente 6 vezes maiores que a dose recomendada de 5 mg duas vezes ao dia e aproximadamente 3 vezes maiores que a dose de 10 mg duas vezes ao dia (com base na AUC em doses orais de 5 mg/kg duas vezes ao dia), produziu linfomas.Neste estudo, não foram observados linfomas em níveis de exposição equivalentes a 1 vez a dose recomendada de 5 mg duas vezes ao dia e a aproximadamente 0,5 vezes a dose de 10 mg duas vezes ao dia (com base na AUC em doses orais de 1 mg/kg duas vezes ao dia). O potencial carcinogênico do tofacitinibe foi avaliado em estudos de carcinogenicidade em camundongos transgênicos rasH2 com duração de 6 meses e em estudos de carcinogenicidade em ratos com duração de 2 anos. O tofacitinibe, em níveis de exposição equivalentes a aproximadamente 34 vezes a dose recomendada de 5 mg duas vezes ao dia e a aproximadamente 17 vezes a dose de 10 mg duas vezes ao dia (com base na AUC em doses orais de 200 mg/kg/dia), não foi carcinogênico em camundongos. No estudo de carcinogenicidade oral com duração de 24 meses em ratos Sprague-Dawley, o tofacitinibe causou tumores benignos de células de Leydig, hibernomas (malignidade do tecido adiposo marrom),e timomas benignos em doses iguais ou superiores a 30 mg/kg/dia (aproximadamente 42 vezes os níveis de exposição na dose recomendada de 5 mg duas vezes ao dia e aproximadamente 21 vezes a dose de 10 mg duas vezes ao dia, com base na AUC). A relevância dos tumores benignos de células de Leydig para o risco em humanos é desconhecida. O tofacitinibe não foi mutagênico no ensaio de mutação reversa bacteriana. Apresentou clastogenicidade positiva no ensaio de aberração cromossômica in vitro com linfócitos humanos na presença de enzimas metabólicas, mas negativa na ausência dessas enzimas. O tofacitinibe apresentou resultados negativos no ensaio de micronúcleos em ratos in vivo, no ensaio CHO-HGPRT in vitro e no ensaio de síntese de DNA não programada em hepatócitos de ratos in vivo. Em ratos, o tofacitinibe, em níveis de exposição aproximadamente 17 vezes superiores à dose recomendada de 5 mg duas vezes ao dia,e aproximadamente 8,3 vezes a dose de 10 mg duas vezes ao dia (com base na AUC em doses orais de 10 mg/kg/dia) reduziu a fertilidade feminina devido ao aumento da perda pós-implantação. Não houve comprometimento da fertilidade de ratas com níveis de exposição ao tofacitinibe iguais à dose recomendada de 5 mg duas vezes ao dia e aproximadamente 0,5 vezes a dose de 10 mg duas vezes ao dia (com base na AUC em doses orais de 1 mg/kg/dia). Níveis de exposição ao tofacitinibe aproximadamente 133 vezes a dose recomendada de 5 mg duas vezes ao dia e aproximadamente 67 vezes a dose de 10 mg duas vezes ao dia (com base na AUC em doses orais de 100 mg/kg/dia) não tiveram efeito sobre a fertilidade masculina, a motilidade espermática ou a concentração de espermatozoides.14 ESTUDOS CLÍNICOS 14.1 Estudos Clínicos em Artrite Reumatoide O programa de desenvolvimento clínico de comprimidos de tofacitinibe para artrite reumatoide (AR) incluiu seis estudos controlados randomizados em adultos com AR ativa moderada a grave. Desenho do Estudo O estudo RA-I (NCT00814307) foi um estudo de monoterapia de 6 meses no qual 610 pacientes com AR ativa moderada a grave que apresentaram resposta inadequada a um DMARD (não biológico ou biológico) receberam comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia ou placebo, adicionados ao seu DMARD de base. Na visita do 3º mês, todos os pacientes randomizados para o tratamento com placebo foram trocados, de forma cega, para um segundo tratamento predeterminado com comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia. Os desfechos primários no 3º mês foram a proporção de pacientes que alcançaram uma resposta ACR20, alterações no Questionário de Avaliação de Saúde – Índice de Incapacidade (HAQ-DI),e taxas de Índice de Atividade da Doença DAS28-4(ESR) inferiores a 2,6. O estudo RA-II (NCT00856544) foi um ensaio clínico de 12 meses no qual 792 pacientes com AR ativa moderada a grave, que apresentaram resposta inadequada a um DMARD não biológico, receberam comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia ou placebo, adicionados ao tratamento de base com DMARD (excluindo tratamentos imunossupressores potentes, como azatioprina ou ciclosporina). Na visita do 3º mês, os pacientes que não responderam ao tratamento foram trocados, de forma cega, para um segundo tratamento predeterminado com comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia. Ao final do 6º mês, todos os pacientes tratados com placebo foram trocados, de forma cega, para o segundo tratamento predeterminado com comprimidos de tofacitinibe. Os desfechos primários foram a proporção de pacientes que alcançaram uma resposta ACR20 no 6º mês, as alterações no HAQ-DI no 3º mês,e taxas de DAS28-4(ESR) inferiores a 2,6 no 6º mês. O estudo RA-III (NCT00853385) foi um ensaio clínico de 12 meses com 717 pacientes com AR ativa moderada a grave que apresentaram resposta inadequada ao metotrexato (MTX). Os pacientes receberam comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg por via oral duas vezes ao dia, adalimumabe 40 mg por via subcutânea a cada duas semanas ou placebo, adicionados ao MTX de base. Os pacientes tratados com placebo foram trocados conforme o estudo RA-II. Os desfechos primários foram a proporção de pacientes que alcançaram resposta ACR20 no 6º mês, HAQ-DI no 3º mês e DAS28-4(ESR) inferior a 2,6 no 6º mês. O estudo RA-IV (NCT00847613) foi um ensaio clínico de 2 anos com análise planejada para 1 ano, no qual 797 pacientes com AR ativa moderada a grave que apresentaram resposta inadequada ao MTX receberam Comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia ou placebo adicionados ao MTX de base.Os pacientes tratados com placebo foram trocados conforme o Estudo RA-II. Os desfechos primários foram a proporção de pacientes que alcançaram uma resposta ACR20 no Mês 6, a