JAK-Inhibitoren gewinnen in China rasant an Bedeutung! Pfizers Abrutinib erhält die Zulassung, und AbbVies Utpatinib sichert sich innerhalb von zwei Monaten drei Indikationen – ByDrug

Haupttext

Am 11. April gab die chinesische Arzneimittelbehörde (NMPA) bekannt, dass der orale JAK1-Inhibitor Abrocitinib (chinesischer Handelsname) von Pfizer in China zugelassen wurde. Er ist indiziert für erwachsene Patienten mit refraktärer, mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, die auf andere systemische Therapien (wie Hormone oder Biologika) nicht ausreichend angesprochen haben oder für diese nicht geeignet sind. Dies ist der zweite in China zugelassene JAK-Inhibitor von Pfizer.

Abuxitinib-Tabletten sind ein einmal täglich einzunehmender oraler JAK1-Inhibitor. JAK ist ein intrazelluläres Enzym, das die Signaltransduktion vermittelt, die durch die Interaktion von Zytokin- oder Wachstumsfaktorrezeptoren auf der Zellmembran entsteht und dadurch die Funktionen hämatopoetischer und Immunzellen beeinflusst. Abuxitinib hemmt JAK1 reversibel und selektiv durch Blockierung der Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungsstelle.

Bereits im Februar 2021 akzeptierte das CDE (Center for Drug Evaluation) den Zulassungsantrag für Abuxitinib-Tabletten, und im März desselben Jahres wurde dieser in das beschleunigte Zulassungsverfahren aufgenommen. Das Medikament ist zur Behandlung von Patienten ab 12 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis vorgesehen. Bemerkenswert ist, dass JAK-Inhibitoren in diesem Jahr ihren Markteintritt in China beschleunigt haben und sich zu einem weiteren wichtigen Marktsegment für Pharmaunternehmen entwickelt haben.

Neben den kürzlich von Pfizer zugelassenen oralen JAK1-Inhibitor-Tabletten Abuxitinib hat AbbVies JAK-Inhibitor Utpatinib innerhalb von nur etwas mehr als einem Monat drei neue Indikationen erhalten. Laut Statistiken von Sina Pharma sind in China derzeit fünf JAK-Inhibitoren zugelassen: Ruxolitinib von Novartis, Baricitinib von Eli Lilly, Tofacitinib von Pfizer, Utpatinib von AbbVie und Abuxitinib von Pfizer. Ihre Indikationen umfassen hauptsächlich rheumatoide Arthritis, Myelofibrose und atopische Dermatitis. In den letzten Jahren haben JAK-Inhibitoren auf dem chinesischen Markt ein rasantes Wachstum erfahren.

Laut Daten von PharmCloud überschritten JAK-Inhibitoren 2020 erstmals die Umsatzmarke von 100 Millionen Yuan und erreichten 200 Millionen Yuan, was einem Anstieg von 659 % gegenüber dem Vorjahr entspricht. In den ersten drei Quartalen 2021 überstiegen die Umsätze im stationären Bereich 500 Millionen Yuan, ein Plus von 200 % gegenüber dem Vorjahr. Angesichts der anhaltenden Forschungs- und Entwicklungsoffensive im Bereich der JAK1-Inhibitoren sind zwar noch keine inländischen JAK1-Inhibitoren für den Markt zugelassen, doch zahlreiche inländische Hersteller ziehen dicht nach und bringen nacheinander JAK-Inhibitoren auf den Markt, was zu einem zunehmend verschärften Wettbewerb führt.

Laut unvollständigen Statistiken von Sina Pharma entwickeln derzeit über zehn Pharmaunternehmen in meinem Land JAK-Inhibitoren. Zu den Unternehmen mit den schnellsten klinischen Fortschritten zählen: Da immer mehr Pharmaunternehmen in den Markt eintreten und Zulassungen erhalten, könnten sich die Marktaussichten für JAK-Inhibitoren weiter verbessern. Auch auf den internationalen Märkten erleben JAK1-Inhibitoren, eines der vielversprechendsten Zielmoleküle, eine rasante Entwicklung.