alteração média em relação ao valor basal no escore total de Sharp modificado por van der Heijde (mTSS) no Mês 6, o HAQ-DI no Mês 3 e o DAS28-4(ESR) inferior a 2,6 no Mês 6. O Estudo RA-V (NCT00960440) foi um ensaio clínico de 6 meses no qual 399 pacientes com AR ativa moderada a grave, que apresentaram resposta inadequada a pelo menos um produto biológico bloqueador de TNF aprovado, receberam comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia ou placebo, adicionados ao MTX de base. Na visita do Mês 3, todos os pacientes randomizados para o tratamento com placebo foram trocados, de forma cega, para um segundo tratamento predeterminado com comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia. Os desfechos primários no Mês 3 foram a proporção de pacientes que alcançaram uma resposta ACR20, o HAQ-DI,e DAS28-4(ESR) inferior a 2,6. O estudo RA-VI (NCT01039688) foi um ensaio clínico de monoterapia com duração de 2 anos, com análise planejada para 1 ano, no qual 952 pacientes sem tratamento prévio com MTX e com AR ativa moderada a grave receberam comprimidos de tofacitinibe 5 ou 10 mg duas vezes ao dia ou MTX com dose titulada ao longo de 8 semanas até 20 mg semanalmente. Os desfechos primários foram a alteração média em relação ao valor basal no Escore Total de Sharp modificado por van der Heijde (mTSS) no 6º mês e a proporção de pacientes que alcançaram uma resposta ACR70 no 6º mês. Embora outras dosagens tenham sido estudadas, a dosagem recomendada de comprimidos de tofacitinibe é de 5 mg duas vezes ao dia. A dosagem de 10 mg de tofacitinibe duas vezes ao dia não é recomendada para o tratamento de AR [ver Posologia e Administração (2.3)]. Resposta Clínica: As porcentagens de pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe que alcançaram respostas ACR20, ACR50 e ACR70 nos estudos Os grupos RA-I, IV e V são apresentados na Tabela 10.Resultados semelhantes foram observados nos Estudos RA-II e III. Nos estudos RA-I a V, os pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia apresentaram taxas de resposta ACR20, ACR50 e ACR70 mais elevadas em comparação com os pacientes tratados com placebo, com ou sem tratamento concomitante com DMARD, no 3º e 6º mês. Taxas de resposta ACR20 mais elevadas foram observadas em até 2 semanas em comparação com o placebo. Nos estudos de 12 meses, as taxas de resposta ACR em pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe foram consistentes aos 6 e 12 meses. Tabela 10: Proporção de adultos com AR ativa moderada a grave com resposta ACR nos meses 3 e 6 nos estudos RA-I, IV,e V Monoterapia em pacientes com resposta inadequada a DMARDs não biológicos ou biológicos c Pacientes com resposta inadequada a MTX d Pacientes com resposta inadequada a bloqueadores de TNF e Estudo RA-I Estudo RA-IV Estudo RA-V N aPlacebo + DMARD de base122 Comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia + DMARD de base243 Placebo + MTX160 Comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia + MTX321 Placebo + MTX132 Comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia + MTX133 ACR20 Mês 3 Mês 6 26% NA b 59% 69% 27% 25% 55% 50% 24% NA 41% 51% ACR50 Mês 3 Mês 6 12% NA 31% 42% 8% 9% 29% 32% 8% NA 26% 37% ACR70 Mês 3 Mês 6 6% NA 15% 22% 3% 1% 11% 14% 2% NA 14% 16% a N é o número de pacientes randomizados e tratados. b NA (não aplicável), pois os dados para o tratamento com placebo não estão disponíveis além de 3 meses nos Estudos RA-I e RA-V devido ao avanço do placebo.c Resposta inadequada a pelo menos um DMARD (biológico ou não biológico) devido à falta de eficácia ou toxicidade. d Resposta inadequada ao MTX, definida como a presença de atividade residual da doença suficiente para atender aos critérios de inclusão. e Resposta inadequada a pelo menos um bloqueador de TNF devido à falta de eficácia e/ou intolerância. No Estudo RA-IV, uma proporção maior de pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia mais MTX atingiu um baixo nível de atividade da doença, medido por um DAS28-4(ESR) inferior a 2,6 em 6 meses, em comparação com aqueles tratados apenas com MTX (Tabela 11). Tabela 11:Proporção e número de adultos com AR ativa moderada a grave com DAS28-4(ESR) inferior a 2,6 e número de articulações ativas residuais no 6º mês no estudo RA-IV. Estudo RA-IV: DAS28-4(ESR) inferior a 2,6; Placebo + MTX 160; Comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia + MTX 321. Proporção de respondedores no 6º mês (n): 1% (2); 6% (19). Dos respondedores, proporção com 0 articulações ativas (n): 50% (1); 42% (8). Dos respondedores, proporção com 1 articulação ativa (n): 0; 5% (1). Dos respondedores, proporção com 2 articulações ativas (n): 0; 32% (6). Dos respondedores, proporção com 3 ou mais articulações ativas (n): 50% (1); 21% (4). Os resultados dos componentes dos critérios de resposta ACR para o estudo RA-IV são: conforme mostrado na Tabela 12. Resultados semelhantes foram observados para os comprimidos de tofacitinibe nos Estudos RA-I, II, III, V e VI. Tabela 12:Componentes da resposta ACR em adultos com AR ativa moderada a grave no início do estudo e no 3º mês no estudo RA-IV Estudo RA-IV Placebo + MTX N=160 Comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia + MTX N=321 Componente (média) a Início do estudo Mês 3 a Início do estudo Mês 3 a Número de articulações dolorosas (0-68) 23 (13) 18 (14) 24 (14) 13 (14) Número de articulações inchadas (0-66) 14 (9) 10 (9) 14 (8) 6 (8) Dor b 55 (24) 47 (24) 58 (23) 34 (23) Avaliação global do paciente b 54 (23) 47 (24) 58 (24) 35 (23) Índice de incapacidade (HAQ-DI) c 1,32 (0,67) 1,19 (0,68) 1,41 (0,68) 0,99 (0,65) Avaliação global do médico b 56 (18) 43 (22) 59 (16) 30 (19) PCR (mg/L) 13,7 (14,9) 14,6 (18,7) 15,3 (19,0) 7,1 (19,1) a Os dados apresentados são a média (Desvio Padrão) no Mês 3.b Escala visual analógica: 0 = melhor, 100 = pior.c Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde: 0 = melhor, 3 = pior;

20 perguntas;

categorias: vestir-se e arrumar-se, levantar-se, alimentar-se, caminhar, higiene, alcançar, agarrar e atividades. A porcentagem de respondedores ACR20 por visita para o Estudo RA-IV é mostrada na Figura 4. Respostas semelhantes foram observadas para os comprimidos de tofacitinibe nos Estudos RA-I, II, III, V e VI. Figura 4: Porcentagem de respondedores ACR20 por visita até o 6º mês no Estudo RA-IV. Resposta radiográfica: Dois estudos foram conduzidos para avaliar o efeito dos comprimidos de tofacitinibe sobre o dano estrutural articular. Nos Estudos RA-IV e RA-VI, a progressão do dano estrutural articular foi avaliada radiograficamente e expressa como alteração em relação ao valor basal no mTSS e seus componentes, o escore de erosão e o escore de estreitamento do espaço articular, nos meses 6 e 12. A proporção de pacientes sem progressão radiográfica (alteração no mTSS menor ou igual a 0) também foi avaliada. No Estudo RA-IV,Os comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia reduziram a progressão média do dano estrutural (sem significância estatística), conforme mostrado na Tabela 13. As análises dos escores de erosão e estreitamento do espaço articular foram consistentes com os resultados gerais. No grupo placebo mais MTX, 74% dos pacientes não apresentaram progressão radiográfica no 6º mês, em comparação com 84% dos pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe mais MTX 5 mg duas vezes ao dia. No Estudo RA-VI, a monoterapia com comprimidos de tofacitinibe inibiu a progressão do dano estrutural em comparação com o MTX nos meses 6 e 12, conforme mostrado na Tabela 13. As análises dos escores de erosão e estreitamento do espaço articular foram consistentes com os resultados gerais. No grupo MTX, 55% dos pacientes não apresentaram progressão radiográfica no 6º mês, em comparação com 73% dos pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia. Tabela 13:Alterações radiográficas em adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave aos 6 e 12 meses nos estudos RA-IV e VI. Estudo RA-IV Placebo N=139 Média (DP) a Comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia N=277 Média (DP) a Comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia Diferença média em relação ao placebo b(IC) mTSSc Basal Mês 6 33 (42) 0,5 (2,0) 31 (48) 0,1 (1,7) – -0,3 (-0,7, 0,0) Estudo RA-VI MTX N=166 Média (DP) a Comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia N=346 Média (DP) a Comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia Diferença média em relação ao MTX b(IC) mTSSc Basal Mês 6 Mês 12 17 (29) 0,8 (2,7) 1,3 (3,7) 20 (40) 0,2 (2,3) 0,4 (3,0) – -0,7 (-1,0, -0,3) -0,9 (-1,4, -0,4) aSD = Desvio Padrão bDiferença entre as médias dos mínimos quadrados dos comprimidos de tofacitinib menos placebo ou MTX (IC 95% = intervalo de confiança de 95%) cOs dados do mês 6 e do mês 12 são a mudança média em relação ao valor basal.Resposta da Função Física: A melhora na função física foi medida pelo HAQ-DI. Os pacientes que receberam comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia demonstraram maior melhora na função física em relação ao valor basal, comparados aos pacientes que receberam placebo no 3º mês. A diferença média (IC 95%) em relação ao placebo na melhora do HAQ-DI em relação ao valor basal no 3º mês no Estudo RA-III foi de -0,22 (-0,35, -0,10) nos pacientes que receberam comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia. Resultados semelhantes foram obtidos nos Estudos RA-I, II, IV e V. Nos estudos de 12 meses, os resultados do HAQ-DI em pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe foram consistentes aos 6 e 12 meses. Outros Desfechos Relacionados à Saúde: O estado geral de saúde foi avaliado pelo questionário de saúde Short Form (SF-36). Nos Estudos RA-I, IV e V,Os pacientes que receberam comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia demonstraram maior melhora em relação ao valor basal comparado ao placebo nos escores do componente físico (PCS), do componente mental (MCS) e em todos os 8 domínios do SF-36 no Mês 3.14.2 Estudos Clínicos em Artrite Psoriásica O programa de desenvolvimento clínico de artrite psoriásica (APs) com comprimidos de tofacitinibe incluiu 2 estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo em 816 adultos com APs ativa (Estudos APs-I e APs-II). Desenho e População dos Estudos Todos os pacientes apresentavam APs ativa por pelo menos 6 meses, com base nos Critérios de Classificação para Artrite Psoriásica (CASPAR), pelo menos 3 articulações dolorosas/sensíveis e pelo menos 3 articulações inchadas, além de psoríase em placas ativa. Os pacientes randomizados e tratados nos 2 estudos clínicos representavam diferentes subtipos de APs na triagem, incluindo 0,05) (Tabelas 14 e 15).Tabela 14: Proporção de adultos com artrite psoriásica ativa com resposta ACR no 3º mês no estudo PsA-I* [respondedores inadequados a DMARDs não biológicos (sem tratamento prévio com bloqueadores de TNF)]** Grupo de tratamento Placebo Comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia + DMARD não biológico de base Na 105 107 Taxa de resposta Diferença na taxa de resposta (%) IC 95% em relação ao placebo 3º mês ACR20 ACR50 ACR70 33% 10% 5% 50% 28% 17% 17,1 (4,1; 30,2) 18,5 (8,3; 28,7) 12,1 (3,9; 20,2) Pacientes com dados faltantes foram tratados como não respondedores.* Os pacientes receberam um DMARD não biológico concomitante.** Os comprimidos de tofacitinibe não são aprovados para uso em pacientes sem tratamento prévio com bloqueadores de TNF [ver Indicações e Uso]. (1.2)].a N é o número de pacientes randomizados e tratados.Tabela 15:Proporção de adultos com artrite psoriásica ativa com resposta ACR no 3º mês no estudo PsA-II* (respondedores inadequados a bloqueadores de TNF) Grupo de tratamento Placebo Comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia Na 131 131 Taxa de resposta Diferença na taxa de resposta (%) IC 95% em relação ao placebo 3º mês ACR20 ACR50 ACR70 24% 15% 10% 50% 30% 17% 26,0 (14,7; 37,2) 15,3 (5,4; 25,2) 6,9 (-1,3; 15,1) Pacientes com dados faltantes foram tratados como não respondedores.* Pacientes receberam um DMARD não biológico concomitante.a N é o número de pacientes randomizados e tratados. As melhorias em relação ao valor basal nos componentes dos critérios de resposta ACR para ambos os estudos são mostradas na Tabela 16. Tabela 16: Componentes da resposta ACR em adultos com artrite psoriásica ativa no valor basal e 3º mês nos estudos de pacientes com resposta inadequada a DMARDs não biológicos para PsA-I e PsA-II (sem tratamento prévio com bloqueadores de TNF) Estudo de pacientes com resposta inadequada a bloqueadores de TNF para PsA-I*,** Estudo PsA-II* Grupo de Tratamento Placebo Comprimidos de Tofacitinibe 5 mg Duas Vezes ao Dia Placebo Comprimidos de Tofacitinibe 5 mg Duas Vezes ao Dia N no Basal 105 107 131 131 Componente ACRa Número de articulações sensíveis/dolorosas (0-68) Basal Mês 3 20,6 14,6 20,5 12,2 19,8 15,1 20,5 11,5 Número de articulações inchadas (0-66) Basal Mês 3 11,5 7,1 12,9 6,3 10,5 7,7 12,1 4,8 Avaliação da dor da artrite pelo pacienteb Basal Mês 3 53,2 44,7 55,7 34,7 54,9 48,0 56,4 36,1 Avaliação global da artrite pelo pacienteb Basal Mês 3 53,9 44,4 54,7 35,5 55,8 49,2 57,4 36,9 HAQ-DIc Basal Mês 3 1,11 0,95 1,16 0,81 1,25 1,09 1,26 0,88 Avaliação Global da Artrite pelo Médico Basal Mês 3 53,8 35,4 54,6 29,5 53,7 36,4 53,5 27,0 PCR (mg/L) Basal Mês 3 10,4 8,6 10,5 4,0 12,1 11,4 13,8 7,7 * Os pacientes receberam um DMARD não biológico concomitante.** Os comprimidos de tofacitinibe não são aprovados para uso em pacientes que nunca utilizaram bloqueadores de TNF [ver Indicações e Uso (1.2)].a Os dados apresentados são o valor médio no início do estudo e no Mês 3.b Escala visual analógica (EVA): 0 = melhor, 100 = pior.c HAQ-DI = Questionário de Avaliação de Saúde – Índice de Incapacidade: 0 = melhor, 3 = pior;