Laut unvollständigen Statistiken von Sina Pharma umfassen die weltweit zugelassenen JAK-Inhibitoren (basierend auf dem Datum der Erstmarkteinführung) im Wesentlichen Folgendes: Nicht-selektive JAK-Inhibitoren der ersten Generation enthalten in ihren Kernen Adenin-ähnliche Strukturen und weisen daher in der Regel eine geringe Selektivität auf. Die Nebenwirkungen von JAK-Inhibitoren der ersten Generation sind jedoch weitgehend vorhersehbar und umfassen Infektionen, Anämie, Neutropenie, Lymphopenie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, gastrointestinale Perforation und Hyperlipidämie. JAK-Inhibitoren der zweiten Generation können JAK-Familienmitglieder selektiv hemmen und ermöglichen so die Inhibition spezifischer krankheitsrelevanter Signalwege bei gleichzeitiger Erhaltung der Funktion anderer Zytokine. Daher werden sie in Forschung und Entwicklung mit Spannung erwartet.

Die Entwicklung von JAK1-Inhibitoren steht jedoch weiterhin vor Herausforderungen. Ihre Sicherheit und Verträglichkeit geben der Industrie Anlass zu großer Besorgnis und müssen dringend geklärt werden. Die JAK-Kinase (JAK) leitet ihren Namen von Janus, dem zweigesichtigen römischen Gott, der Anfang und Ende symbolisiert, ab, da sie zwei nahezu identische Phosphattransferdomänen besitzt.

Eine Domäne weist Kinaseaktivität auf, während die andere die Aktivität der ersten Kinase reguliert. JAK-Kinasen sind eine Familie intrazellulärer, nicht-rezeptorischer Tyrosinkinasen, die Zytokinproduktionssignale vermitteln und diese über den JAK-STAT-Signalweg weiterleiten. Der JAK-STAT-Signalweg ist einer der wenigen nachgewiesenen immunregulatorischen Signalwege; daher besitzen JAK-Inhibitoren das Potenzial, eine wichtige Rolle in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen zu spielen.

Die potenziellen Gefahren von JAK1-Inhibitoren werden jedoch zunehmend deutlich. Insbesondere in den letzten zwei Jahren hat die FDA Warnungen vor dem erhöhten Risiko schwerwiegender kardialer Ereignisse, Krebs, Thrombosen und Todesfälle durch JAK-Inhibitoren ausgesprochen und die Zulassung von JAK-Inhibitor-Medikamenten wiederholt verzögert, wodurch das Bewusstsein der Industrie für deren potenzielle Risiken weiter geschärft wurde. Die Bewältigung der Sicherheits- und Resistenzprobleme von JAK-Inhibitoren wird zukünftig eine zentrale Herausforderung für Pharmaunternehmen darstellen.

Im September 2021 wurde Abuxitinib in Großbritannien erstmals zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren zugelassen. Am 14. Januar 2022 erfolgte die Zulassung in den USA mit empfohlenen Dosierungen von 100 mg und 200 mg. Zuvor hatte die FDA dem Medikament den Status eines Therapiedurchbruchs und eine beschleunigte Prüfung (Priority Review) zuerkannt. Zu den nicht-selektiven JAK-Inhibitoren der ersten Generation gehören Ruxolitinib, Tofacitinib, Baricitinib, Peficitinib und Delgocitinib.

Selektive JAK-Inhibitoren der zweiten Generation: Utpatinib (Rinvoq) von AbbVie, Fedratinib (Inrebic) von Sanofi/Celgene und Abuxitinib (Cibinqo) von Pfizer. ♦ Am 24. Februar 2022 wurde auf der Website der NMPA die Zulassung von Utpatinib-Retardtabletten (einem JAK-Inhibitor von AbbVie) zur systemischen Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) veröffentlicht.

♦ Am 22. März 2022 zeigte die Website der NMPA, dass Reifal (Utpatinib-Retardtabletten) von AbbVie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis zugelassen wurde, die auf einen oder mehrere TNF-Inhibitoren unzureichend angesprochen haben oder diese nicht vertragen. ♦ Am 6. April 2022 zeigte die Website der NMPA, dass Utpatinib-Retardtabletten von AbbVie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) zugelassen wurden, die auf einen oder mehrere DMARDs unzureichend angesprochen haben oder diese nicht vertragen.

♦JAK1: Hauptsächlich assoziiert mit akuter lymphatischer Leukämie, akuter myeloischer Leukämie und malignen Tumoren solider Organe; ♦JAK2: Hauptsächlich assoziiert mit Polycythaemia vera, Myelofibrose, essentieller Thrombozythämie und anderen Erkrankungen; ♦JAK3: Hauptsächlich assoziiert mit akuter megaloblastärer Leukämie, T-Zell-Leukämie und Lymphomen sowie anderen Erkrankungen;