20 perguntas; categorias: vestir-se e arrumar-se, levantar-se, alimentar-se, caminhar, higiene, alcançar, agarrar e atividades. A porcentagem de respondedores ACR20 por visita para o Estudo PsA-I é mostrada na Figura 5. Respostas semelhantes foram observadas no Estudo PsA-II. Em ambos os estudos, a melhora na resposta ACR20 aos comprimidos de tofacitinibe foi observada na primeira visita após o início do estudo (Semana 2). Figura 5: Porcentagem de respondedores ACR20 por visita até o Mês 3 no Estudo PsA-I*, ** BID = duas vezes ao dia;

SE = erro padrão. Pacientes com dados faltantes foram tratados como não respondedores.* Os participantes receberam um DMARD não biológico concomitante.** Os comprimidos de tofacitinibe não são aprovados para uso em pacientes sem tratamento prévio com bloqueadores de TNF [ver Indicações e Uso (1.2)]. Em pacientes com artrite psoriásica ativa, observou-se evidência de benefício na entesite e dactilite com o tratamento com comprimidos de tofacitinibe. Melhora da função física: A melhora na função física foi medida pelo HAQ-DI. Os pacientes que receberam comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia demonstraram melhora significativamente maior (p ≤ 0,05) em relação ao valor basal na função física em comparação com o placebo no 3º mês (Tabela 17). Tabela 17:Alteração em relação ao valor basal no HAQ-DI em adultos com artrite psoriásica ativa no 3º mês Estudos PsA-I e PsA-II Média dos mínimos quadrados Alteração em relação ao valor basal no HAQ-DI no 3º mês Pacientes com resposta inadequada a DMARDs não biológicosb (sem tratamento prévio com bloqueadores de TNF) Pacientes com resposta inadequada a bloqueadores de TNFc Estudo PsA-I*, ** Estudo PsA-II* Grupo de tratamento Placebo Comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia Placebo Comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia N a 104 107 131 129 MQM Alteração em relação ao valor basal -0,18 -0,35 -0,14 -0,39 Diferença em relação ao placebo (IC 95%) – -0,17 (-0,29, -0,05) – -0,25 (-0,38, -0,13) * Os pacientes receberam um DMARD não biológico concomitante. ** Os comprimidos de tofacitinibe não são aprovado para uso em pacientes sem tratamento prévio com bloqueadores de TNF [ver Indicações e Uso (1.2)].a N é o número total de pacientes na análise estatística.b Resposta inadequada a pelo menos um DMARD não biológico devido à falta de eficácia e/ou intolerância.c Resposta inadequada a pelo menos um bloqueador de TNF devido à falta de eficácia e/ou intolerância. No Estudo PsA-I, a taxa de resposta do HAQ-DI (resposta definida como melhora em relação ao valor basal ≥0,35) no 3º mês foi de 53% nos pacientes que receberam comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e de 31% nos pacientes que receberam placebo. Respostas semelhantes foram observadas no Estudo PsA-II. Outros desfechos relacionados à saúde: O estado geral de saúde foi avaliado pelo questionário de saúde Short Form (SF-36). Nos Estudos PsA-I e PsA-II, os pacientes que receberam comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia apresentaram maior melhora em relação ao valor basal no escore do Componente Físico (PCS) em comparação com o placebo, mas não no escore do Componente Mental (MCS) no 3º mês. Os pacientes que receberam comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia relataram melhora consistentemente maior em relação ao placebo nos domínios de Função Física, Dor Corporal, Vitalidade,e Funcionamento Social, mas não em Desempenho Físico, Saúde Geral, Desempenho Emocional ou Saúde Mental. Resposta Radiográfica O efeito do tratamento na inibição da progressão radiográfica na APs não pôde ser estabelecido a partir dos resultados do Estudo AP-I. 14.3 Estudos Clínicos em Espondilite Anquilosante O programa de desenvolvimento clínico de comprimidos de tofacitinibe para espondilite anquilosante (EA) incluiu um estudo controlado por placebo (Estudo AS-I) em adultos com EA ativa. Os pacientes apresentavam doença ativa, definida pelo Índice de Atividade da Doença de Espondilite Anquilosante de Bath (BASDAI) e pela pontuação de dor lombar (questão 2 do BASDAI) igual ou superior a 4, apesar do uso de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), corticosteroides ou drogas antirreumáticas modificadoras da doença (DMARDs). Desenho do Estudo O Estudo AS-I foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo,Estudo clínico de 48 semanas com 269 pacientes adultos que apresentaram resposta inadequada (resposta clínica inadequada ou intolerância) a pelo menos 2 AINEs. Embora o Estudo AS-I tenha incluído alguns pacientes que nunca haviam utilizado bloqueadores de TNF, os comprimidos de tofacitinibe não são aprovados para uso em pacientes que nunca utilizaram bloqueadores de TNF [ver Indicações e Uso (1.3)]. Os pacientes foram randomizados e tratados com comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou placebo durante 16 semanas de tratamento duplo-cego e, em seguida, todos receberam tratamento com comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia por mais 32 semanas. O objetivo primário foi avaliar a proporção de pacientes que alcançaram uma resposta ASAS20 na Semana 16. Aproximadamente 7% e 21% dos pacientes utilizaram metotrexato ou sulfassalazina concomitantemente, respectivamente, desde o início do estudo até a Semana 16. Vinte e dois por cento dos pacientes apresentaram resposta inadequada a 1 ou 2 bloqueadores de TNF.Resposta Clínica: Os pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia apresentaram melhorias maiores nas respostas ASAS20 e ASAS40 em comparação com os pacientes tratados com placebo na Semana 16 (Tabela 18). Resultados consistentes foram observados no subgrupo de pacientes que apresentaram resposta inadequada aos bloqueadores de TNF, tanto para o ASAS20 (desfecho primário) quanto para o ASAS40 (desfecho secundário) na Semana 16 (Tabela 18). Tabela 18: Respostas ASAS20 e ASAS40 em Adultos com EA Ativa na Semana 16 no Estudo AS-I Placebo Comprimidos de Tofacitinibe 5 mg Duas Vezes ao Dia Diferença em relação ao Placebo (IC 95%) Todos os pacientes (N) N=136 N=133 Resposta ASAS20*, % 29 56 27 (16,38)** Resposta ASAS40*, % 13 41 28 (18,38)** Pacientes com resposta inadequada a bloqueadores de TNF (N) N=30 N=29 Resposta ASAS20, % 17 41 25 (2,47) Resposta ASAS40, % 7 28 21 (2,39) * controlado por erro tipo I.** valor-p 16 COMO FORNECIDO/ARMAZENAMENTO E MANUSEIO Informações sobre o fornecimento de comprimidos de tofacitinibe As informações sobre o fornecimento de comprimidos de tofacitinibe são mostradas na Tabela 23. Armazenamento e manuseio de comprimidos de tofacitinibe Armazene os comprimidos de tofacitinibe entre 20°C e 25°C (68°F e 77°F). [Consulte a Temperatura Ambiente Controlada da USP]. Não reembale.17 INFORMAÇÕES PARA ORIENTAÇÃO DO PACIENTE Oriente os pacientes a lerem a bula aprovada pela FDA (Guia de Medicação). Infecções graves Informe os pacientes que os comprimidos de tofacitinibe podem diminuir a capacidade do sistema imunológico de combater infecções. Oriente os pacientes a não iniciarem o tratamento com comprimidos de tofacitinibe se tiverem uma infecção ativa. Instrua os pacientes a contatarem seu profissional de saúde imediatamente durante o tratamento se surgirem sintomas sugestivos de infecção para garantir uma avaliação rápida e o tratamento adequado [consulte Advertências e Precauções (5.1)].Informe os pacientes que o risco de herpes zoster, alguns casos dos quais podem ser graves, aumenta em pacientes tratados com comprimidos de tofacitinibe [veja Advertências e Precauções (5.1)]. Neoplasias e Distúrbios Linfoproliferativos Informe os pacientes que os comprimidos de tofacitinibe podem aumentar o risco de certos tipos de câncer e que linfoma e outros tipos de câncer foram observados em pacientes que tomam comprimidos de tofacitinibe. Instrua os pacientes a informar seu médico caso já tenham tido algum tipo de câncer [veja Advertências e Precauções (5.3)]. Eventos Cardiovasculares Adversos Graves Informe os pacientes que os comprimidos de tofacitinibe podem aumentar o risco de eventos cardiovasculares adversos graves (ECAG), definidos como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte cardiovascular. Instrua todos os pacientes, especialmente fumantes atuais ou ex-fumantes ou pacientes com outros fatores de risco cardiovascular,Fique atento ao desenvolvimento de sinais e sintomas de eventos cardiovasculares [veja Advertências e Precauções (5.4)]. Trombose: Aconselhe os pacientes a interromper o uso dos comprimidos de tofacitinibe e a contatar imediatamente seu médico caso apresentem quaisquer sintomas de trombose (falta de ar repentina, dor no peito que piora com a respiração, inchaço na perna ou no braço, dor ou sensibilidade na perna, pele vermelha ou descolorida na perna ou no braço afetado) [veja Advertências e Precauções (5.5)]. Hipersensibilidade: Aconselhe os pacientes a interromper o uso dos comprimidos de tofacitinibe e a contatar imediatamente seu médico caso apresentem quaisquer sintomas de reações alérgicas durante o tratamento com tofacitinibe [veja Advertências e Precauções (5.7)]. Informações importantes sobre alterações laboratoriais: Informe os pacientes que os comprimidos de tofacitinibe podem afetar os resultados de certos exames laboratoriais,e que exames de sangue são necessários antes e durante o tratamento com comprimidos de tofacitinibe [ver Advertências e Precauções (5.8)]. Gravidez: Informe as gestantes e mulheres com potencial reprodutivo sobre o risco potencial para o feto. Oriente as mulheres a informarem seu médico sobre uma gravidez confirmada ou suspeita [ver Uso em Populações Específicas (8.1)]. Lactação: Oriente as mulheres a não amamentarem durante o tratamento com comprimidos de tofacitinibe e por pelo menos 18 horas após a última dose [ver Uso em Populações Específicas (8.2)]. Infertilidade: Informe as mulheres com potencial reprodutivo que os comprimidos de tofacitinibe podem prejudicar a fertilidade [ver Uso em Populações Específicas (8.3), Toxicologia Não Clínica (13.1)]. Não se sabe se esse efeito é reversível. A bula deste produto pode ter sido atualizada. Para obter informações completas e atualizadas sobre a prescrição, visite www.novadozpharma.com.Xeljanz XR é uma marca registrada da Pfizer, Inc. Xeljanz Solução Oral é uma marca registrada da Pfizer, Inc. Todas as marcas registradas são propriedade de seus respectivos proprietários. Fabricado por: MSN Pharmaceuticals Inc. Piscataway, NJ 08854-3714 Fabricado para: AvKARE Pulaski, TN 38478 Emitido em: 06/2026 GUIA DE MEDICAÇÃO Comprimidos de tofacitinibe (tofacitinibe), para uso oral Qual é a informação mais importante que devo saber sobre os comprimidos de tofacitinibe?

Os comprimidos de tofacitinibe podem causar efeitos colaterais graves, incluindo: 1. Infecções graves. Os comprimidos de tofacitinibe são um medicamento que afeta o sistema imunológico. Os comprimidos de tofacitinibe podem diminuir a capacidade do seu sistema imunológico de combater infecções. Algumas pessoas podem desenvolver infecções graves enquanto tomam comprimidos de tofacitinibe, incluindo tuberculose (TB) e infecções causadas por bactérias, fungos ou vírus que podem se espalhar por todo o corpo. Algumas pessoas morreram devido a essas infecções. Seu médico deve realizar um teste de TB antes de iniciar o tratamento com comprimidos de tofacitinibe e durante o tratamento. Seu médico deve monitorá-lo atentamente quanto a sinais e sintomas de infecção por TB durante o tratamento com comprimidos de tofacitinibe. Você não deve começar a tomar comprimidos de tofacitinibe se tiver qualquer tipo de infecção, a menos que seu médico diga que está tudo bem.Você pode ter um risco maior de desenvolver herpes zoster. Pessoas com colite ulcerativa que tomam a dose mais alta de comprimidos de tofacitinibe (10 mg duas vezes ao dia) têm um risco maior de infecções graves e herpes zoster. Antes de começar a tomar comprimidos de tofacitinibe, informe seu médico se você: acha que tem uma infecção ou apresenta sintomas de infecção, como: febre, suor ou calafrios; dores musculares; tosse; falta de ar; sangue no catarro; perda de peso; pele quente, vermelha ou dolorida ou feridas no corpo; diarreia ou dor de estômago; ardência ao urinar ou urinar com mais frequência do que o normal; cansaço extremo; está em tratamento para uma infecção; tem muitas infecções ou infecções recorrentes; tem diabetes, doença pulmonar crônica, HIV ou sistema imunológico enfraquecido. Pessoas com essas condições têm maior probabilidade de contrair infecções; tem tuberculose.ou ter estado em contato próximo com alguém com tuberculose. Morar ou ter morado, ou ter viajado para certas partes do país (como os vales dos rios Ohio e Mississippi e o Sudoeste) onde há maior probabilidade de contrair certos tipos de infecções fúngicas (histoplasmose, coccidioidomicose ou blastomicose). Essas infecções podem ocorrer ou se agravar se você tomar comprimidos de tofacitinibe. Pergunte ao seu médico se você não sabe se morou em uma área onde essas infecções são comuns. Ter ou ter tido hepatite B ou C. Após começar a tomar comprimidos de tofacitinibe, ligue para o seu médico imediatamente se tiver algum sintoma de infecção. Os comprimidos de tofacitinibe podem aumentar a probabilidade de você contrair infecções ou piorar qualquer infecção que você já tenha.Aumento do risco de morte em pessoas com 50 anos de idade ou mais que apresentem pelo menos um fator de risco para doença cardíaca (cardiovascular) e que estejam tomando comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia. 3. Câncer e problemas no sistema imunológico. Os comprimidos de tofacitinibe podem aumentar o risco de certos tipos de câncer, alterando o funcionamento do sistema imunológico. Linfoma e outros tipos de câncer, incluindo câncer de pele, podem ocorrer em pessoas que tomam comprimidos de tofacitinibe. Pessoas que tomam comprimidos de tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou comprimidos de tofacitinibe 10 mg duas vezes ao dia têm um risco maior de certos tipos de câncer, incluindo linfoma e câncer de pulmão, especialmente se forem fumantes atuais ou ex-fumantes. Pessoas com colite ulcerativa que tomam a dose mais alta de comprimidos de tofacitinibe (10 mg duas vezes ao dia) têm um risco maior de câncer de pele. Informe seu médico se você já teve algum tipo de câncer. 4.Aumento do risco de eventos cardiovasculares graves, como ataque cardíaco, acidente vascular cerebral (AVC) ou morte, em pessoas com 50 anos de idade ou mais que apresentem pelo menos um fator de risco para doença cardíaca (cardiovascular) e estejam tomando comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia, especialmente se forem fumantes atuais ou ex-fumantes. Procure ajuda médica de emergência imediatamente se apresentar algum sintoma de ataque cardíaco ou AVC enquanto estiver tomando comprimidos de tofacitinibe, incluindo: desconforto no centro do peito que dura mais de alguns minutos ou que desaparece e retorna; aperto, dor, pressão ou peso intensos no peito, garganta, pescoço ou mandíbula; dor ou desconforto nos braços, costas, pescoço, mandíbula ou estômago; falta de ar com ou sem desconforto no peito; suor frio; náuseas ou vômitos; sensação de tontura; fraqueza em uma parte ou em um lado do corpo; fala arrastada. 5. Coágulos sanguíneos nos pulmões.Veias das pernas ou braços e artérias. Coágulos sanguíneos nos pulmões (embolia pulmonar, EP), veias das pernas (trombose venosa profunda, TVP) e artérias (trombose arterial) ocorreram com mais frequência em pessoas com 50 anos de idade ou mais e com pelo menos 1 fator de risco para doença cardíaca (cardiovascular) que tomam comprimidos de tofacitinibe 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia. Coágulos sanguíneos nos pulmões também ocorreram em pessoas com colite ulcerativa. Algumas pessoas morreram devido a esses coágulos sanguíneos. Pare de tomar os comprimidos de tofacitinibe e informe seu médico imediatamente se desenvolver sinais e sintomas de um coágulo sanguíneo, como falta de ar repentina ou dificuldade para respirar, dor no peito, inchaço da perna ou braço, dor ou sensibilidade na perna ou vermelhidão ou descoloração na perna ou braço. 6. Lacerações (perfuração) no estômago ou intestinos.Informe seu médico se você já teve diverticulite (inflamação em partes do intestino grosso) ou úlceras no estômago ou intestinos. Algumas pessoas que tomam comprimidos de tofacitinibe podem apresentar lacerações no estômago ou intestinos. Isso ocorre com mais frequência em pessoas que também tomam anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), corticosteroides ou metotrexato. Informe seu médico imediatamente se você tiver febre e dor abdominal persistente, além de alterações nos hábitos intestinais. 7. Reações alérgicas. Sintomas como inchaço dos lábios, língua ou garganta, ou urticária (manchas vermelhas e elevadas na pele, que geralmente causam muita coceira), que podem indicar uma reação alérgica, foram observados em pessoas que tomam comprimidos de tofacitinibe. Algumas dessas reações foram graves. Se algum desses sintomas ocorrer enquanto você estiver tomando comprimidos de tofacitinibe,Pare de tomar os comprimidos de tofacitinibe e ligue imediatamente para o seu médico. 8. Alterações em certos resultados de exames laboratoriais. Seu médico deve solicitar exames de sangue antes de você começar a tomar os comprimidos de tofacitinibe e durante o tratamento para verificar os seguintes efeitos colaterais: alterações na contagem de linfócitos. Os linfócitos são glóbulos brancos que ajudam o corpo a combater infecções. Baixa contagem de neutrófilos. Os neutrófilos são glóbulos brancos que ajudam o corpo a combater infecções. Baixa contagem de glóbulos vermelhos. Isso pode significar que você tem anemia, o que pode causar fraqueza e cansaço. Seu médico deve verificar rotineiramente certos testes de função hepática. Você não deve tomar os comprimidos de tofacitinibe se sua contagem de linfócitos, neutrófilos ou glóbulos vermelhos estiver muito baixa ou se seus testes de função hepática estiverem muito altos.Seu médico poderá interromper o tratamento com comprimidos de tofacitinibe por um período de tempo, se necessário, devido a alterações nos resultados dos exames de sangue. Você também poderá apresentar alterações em outros exames laboratoriais, como os níveis de colesterol no sangue. Seu médico deverá solicitar exames de sangue para verificar seus níveis de colesterol de 4 a 8 semanas após o início do tratamento com comprimidos de tofacitinibe e, posteriormente, sempre que necessário. Níveis normais de colesterol são importantes para a saúde do coração. Consulte “Quais são os possíveis efeitos colaterais dos comprimidos de tofacitinibe?”.

Para obter mais informações sobre efeitos colaterais. O que são comprimidos de tofacitinibe?

Os comprimidos de tofacitinibe são um medicamento de prescrição chamado inibidor da Janus quinase (JAK). Os comprimidos de tofacitinibe são usados ​​para tratar adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave quando um ou mais medicamentos chamados bloqueadores do fator de necrose tumoral (TNF) foram usados ​​e não funcionaram bem ou não foram tolerados. Os comprimidos de tofacitinibe são usados ​​para tratar adultos e crianças com 2 anos de idade ou mais com artrite psoriásica ativa quando um ou mais medicamentos bloqueadores do TNF foram usados ​​e não funcionaram bem ou não foram tolerados. Os comprimidos de tofacitinibe são usados ​​para tratar adultos com espondilite anquilosante ativa quando um ou mais medicamentos bloqueadores do TNF foram usados ​​e não funcionaram bem ou não foram tolerados. Os comprimidos de tofacitinibe são usados ​​para tratar adultos com colite ulcerativa ativa moderada a grave quando um ou mais medicamentos bloqueadores do TNF foram usados.e não funcionaram bem ou não foram tolerados. Os comprimidos de tofacitinibe são usados ​​para tratar crianças com 2 anos de idade ou mais com artrite juvenil poliarticular ativa, quando um ou mais medicamentos bloqueadores de TNF foram usados ​​e não funcionaram bem ou não foram tolerados. Não se sabe se os comprimidos de tofacitinibe são seguros e eficazes em pessoas com hepatite B ou C. Os comprimidos de tofacitinibe não são recomendados para pessoas com problemas hepáticos graves. Não se sabe se os comprimidos de tofacitinibe são seguros e eficazes em crianças para o tratamento de outras condições além da artrite juvenil poliarticular ativa e da artrite psoriásica. O que devo informar ao meu médico antes de tomar os comprimidos de tofacitinibe?

Antes de tomar os comprimidos de tofacitinibe, informe seu médico sobre todas as suas condições de saúde, incluindo se você tem alguma infecção. Veja “Qual é a informação mais importante que devo saber sobre os comprimidos de tofacitinibe?”

“São ou foram fumantes. Tiveram algum tipo de câncer. Tiveram um ataque cardíaco, outros problemas cardíacos ou derrame. Tiveram coágulos sanguíneos nas veias das pernas, braços ou pulmões, ou coágulos nas artérias no passado. Têm problemas no fígado. Têm problemas nos rins. Têm dor abdominal ou foram diagnosticados com diverticulite ou úlceras no estômago ou intestinos. Tiveram uma reação ao tofacitinibe ou a qualquer um dos ingredientes dos comprimidos de tofacitinibe. Receberam recentemente ou estão programados para receber uma vacina. Pessoas que tomam comprimidos de tofacitinibe não devem receber vacinas com vírus vivos atenuados. Pessoas que tomam comprimidos de tofacitinibe podem receber vacinas com vírus inativados. Planejam engravidar ou estão grávidas. Os comprimidos de tofacitinibe podem afetar a capacidade das mulheres de engravidar. Não se sabe se isso mudará após a interrupção dos comprimidos de tofacitinibe. Não se sabe se os comprimidos de tofacitinibe prejudicarão o feto.”Você planeja amamentar ou está amamentando. Você e seu médico devem decidir se você tomará os comprimidos de tofacitinibe ou amamentará. Você não deve fazer os dois. Após interromper o tratamento com os comprimidos de tofacitinibe, não inicie a amamentação novamente até: 18 horas após a última dose dos comprimidos de tofacitinibe. Informe seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo medicamentos com e sem receita médica, vitaminas e suplementos fitoterápicos. Os comprimidos de tofacitinibe e outros medicamentos podem interagir, causando efeitos colaterais. Informe seu médico, especialmente, se você toma: qualquer outro medicamento para tratar sua artrite reumatoide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante, colite ulcerativa ou artrite juvenil poliarticular. Você não deve tomar tocilizumabe (Actemra), etanercepte (Enbrel), adalimumabe (Humira), infliximabe (Remicade), rituximabe (Rituxan),Não tome tofacitinibe com abatacepte (Orencia), anacinra (Kineret), certolizumabe (Cimzia), golimumabe (Simponi), ustequinumabe (Stelara), secukinumabe (Cosentyx), vedolizumabe (Entyvio), ixequizumabe (Taltz), azatioprina, ciclosporina ou outros medicamentos imunossupressores enquanto estiver tomando comprimidos de tofacitinibe. Tomar tofacitinibe com esses medicamentos pode aumentar o risco de infecção. Também não tome tofacitinibe com medicamentos que afetam a ação de certas enzimas hepáticas. Consulte seu médico se não tiver certeza se o seu medicamento se enquadra nessa categoria. Saiba quais medicamentos você toma. Mantenha uma lista deles para mostrar ao seu médico e farmacêutico quando receber um novo medicamento. Como devo tomar os comprimidos de tofacitinibe?

Tome os comprimidos de tofacitinibe exatamente como o seu médico lhe orientou. Tome os comprimidos de tofacitinibe duas vezes ao dia, com ou sem alimentos. Se tomar uma dose excessiva de comprimidos de tofacitinibe, entre em contato com o seu médico ou dirija-se imediatamente ao pronto-socorro do hospital mais próximo. Para o tratamento da artrite psoriásica, tome os comprimidos de tofacitinibe em combinação com metotrexato, sulfassalazina ou leflunomida, conforme as instruções do seu médico. Quais são os possíveis efeitos colaterais dos comprimidos de tofacitinibe?

Os comprimidos de tofacitinibe podem causar efeitos colaterais graves, incluindo: Consulte “Qual é a informação mais importante que devo saber sobre os comprimidos de tofacitinibe?”

A ativação da hepatite B ou C pode ocorrer em pessoas que são portadoras do vírus no sangue. Se você for portador do vírus da hepatite B ou C (vírus que afetam o fígado), o vírus pode se tornar ativo enquanto você estiver usando comprimidos de tofacitinibe. Seu médico pode solicitar exames de sangue antes de você iniciar o tratamento com comprimidos de tofacitinibe e durante o tratamento. Informe seu médico se você apresentar algum dos seguintes sintomas de possível infecção por hepatite B ou C: cansaço extremo, pele ou olhos amarelados, pouco ou nenhum apetite, vômitos, fezes esbranquiçadas, febre, calafrios, desconforto estomacal, dores musculares, urina escura, erupção cutânea. Os efeitos colaterais comuns dos comprimidos de tofacitinibe em pessoas com artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante incluem: infecções do trato respiratório superior (resfriado comum, sinusite), dor de cabeça, diarreia, congestão nasal.Dor de garganta e coriza (nasofaringite), pressão alta (hipertensão), acne. Efeitos colaterais comuns dos comprimidos de tofacitinibe em pessoas com colite ulcerativa incluem: congestão nasal, dor de garganta e coriza (nasofaringite), aumento dos níveis de colesterol, dor de cabeça, infecções do trato respiratório superior (resfriado comum, sinusite), aumento dos níveis de enzimas musculares, erupção cutânea, acne, diarreia, herpes zoster. Efeitos colaterais comuns dos comprimidos de tofacitinibe em crianças com artrite juvenil poliarticular e artrite psoriásica incluem: infecções do trato respiratório superior (resfriado comum, sinusite), congestão nasal, dor de garganta e coriza (nasofaringite), dor de cabeça, febre, náusea, vômito, acne. Informe seu médico se tiver algum efeito colateral que o incomode ou que não desapareça. Estes não são todos os possíveis efeitos colaterais dos comprimidos de tofacitinibe.Para obter mais informações, consulte seu médico ou farmacêutico. Ligue para seu médico para obter orientações sobre efeitos colaterais. Você pode relatar efeitos colaterais ao FDA pelo telefone 1-800-FDA-1088. Você também pode relatar efeitos colaterais pelo site www.avkare.com ou pelo telefone 1-855-361-3993. Como devo armazenar os comprimidos de tofacitinibe?

Armazene os comprimidos de tofacitinibe em temperatura ambiente, entre 20°C e 25°C (68°F e 77°F). Mantenha os comprimidos de tofacitinibe e todos os medicamentos fora do alcance de crianças. Informações gerais sobre o uso seguro e eficaz dos comprimidos de tofacitinibe. Os medicamentos às vezes são prescritos para fins diferentes dos listados na bula. Não use os comprimidos de tofacitinibe para uma condição para a qual não foram prescritos. Não dê os comprimidos de tofacitinibe a outras pessoas, mesmo que elas apresentem os mesmos sintomas que você. Isso pode ser prejudicial para elas. Esta bula resume as informações mais importantes sobre os comprimidos de tofacitinibe. Se desejar mais informações, converse com seu profissional de saúde. Você pode solicitar ao seu farmacêutico ou profissional de saúde informações sobre os comprimidos de tofacitinibe que sejam destinadas a profissionais de saúde. Quais são os ingredientes dos comprimidos de tofacitinibe 5 mg?

Ingrediente ativo: citrato de tofacitinibe. Ingredientes inativos: dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, lactose monoidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, hipromelose, dióxido de titânio, polietilenoglicol e triacetina. Quais são os ingredientes dos comprimidos de tofacitinibe 10 mg?

Ingrediente ativo: citrato de tofacitinibe. Ingredientes inativos: dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, lactose monoidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, hipromelose, dióxido de titânio, polietilenoglicol, triacetina e corantes FD&C Azul nº 2 e FD&C Azul nº 1. Para mais informações, acesse www.avkare.com ou ligue para a AvKARE no número 1-855-361-3993. Fabricado por: MSN Pharmaceuticals Inc. Piscataway, NJ 08854-3714. Fabricado para: AvKARE Pulaski, TN 38478. Este Guia de Medicação foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. Emitido em: 06/2026. RÓTULO DA EMBALAGEM. PAINEL PRINCIPAL DE EXIBIÇÃO 73190-100-60 73190-101-60 INGREDIENTES E APARÊNCIA DO TOFACITINIB Comprimido revestido de tofacitinib Informações sobre o produto Tipo de produto: MEDICAMENTO DE PRESCRIÇÃO HUMANA Código do item (Fonte): NDC:73190-100 Via de Administração: ORAL Ingrediente Ativo/Fragmento Ativo Nome do Ingrediente Base da ConcentraçãoConcentração CITRATO DE TOFACITINIB (UNII: O1FF4DIV0D) (TOFACITINIB – UNII: 87LA6FU830) TOFACITINIB 5 mg Ingredientes Inativos Nome do Ingrediente Concentração DIÓXIDO DE SILÍCIO (UNII: ETJ7Z6XBU4) CROSCARMELOSE SÓDICA (UNII: M28OL1HH48) LACTOSE MONOHIDRATADA (UNII: EWQ57Q8I5X) CELULOSE MICROCRISTALINA (UNII: OP1R32D61U) ESTEARATO DE MAGNÉSIO (UNII: 70097M6I30) HIPROMELOSE, NÃO ESPECIFICADA (UNII: 3NXW29V3WO) DIÓXIDO DE TITÂNIO (UNII: 15FIX9V2JP) POLIETILENOGLICOL 3350 (UNII: G2M7P15E5P) TRIACETINA (UNII: XHX3C3X673) Características do Produto Cor: branco (branco a quase branco) Marcação: sem marcação Formato: REDONDO Tamanho: 7mm Sabor: Código de Impressão: T1;

M Contém Embalagem #Código do ItemDescrição da EmbalagemData de Início da ComercializaçãoData de Término da Comercialização 1NDC: 73190-100-6060 em 1 FRASCO;

Tipo 0: Não é um Produto Combinado 23/07/2026 Informações de Marketing Categoria de Marketing Número do Pedido ou Citação da Monografia Data de Início da Comercialização Data de Término da Comercialização ANDA ANDA217299 23/07/2026 TOFACITINIB comprimido revestido por película Informações sobre o Produto Tipo de Produto MEDICAMENTO DE PRESCRIÇÃO HUMANA Código do Item (Fonte) NDC: 73190-101 Via de Administração ORAL Ingrediente Ativo/Fragmento Ativo Nome do Ingrediente Base da Concentração Concentração CITRATO DE TOFACITINIB (UNII: O1FF4DIV0D) (TOFACITINIB – UNII: 87LA6FU830) TOFACITINIB 10 mg Ingredientes Inativos Nome do Ingrediente Concentração DIÓXIDO DE SILÍCIO (UNII: ETJ7Z6XBU4) CROSCARMELOSE SÓDICA (UNII: M28OL1HH48) LACTOSE MONOIDRATO (UNII: EWQ57Q8I5X) CELULOSE MICROCRISTALINA (UNII: OP1R32D61U) ESTEARATO DE MAGNÉSIO (UNII: 70097M6I30) HIPROMELOSE NÃO ESPECIFICADA (UNII: 3NXW29V3WO) DIÓXIDO DE TITÂNIO (UNII: 15FIX9V2JP) POLIETILENO GLICOL 3350 (UNII: G2M7P15E5P) TRIACETINA (UNII:XHX3C3X673) FD&C AZUL Nº 1 (UNII: H3R47K3TBD) FD&C AZUL Nº 2 (UNII: L06K8R7DQK) Características do produto Cor: azul Pontuação: sem pontuação Formato: REDONDO Tamanho: 9 mm Sabor: Código de impressão: T2;

M Contém Embalagem #Código do ItemDescrição da EmbalagemData de Início da ComercializaçãoData de Término da Comercialização 1NDC: 73190-101-6060 em 1 FRASCO;

Tipo 0: Não é um Produto Combinado 23/07/2026 Informações de Marketing Categoria de Marketing Número do Pedido ou Citação da Monografia Data de Início da Comercialização Data de Término da Comercialização ANDA ANDA217299 23/07/2026 Fabricante – AvKARE (796560394) Consulte a página 17 para INFORMAÇÕES DE ORIENTAÇÃO AO PACIENTE. 1.4 Artrite Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular 2.1 Avaliações e Imunização Recomendadas Antes do Início do Tratamento 2.2 Instruções Importantes de Administração 2.3 用法用量m Recomendada em Adultos com Artrite Reumatoide, Artrite Psoriásica e Espondilite Anquilosante 2.4 用法用量m Recomendada em Pacientes Pediátricos com 2 Anos de Idade ou Mais com Artrite Psoriásica ou Artrite Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular